The Impact of EGFR Mutation Status and Brain Metastasis for Non-Small Cell Lung Cancer Treated with Ramucirumab plus Docetaxel

Abstract

Cíle: V současné době musí hrát významnější roli kombinovaná léčba ramucirumab (RAM) + docetaxel (DOC) jako léčba druhé linie. Mutace receptoru pro epiteliální růstový faktor (EGFR) tvoří přibližně 50 % onkogenních řídicích mutací u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) v asijských podskupinách. Počet mozkových metastáz (BM) je u pacientů s pozitivní mutací EGFR relativně vyšší ve srovnání s pacienty s divokým typem EGFR. Cílem této studie je zhodnotit účinnost RAM + DOC se zaměřením na mutaci EGFR a BM. Metody: Retrospektivně jsme přezkoumali po sobě jdoucí pacienty s pokročilým NSCLC, kteří dostávali kombinovanou léčbu RAM + DOC na třech pracovištích. Do analýzy účinnosti bylo zařazeno celkem 112 pacientů s NSCLC. Hodnotili jsme účinnost RAM + DOC u NSCLC s mutací EGFR s koncovými ukazateli zahrnujícími přežití bez progrese (PFS), dobu do selhání léčby (TTF) a celkové přežití. Výsledky: Medián PFS byl 5,7 měsíce u skupiny s mutací EGFR ve srovnání s 3,6 měsíce u skupiny s divokým typem EGFR (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01). Medián TTF byl 5,1 měsíce pro skupinu s mutantním EGFR ve srovnání s 2,8 měsíce pro skupinu s divokým typem EGFR (HR 0,53, 95% CI 0,33-0,85; p = 0,007). Medián PFS a TTF skupiny s mutantním EGFR byl významně delší než medián PFS a TTF skupiny s divokým typem EGFR. Multivariační analýza identifikovala stav mutace EGFR jako nezávislý příznivý faktor PFS. V analýze podskupiny BM byl medián PFS skupiny s mutací EGFR (2,8 měsíce) významně kratší než u skupiny s divokým typem EGFR (5,1 měsíce) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002). Závěr: Tato studie odhalila, že stav mutace EGFR a BM mohou být prediktivními nebo prognostickými faktory pro PFS.

© 2020 Autor(é) Vydal(i): S. Karger AG, Basilej

Úvod

V současné době je u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) standardní léčbou v první linii léčby monoterapie inhibitory imunitních kontrolních bodů (ICI) nebo kombinovaná léčba ICI plus platinový dublet . Nicméně i v případě, že jsou pacienti léčeni kombinovanou terapií ICI plus platinový dublet, je míra léčebné odpovědi přibližně 50 %. Jinými slovy, v klinické praxi existuje mnoho případů počáteční rezistence na ICI plus platinový dublet. U těchto pacientů rezistentních na léčbu první linie včetně ICI je zapotřebí účinnější léčba jako léčba druhé linie.

Docetaxel (DOC) prokázal superioritu z hlediska celkového přežití (OS) při srovnání s nejlepší podpůrnou léčbou jako léčbou druhé linie u pacientů s NSCLC . Proto byla monoterapie DOC po dobu přibližně 15 let standardní léčbou v druhé linii léčby.

Ramucirumab (RAM) je monoklonální protilátka IgG1, která se váže s receptorem-2 pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), čímž brání vazbě a aktivaci VEGF . Studie REVEL, publikovaná v roce 2016 jako randomizovaná studie fáze III, ukázala, že kombinovaná léčba RAM + DOC je lepší z hlediska OS ve srovnání s monoterapií DOC . Ve studii REVEL analýzy podskupin obecně ukázaly konzistentní přínos bez ohledu na histologii, věk nebo výchozí příznaky . Kombinační léčba RAM + DOC proto musí hrát důležitější roli jako léčba druhé linie.

Na druhou stranu mutace receptoru pro epiteliální růstový faktor (EGFR) představuje přibližně 10 % onkogenních řídicích mutací u pacientů s pokročilým NSCLC , zejména v asijských podskupinách, kde je pozorována vyšší frekvence (přibližně 50 %) EGFR pozitivních mutací . U pacientů s pokročilým NSCLC s mutací EGFR je standardní léčbou inhibitor tyrozinkinázy EGFR (TKI) . Nedávno studie fáze III ukázaly, že kombinace EGFR-TKI (erlotinib) plus antiangiogenní látka (bevacizumab nebo RAM) významně prodloužila přežití bez progrese (PFS) u pokročilého NSCLC s mutací EGFR . Tato zjištění mohou naznačovat důležitou roli inhibice dráhy VEGF u NSCLC s mutací EGFR. Navíc existuje zpráva, že počet mozkových metastáz (BM) je u pacientů s mutovaným EGFR relativně vyšší ve srovnání s pacienty s divokým typem EGFR . Neexistují však žádné zprávy, které by zkoumaly účinnost RAM + DOC se zaměřením na mutaci EGFR a BM. Proto jsme k tomuto vyhodnocení provedli tuto retrospektivní studii.

Materiál a metody

Pacienti

Retrospektivně jsme přezkoumali po sobě jdoucí pacienty s pokročilým NSCLC, kteří v období od června 2016 do prosince 2018 ve třech institucích dostávali kombinovanou léčbu RAM + DOC. Do této studie bylo zařazeno celkem 114 pacientů s NSCLC. Klinické údaje byly získány z elektronických zdravotnických záznamů podle protokolu studie. Klinické charakteristiky zahrnovaly stav mutace EGFR, věk, pohlaví, histologii, klinické stadium (osmé vydání UICC), anamnézu kouření, výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group, počet předchozích léčebných postupů, předchozí léčbu bevacizumabem nebo předchozí léčbu ICI a BM před RAM + DOC. Tato studie byla schválena institucionální revizní komisí každé instituce.

Analýza mutací EGFR

U dvou pacientů nebyla provedena analýza mutací EGFR v klinické praxi. Genomová DNA byla izolována z parafinových tkání nebo cytologických materiálů, jako je bronchiální lavážní tekutina a pleurální výpotek. Klinické vzorky byly testovány pomocí testu cobas EGFR Mutation Test verze 2.0 (Roche Diagnostics, Tokio, Japonsko) nebo metody PCR clamp s peptidovou nukleovou kyselinou (PNA-LNA) (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Tokio, Japonsko).

Léčba

K analýzám účinnosti bylo zařazeno celkem 112 pacientů s NSCLC. RAM 10 mg/kg a DOC 60 mg/m2 byly podávány intravenózně každé 3 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primární nebo sekundární profylaktické podávání pegylovaného faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a úprava dávky byly povoleny na základě rozhodnutí ošetřujících lékařů.

Vyhodnocení výsledků a účinnosti

Cílem této studie bylo vyhodnotit účinnost RAM + DOC u NSCLC s mutací EGFR s koncovými ukazateli zahrnujícími PFS, dobu do selhání léčby (TTF) a OS s uzávěrkou dat do dubna 2019. PFS byl definován jako interval od prvního dne podání RAM + DOC do prvního příznaku progrese onemocnění nebo úmrtí. TTF byl definován jako interval od prvního dne aplikace RAM + DOC do ukončení léčby z jakéhokoli důvodu. OS byla stanovena jako interval od prvního dne aplikace RAM + DOC do jakékoli příčiny úmrtí. Odpověď nádoru byla zkoušejícími hodnocena podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) verze 1.1. Míra objektivní odpovědi (ORR) byla definována jako podíl pacientů s nejlepší celkovou odpovědí na kompletní odpověď (CR) nebo částečnou odpověď (PR). Míra kontroly onemocnění (DCR) byla definována jako podíl pacientů s nejlepší celkovou odpovědí pro CR, PR nebo stabilní onemocnění (SD).

Statistická analýza

Křivky přežití byly vypočteny Kaplanovou-Meierovou metodou a porovnány pomocí log-rank testu (mutantní EGFR vs. divoký typ EGFR). Byly rovněž provedeny průzkumné analýzy, analýzy podskupin a vícerozměrné analýzy. Statistické analýzy byly provedeny pomocí Studentova t a χ2 testu a Fisherova exaktního testu pro spojité a kategoriální proměnné. Statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru SPSS, verze 23.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Statistická významnost byla indikována hodnotami p menšími než 0,05.

Výsledky

Harakteristika pacientů

Do této studie bylo zařazeno celkem 112 pacientů pro analýzy účinnosti. Mutace EGFR byly zjištěny u 24 (21,4 %) zařazených pacientů. Z těchto pacientů mělo 17 pacientů deleci exonu 19 a 7 pacientů bodovou mutaci exonu 21 L858R. Podle výsledků byli všichni pacienti rozděleni do dvou skupin: Skupina s mutací EGFR (n = 24) a skupina s mutací divokého typu (n = 88). Charakteristiky všech pacientů a jednotlivých skupin podle stavu EGFR jsou uvedeny v tabulce 1. Obě skupiny byly podle stavu mutace EGFR dobře vyvážené. Dominantními charakteristikami ve skupině pacientů s mutací EGFR byly ženy a nikdy nekuřáci. V každé skupině byla většina pacientů před léčbou RAM + DOC léčena ICI. Ve skupině s mutací EGFR byla přítomnost BM statisticky častější než ve skupině s divokým typem (p = 0,028).

Nádorová odpověď

U všech pacientů byla hodnocena léčebná odpověď (tabulka 2). Ze 112 zařazených pacientů však bylo 11 hodnoceno jako NE (nehodnoceno), protože tito pacienti nebyli v klinické praxi vyšetřováni počítačovou tomografií (CT). ORR u všech pacientů byla 34,8 % (95% interval spolehlivosti 25,9-43,8 %). Ve skupině pacientů s mutací EGFR dosáhlo 10 pacientů PR (ORR 41,7 %, 95% CI 20,4-62,9 %) a 7 pacientů dosáhlo SD (DCR 70,8 %, 95% CI 51,2-90,4 %)

Analýza PFS a OS

K datu uzávěrky (duben 2019) zemřelo 15 (62,5 %) pacientů ve skupině s mutací EGFR. Medián doby sledování byl 9,1 měsíce. Medián PFS, TTF a OS pro všechny pacienty byl 3,9, 3,2 a 11,3 měsíce

Medián PFS byl 5,7 měsíce ve skupině s mutantním EGFR ve srovnání s 3,6 měsíce ve skupině s divokým typem EGFR (HR 0,53, 95% CI 0,32-0,87; p = 0,01) (obr. 1a). Medián TTF byl 5,1 měsíce u skupiny s mutantním EGFR ve srovnání s 2,8 měsíce u skupiny s divokým typem EGFR (HR 0,53, 95% CI 0,33-0,85; p = 0,007). V neskvamózní podskupině byl medián PFS 5,7 měsíce pro skupinu s mutací EGFR ve srovnání s 3,4 měsíce pro skupinu s divokým typem EGFR (p = 0,007).

Medián OS byl 12,4 měsíce u skupiny EGFR mutantní ve srovnání s 10,9 měsíce u skupiny EGFR divokého typu (HR 0,72, 95% CI 0,40-1,30; p = 0,272) (obr. 1b). OS skupiny s mutací EGFR nevykazovala žádný statistický rozdíl ve srovnání se skupinou s divokým typem EGFR.

Univariační analýza PFS identifikovala stav mutace EGFR jako významně příznivý. Vybrané prognostické faktory, jejichž hodnoty p byly v univariační analýze <0,2, byly zahrnuty do multivariační analýzy. Multivariační analýza identifikovala stav mutace EGFR jako nezávislý příznivý faktor PFS (tabulka 3).

V analýzách podskupin BM byl medián PFS skupiny pacientů s mutací EGFR (2.8 měsíců) byl významně kratší než u skupiny s divokým typem EGFR (5,1 měsíce) (HR 7,27, 95% CI 1,78-29,68; p = 0,002) (obr. 1c). Na druhé straně v podskupině bez BM byl medián PFS u skupiny s mutantním EGFR (7,0 měsíce) významně delší než u skupiny s divokým typem EGFR (3,3 měsíce) (HR 0,35, 95% CI 0,19-0,64; p = 0,00039) (obr. 1c).

Plavcův graf ukazuje délku léčby RAM + DOC. Ve skupině pacientů s mutací EGFR byl PFS relativně kratší u pacientů s BM (obr. 2).

U pacientů s BM identifikovala univariační analýza PFS klinické stadium a stav mutace EGFR jako významně špatný prognostický faktor. Vybrané prognostické faktory, jejichž hodnoty p byly v univariační analýze <0,2, byly zahrnuty do multivariační analýzy. Multivariační analýza identifikovala stav mutace EGFR jako nezávislý špatný faktor PFS (tabulka 4).

Diskuse

Podle našich znalostí se jedná o první zprávu, která zkoumá účinnost RAM + DOC u pacientů s NSCLC s mutací EGFR ve srovnání s divokým typem EGFR. V naší studii byl stav mutace EGFR identifikován jako nezávisle příznivý faktor PFS. V analýzách podskupin BM byl však stav mutace EGFR identifikován jako nezávisle špatný prognostický faktor PFS. Jinými slovy, mezi stavem mutace EGFR a BM existovala významná interakce. Ačkoli nemáme k dispozici žádné jednoznačné biologické údaje vysvětlující tyto výsledky, uvažujeme o následujících mechanismech.

VEGF je kritický angiogenní faktor, který se podílí na podpoře růstu endoteliálních buněk a změně propustnosti cév, čímž usnadňuje metastatické šíření a progresi nádoru . Dráhy EGFR a VEGF jsou úzce příbuzné a sdílejí společné signální dráhy down-stream . Zejména u buněk karcinomu plic s mutací EGFR je produkce VEGF stimulována převážně aktivací osy MET/Gab1 . Nádory s mutací EGFR vykazovaly výrazně vyšší expresi VEGF ve srovnání s nádory s divokým typem EGFR . Inhibice VEGF je proto účinnou strategií pro pacienty s NSCLC s mutací EGFR. Již dříve jsme uvedli, že duální inhibice receptoru VEGF a EGFR (bevacizumab plus erlotinib) prodloužila PFS u pacientů s neléčeným NSCLC s mutací EGFR . Nedávno retrospektivní analýza ukázala, že kombinovaná léčba nintedanibem (antiangiogenní látka) plus DOC byla účinná u EGFR-TKI rezistentního NSCLC s mutací EGFR .

Zajímavé je, že v podskupině pacientů s BM s mutací EGFR byl PFS významně kratší než u ostatních skupin. Podle předchozí zprávy měli pacienti s BM horší prognózu u EGFR-mutovaného NSCLC . V první linii léčby naše předchozí zpráva odhalila, že přidání bevacizumabu nemělo u pacientů s BM žádný přínos pro PFS . Před radioterapií pro BM však bylo pozorováno lepší přežití u pacientů s EGFR-mutovaným NSCLC . V této studii byla před léčbou RAM + DOC většina pacientů léčena četnými předchozími léčebnými postupy, zejména ve skupině pacientů s mutací EGFR. To mohlo mít v podskupině pacientů s mutací EGFR s BM vliv na zkreslení časového vedení. Na základě výsledků této studie by pro podskupinu NSCLC s mutací EGFR a BM mohla být lepší strategií před léčbou RAM + DOC předléčba BM, například stereotaktická radiochirurgie.

Tato studie zahrnovala několik omezení. Za prvé, tato studie byla retrospektivní. Za druhé, velikost vzorku skupiny s mutantním EGFR byla ve srovnání se skupinou s divokým typem EGFR relativně malá. Velikost vzorku podskupiny BM byla navíc poměrně malá, proto by mohla být považována za průzkumnou analýzu. Budoucí prospektivní studie by měly zahrnovat větší soubory. Za třetí, zobrazovací vyšetření mozku nebylo striktně provedeno u všech pacientů před léčbou RAM + DOC, protože tato studie měla retrospektivní charakter. V neposlední řadě se nám nepodařilo vysvětlit jednoznačné biologické mechanismy, které způsobují, že RAM + DOC je méně účinný u NSCLC s mutací EGFR a BM. Pro potvrzení našich výsledků probíhá prospektivní studie, která má zhodnotit účinnost RAM + DOC u NSCLC s BM .

Závěr

U pacientů léčených pomocí RAM + DOC byl medián PFS a TTF u skupiny pacientů s mutací EGFR významně delší než u skupiny pacientů s divokým typem EGFR. V podskupinových analýzách BM byl medián PFS u skupiny pacientů s mutací EGFR významně kratší než u skupiny pacientů s divokým typem EGFR. Tato studie odhalila, že stav mutace EGFR a BM mohou být prediktivními nebo prognostickými faktory pro PFS.

Poděkování

Autoři děkují Oddělení respirační medicíny na Lékařské fakultě Univerzity svaté Marianny a Městské nemocnici Matsusaka za rady a pomoc. Autoři také děkují panu Jasonu Tongeovi z Lékařské fakulty Univerzity svaté Marianny za jazykovou kontrolu tohoto článku.

Etické prohlášení

Tato studie byla schválena institucionální kontrolní radou Lékařské fakulty Univerzity svaté Marianny (číslo schválení: 4331) a byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací. Institucionální revizní komise schválila, že tato studie upouští od nutnosti informovaného souhlasu z důvodu retrospektivní kohortové studie. Opt-out byl proveden na webových stránkách nemocnice St. Marianna University School of Medicine.

Prohlášení o zveřejnění informací

Dr. Furuya obdržel honoráře jako přednášející od společností Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma a Pfizer Japan. Dr. Ito obdržel výzkumný grant a honoráře za přednášky od společností Eli Lilly Japan, Chugai, AstraZeneca, MSD, Boehringer Ingelheim Japan, Ono pharma a Pfizer Japan. Dr. Mineshita obdržel výzkumný grant a honoráře za přednášky od společností Chugai, AstraZeneca, Novartis pharma, Taiho, Boehringer Ingelheim Japan, Daiichi Sankyo, Astellas pharma a Pfizer Japan. Zbývající autoři uvedli, že nejsou ve střetu zájmů.

Zdroje financování

Tento výzkum nezískal žádný konkrétní grant od finančních agentur z veřejného, komerčního ani neziskového sektoru. Autoři deklarují, že nemají žádné konkurenční finanční a nefinanční zájmy.

Příspěvky autorů

N.F. a K.I. navrhli studii a revidovali rukopis. K.I. provedl statistické analýzy. T.S., N.H., K.K. a T.I. provedli extrakci dat a vypracovali rukopis. Y.K., O.H. a M.M. kriticky zhodnotili a revidovali rukopis. Všichni autoři schválili konečnou podobu rukopisu.

Kontakty autora

Článek / údaje o publikaci