Tamoxifen versus inhibitory aromatázy

Přestože je tamoxifen stále považován za standardní adjuvantní endokrinní léčbu postmenopauzálních žen s lokalizovaným karcinomem prsu, pokud je pozitivní na hormonální receptory, existují problémy s recidivou a nežádoucími účinky. Nedávno byly vyjádřeny výhrady k budoucímu místu tamoxifenu a bylo zdůvodněno, že je čas přejít od tamoxifenu k perorálním inhibitorům aromatázy .

Byla podána stručná zpráva o některých výsledcích studie ATAC (součást studie CORE) u 9366 žen, která měla pokračovat po dobu 5 let a jejíž součástí bylo přímé srovnání tamoxifenu s inhibitorem aromatázy anastrozolem . Závěr byl, že anastrozol by měl být v těchto případech preferovanou léčbou. Po mediánu sledování 68 měsíců anastrozol významně prodloužil přežití bez onemocnění (575 příhod s anastrozolem oproti 651 s tamoxifenem; poměr rizik = 0,87; 95% CI = 0,78, 0,97), prodloužil dobu do recidivy a významně snížil počet vzdálených metastáz (324 oproti 375) a kontralaterálních karcinomů prsu. U anastrozolu došlo k menšímu počtu vysazení než u tamoxifenu, což zřejmě odráží skutečnost, že anastrozol byl také spojen s menším počtem nežádoucích účinků (zejména gynekologických problémů a cévních příhod), ačkoli artralgie a zlomeniny byly častější.

Byly přezkoumány úlohy tamoxifenu a inhibitorů aromatázy jako adjuvantní léčby časného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, přičemž byly rozlišeny tři přístupy: náhrada tamoxifenu jako adjuvantní léčby po dobu 5 let (časná adjuvantní léčba); sekvenční podávání tamoxifenu před nebo po inhibitoru aromatázy během prvních 5 let (časná sekvenční adjuvantní léčba); nebo použití inhibitoru aromatázy po 5 letech podávání tamoxifenu (rozšířená adjuvantní léčba) . Stručně řečeno, závěry byly takové, že v době průzkumu nebylo mezi těmito třemi metodami příliš na výběr, pokud jde o poměr přínosů a škod. Stejně jako ostatní autoři však zdůraznili, že přípravky tohoto typu se ukazují být lepší než tamoxifen v prevenci recidivy onemocnění.

Možná existuje role kombinované léčby tamoxifenem i inhibitorem aromatázy, pokud má být dosaženo optimálního poměru přínosu a škod, jak naznačuje studie kombinace tamoxifenu a exemestanu po dobu 8 týdnů u 33 postmenopauzálních žen s karcinomem prsu . Byla zjištěna nápadná absence endokrinních nežádoucích účinků.

Jiní navrhovali, aby pacientky byly po určitou dobu léčeny tamoxifenem a poté převedeny na anastrozol pro následné sledování. Zpráva o studii ABCSG 8 a studii ARNO 95 (obě byly prospektivní otevřené studie) poskytla informace o tomto přístupu . Ženy s hormonálně citlivým časným karcinomem prsu, které užívaly adjuvantní perorální tamoxifen 20 nebo 30 mg/den po dobu 2 let, byly randomizovány na perorální anastrozol 1 mg/den (n = 1618) nebo tamoxifen 20 nebo 30 mg/den (n = 1606) po zbytek adjuvantní léčby. Při mediánu sledování 28 měsíců došlo k vysoce významnému 40% snížení rizika příhody u anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem (67 versus 110 příhod; poměr rizik = 0,60; 95% CI = 0,44, 0,81). U pacientek užívajících anastrozol bylo zaznamenáno významně více zlomenin, ale významně méně případů trombózy než u pacientek užívajících tamoxifen. Tyto údaje podporují přechod z tamoxifenu na anastrozol u pacientek, které užívaly adjuvantní tamoxifen po dobu 2 let.

Ačkoli tamoxifen v klinických studiích zvyšoval minerální hustotu kostí, není tak jasné, zda to významně ovlivňuje výskyt zlomenin v běžné praxi. V populační studii případů a kontrol u žen ve věku 50 let a více v jedné kanadské provincii bylo porovnáno 11 096 žen s osteoporotickými zlomeninami (zahrnujícími obratle, zápěstí nebo kyčel) s 33 209 ženami, které zlomeniny neměly . U žen užívajících v současné době tamoxifen bylo zaznamenáno méně osteoporotických zlomenin (jednorozměrné OR = 0,68; 95% CI = 0,55, 0,84). Po kontrole demografických a zdravotních diagnóz, o nichž je známo, že ovlivňují riziko zlomenin, bylo současné užívání léku spojeno s významně sníženým celkovým rizikem osteoporotických zlomenin (upravené OR = 0,68). Nedávné ani vzdálené užívání tamoxifenu v minulosti však nebylo spojeno se sníženým rizikem.

Nežádoucí účinky tamoxifenu na děložní sliznici (včetně indukce myomů, polypů a rakoviny děložní sliznice) vyvolávají již dlouho obavy a v současné době se snaží najít způsoby, jak těmto komplikacím předcházet nebo je zvrátit, případně najít alternativní léčbu, která by tato rizika nezahrnovala. V současných doporučeních opět výrazně figurují slibné zkušenosti s inhibitory aromatázy.

V prospektivní studii u 77 po sobě jdoucích žen s postmenopauzálním karcinomem prsu, u nichž bylo plánováno zahájení endokrinní léčby karcinomu prsu, se při použití tamoxifenu nebo inhibitoru aromatázy při léčbě tamoxifenem po 3 měsících významně zvýšila tloušťka endometria a objem dělohy . Tamoxifen navíc vyvolával vznik endometriálních cyst a polypů a zvětšoval velikost již existujících myomů. Naproti tomu inhibitory aromatázy nestimulovaly růst endometria a nebyly spojeny s patologií endometria. Navíc snižovaly tloušťku endometria a objem dělohy u pacientek, které předtím užívaly tamoxifen.

Tato studie opět potvrdila, že problémy s endometriem mohou být vyvolány tamoxifenem na počátku léčby; a že tyto problémy nevznikají při použití inhibitorů aromatázy, které mohou ve skutečnosti snižovat změny endometria vyvolané tamoxifenem. Myšlenka, že nové perorální inhibitory aromatázy by mohly dobře nahradit tamoxifen u karcinomu prsu, byla předběžně vyslovena v roce a nyní byla podpořena některými výše citovanými materiály, jakož i konsensem panelu . S odvoláním na údaje o účinnosti a bezpečnosti anastrozolu, exemestanu a letrozolu dospěli autoři k závěru, že inhibitory aromatázy třetí generace lze považovat za léčbu první linie pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u postmenopauzálních žen a lze je použít i pro předoperační léčbu karcinomu prsu.

.