Abstrakt

Úvod. Léčiva blokující kalciové kanály (CCB) jsou široce používána při léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Otrava CCB je spojena s významnou kardiovaskulární toxicitou a je potenciálně smrtelná. V současné době neexistuje žádné specifické antidotum a léčba otravy CCB je podpůrná; tato podpůrná léčba je však často nedostatečná. Předkládáme klinický případ těžké otravy diltiazemem a použité terapeutické postupy. Popis případu. Pětapadesátiletý muž byl přijat na jednotku intenzivní péče (JIP) po dobrovolném požití více léků, včetně diltiazemu s prodlouženým uvolňováním (7200 mg). U pacienta se objevily příznaky šoku refrakterního na běžnou léčbu a vyžadoval mechanickou ventilaci, dočasný kardiostimulátor a náhradní léčbu ledvin. Přibližně 17 hodin po podání léku byla zahájena hyperinzulinemie-euglykemie s terapií lipidovou emulzí, po které následovalo postupné hemodynamické zotavení během přibližně 30 minut. Toxikologická analýza séra 12 hodin po požití léku prokázala sérovou hladinu diltiazemu 4778 ng/ml (terapeutická hladina: 40-200 ng/ml). Závěry. Tato kazuistika podporuje terapeutickou účinnost hyperinzulinemie-euglykemie a lipidové emulze v léčbě těžké otravy diltiazemem.

1. Úvod

Diltiazem je nedihydropyridinový blokátor kalciového kanálu typu L (CCB), který se široce používá při léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Předepisování CCB v posledních letech výrazně vzrostlo a současně s tím i počet případů dobrovolných i neúmyslných otrav.

V roce 2011 zaznamenala Americká asociace center pro kontrolu otrav 1995 úmrtí v důsledku expozice toxickým látkám, z nichž 1689 bylo způsobeno léky (84,7 %) . Po analgetikách a antidepresivech se nejčastěji jednalo o kardiovaskulární léky. Z těchto léků byly nejčastěji užívány CCB .

Předávkování blokátory kalciových kanálů může způsobit život ohrožující účinky, jako je bradykardie, atrioventrikulární (AV) blokáda, hypotenze, metabolická acidóza a šok, který je často refrakterní na běžnou léčbu.

Léčba otravy CCB byla omezena na opatření na podporu orgánů. V poslední době byl v léčbě těchto pacientů uznán význam hyperinzulinemie-euglykemie a léčby lipidovou emulzí . Tradičně se tyto přístupy používají jako pozdní záchranná terapie v případech otravy CCB, kdy jiná opatření selhala.

Předkládáme klinický případ pacienta s těžkou otravou diltiazemem, u kterého hyperinzulinemie-euglykemie a terapie lipidovou emulzí přispěly k hemodynamické stabilizaci.

2. Klinický případ

Přibližně dvě hodiny po dobrovolném požití více léků, včetně diltiazemu (7200 mg), perindoprilu (150 mg), simvastatinu (280 mg) a escitalopramu (600 mg), byl na pohotovost přijat 55letý muž s nízkou úrovní vědomí.

Pacient v minulosti udával esenciální arteriální hypertenzi, ischemickou chorobu srdeční, dyslipidémii a těžkou depresi.

Při přijetí do nemocnice byl v komatu s Glasgow Coma Score (GCS) 8, krevním tlakem (TK) 77/44 mmHg a srdeční frekvencí (SR) 48 tepů/min.

Pacientovi byla zahájena intravenózní léčba tekutinami, atropinem, glukagonem, bikarbonátem sodným a glukonátem vápenatým. Přetrvávala těžká bradykardie a hypotenze, pro kterou byla zahájena infuze dopaminu (maximální dávka: 7,5 mcg/kg/min).

Laboratorní údaje o hodnocení jsou uvedeny v tabulce 1. Plyny v arteriální krvi (FiO2 0,3) odhalily metabolickou acidózu (pH 7,306, PCO2 34,0 mmHg, PO2 90,3 mmHg, HCO3 17,6 mmol/l a laktát 3,9 mmol/l).

.

Přijetí do nemocnice Přijetí na JIP 12 hod. po přijetí na JIP 48 hod. po přijetí na JIP
Červené krvinky (×1012/l) 4.72 3,9 3,94 4,01
Hemoglobin (g/dl) 14,0 11,5 11,7 12.1
Počet bílých krvinek (×109/l) 10,5 23,8 19,0 19.1
Počet destiček (×109/L) 224 216 127 93
Prothrombinový čas (sec) 10.9 11.8 13.7 11,0
C-reaktivní protein (mg/dl) 0,41 0,49 11,3 9.8
Močovina (mg/dl) 40 49 50 23
Kreatinin (mg/dl) 1,22 1,79 2,47 1.70
Glukóza (mg/dl) 225 306 275 186
Draslík (mmol/l) 3,56 4,54 3.85 4,2
Sodík (mmol/l) 135 137 137 135
Vápník (mg/dl) 8.5 6.6 9.7 8.8
Alanin-transamináza (U/l) 36 49
Aspartáttransamináza (U/L) 28
γ-glutamyltransferáza (U/L) 55 119
Bilirubin celkem (mg/dl) 0.37 0,88 0,44 0,46
Tabulka 1
Laboratorní údaje.

Byl proveden elektrokardiogram, který ukázal sinusový rytmus s 48 údery za minutu, atrioventrikulární blok prvního stupně a obraz kompletní blokády pravého raménka.

Stav progredoval do refrakterního šoku a u pacienta se rozvinulo akutní selhání ledvin s oligurií. V té době byl přijat na jednotku intenzivní péče (JIP).

Byla zahájena agresivní tekutinová resuscitace a vazopresorická podpora dopaminem, noradrenalinem, adrenalinem, terlipresinem a dobutaminem se slabou hemodynamickou odezvou. Bylo pozorováno postupné zhoršování laktátové acidózy (tabulka 2). Byla zavedena intravenózní (iv) infuze vápníku 2 g/h a byla zahájena náhradní léčba ledvin (kontinuální veno-venózní hemodiafiltrace s výtokovou rychlostí 35 ml/Kg/h), aniž by došlo k významné změně jeho kardiovaskulárního selhání.

0 h (FiO2: 0,3) 4 h* (FiO2: 0,6) 9 h (FiO2: 0.8) 10 h (FiO2: 0,6) 12 h (FiO2: 0,5) 48 h**(FiO2: 0.4)
pH 7,241 7,242 7,195 7,263 7.35 7,396
PaCO2 (mmHg) 46,1 35,5 29.3 31,1 31,4 38,8
PaO2 (mmHg) 68.6 72,5 207 188 217 134
HCO-3 (mEq/L) 16,7 15,5 12.6 15,1 18,8 23,8
Laktát (mmol/l) 4,3 5,7 9,4 6,7 3,4 0.8
Intubován a byla zahájena invazivní mechanická ventilace.
Extubován.
Tabulka 2
Vývoj arteriálních krevních plynů na JIP.

Úroveň vědomí pacienta se dále zhoršila (GCS: 5) a následně byl tracheálně intubován a byla zahájena invazivní mechanická ventilace. Pacient se vyvíjel s těžkou bradykardií, která vyžadovala dočasný kardiostimulátor.

Po přibližně 9 hodinách na jednotce intenzivní péče přetrvávala refrakterní hypotenze. V té době byla předepsána infuze 20% lipidové emulze rychlostí 0,5 ml/Kg/h plus (iv) krátkodobě působící lidský inzulin ve zvyšujících se dávkách dosahujících maximální dávky 45 U/h a 30% dextróza v infuzi vody upravující rychlost infuze pro udržení euglykémie.

Přibližně 30 min po zahájení těchto podpůrných opatření bylo pozorováno postupné hemodynamické zlepšení s normalizací laktátové acidémie (tabulka 2), což umožnilo postupné vysazení vazopresorické podpory i v obnovení vlastního srdečního rytmu.

Po 48 hodinách na jednotce intenzivní péče byl pacient úspěšně odpojen od ventilační a vazopresorické podpory.

I přes obnovení diurézy přetrvávala potřeba náhradní léčby ledvin až do hemodynamické stabilizace. Kontinuální veno-venózní hemodiafiltrace byla ukončena a deeskalována na intermitentní hemodialýzu. Pacient byl propuštěn z JIP 4. den hospitalizace. U pacienta došlo k plnému zotavení renálních funkcí a po 3 dnech se vrátil domů.

Plazmatická koncentrace diltiazemu 12 hodin po požití byla 4778 ng/ml (terapeutická hladina: 40-200 ng/ml), tj. téměř 24krát vyšší než horní hranice terapeutického rozmezí.

3. Pacient se vrátil domů po 3 dnech. Diskuse

V tomto klinickém případě autoři popisují těžkou otravu CCB (téměř 24× horní objem terapeutického rozmezí), která vyústila v těžký refrakterní šok s mnohočetným orgánovým selháním, které se zotavilo až při léčbě hyperinzulinémií-euglykémií a lipidovou emulzí.

Kardiovaskulární účinky otravy CCB zahrnují nadměrné zablokování vápníkových kanálů typu L v buněčných membránách myokardu v systému elektrického vedení srdce a hladké svalové tkáni cév, čímž se zabrání vstupu vápníku do buněk. Proto dochází ke snížení srdečního inotropismu, dromotropismu a chronotropismu a cévního tonu. Kromě toho CCB inhibuje influx vápníku do beta buněk pankreatu a periferní tkáně, což vede ke sníženému vylučování inzulínu a periferní rezistenci vůči působení CCB . Konvenční terapie otravy CCB zahrnuje podávání tekutin, solí vápníku, glukagonu a vazopresorů .

Extrakorporální eliminace konvenční hemofiltrací a dialýzou se nedoporučuje, protože tyto látky se vážou na plazmatické bílkoviny a mají velký distribuční objem. Molekulární adsorpční recirkulační systém (MARS) byl úspěšně použit v jedné kazuistice těžké otravy diltiazemem . Tato technika je však nákladná a není vždy včas dostupná.

V našem případě došlo k rychlému zhoršení klinického stavu a refrakternosti na konvenční léčbu, které se rychle zvrátilo po předepsání hyperinzulinemie-euglykemie a infuzní terapie lipidy.

Za normálních okolností využívají buňky myokardu oxidaci volných mastných kyselin jako energetický substrát pro aerobní metabolismus. Při otravě CCB je vychytávání volných mastných kyselin myokardem sníženo a myokard využívá jako energetický substrát glukózu. Snížení tkáňové perfuze sekundárně způsobené nadměrným zablokováním cévních vápníkových kanálů však komplikuje distribuci glukózy do tkáně. Současně hypoinzulinémie a inzulinová rezistence brání vychytávání glukózy buňkami myokardu a hladké svaloviny cév, čímž omezují využití glukózy jako energetického substrátu. Nedostatek energetického substrátu zhoršuje kardiovaskulární depresi, která je již narušena blokádou vápníkových kanálů.

Tyto mechanismy vedly k hypotéze, že podávání vysokých dávek inzulinu k léčbě otravy CCB by mohlo kompenzovat hypoinzulinémii a inzulinovou rezistenci a v důsledku toho by mohlo přerušit bludný kruh, který je zodpovědný za postupné zhoršování hemodynamiky a v konečném důsledku za smrt pacienta. Účinnost a bezpečnost této léčby byla prokázána v několika případech otravy CCB .

Terapeutická hyperinzulinémie-euglykémie spočívá v kontinuální infuzi vysokých dávek pravidelného krátkodobě působícího inzulínu (0,5-1 UI/kg) se současnou infuzí glukózy, která se titruje tak, aby se glykémie udržovala v normálních mezích, což může vyžadovat dávku glukózy 15-30 g/h.

Lipidová emulze byla použita k léčbě otravy lokálními anestetiky. Neexistují dostatečné údaje, které by podporovaly použití lipidové emulze jako možnosti první volby; tato léčba však byla použita jako záchranná léčba při otravách léčivy jinými lipofilními léčivy, zejména CCB . Přesný mechanismus účinku této léčby není znám. Nejvíce přijímanou teorií je, že emulze působí jako „lipidová jímka“, která obklopí molekulu lipofilního léčiva a učiní ji neúčinnou.

4. Závěry

Kombinace hyperinzulinemie-euglykemie a léčby lipidovou emulzí byla účinná pro hemodynamické zotavení pacienta s refrakterním kardiogenním šokem sekundárním k těžké otravě diltiazemem. Včasné předepsání těchto terapií u pacientů s otravou CCB může zlepšit jejich prognózu.