Studie obecné toxicity

Úvod

Studie toxicity zkoumají bezpečnostní profil kandidátské sloučeniny. Poskytují také důležité informace o absorpci, distribuci, metabolismu a vylučování (ADME) sloučeniny v organismu. Kandidátská sloučenina musí být posouzena v mnoha různých typech neklinických studií toxicity, než může být podána prvnímu dobrovolníkovi; ještě více studií toxicity je pak zapotřebí, než léčivý přípravek získá registraci. Následující článek se zabývá různými typy toxikologických studií, které může být nutné zahrnout do neklinického programu.

Na údaje ze studií vývojové toxicity a karcinogenity se v průběhu vývoje a po registraci nadále spoléhá více než na klinické údaje.

Typy toxikologických studií

Při neklinickém zkoušení musí být provedeny následující druhy toxikologických studií:

• Studie systémové toxikologie
  • Studie s jednorázovým podáním
  • Studie s opakovaným podánímdávky
• Studie reprodukční toxikologie
  • Studie plodnosti mužů
  • Studie reprodukce a vývojové toxikologie žen
• Studie lokální toxicity
• Studie přecitlivělosti
• Studie genotoxicity
• Studie karcinogenity

Ty jsou postupně vysvětleny v následujících oddílech.

Studie systémové toxicity

Studie systémové toxicity zkoumají profil toxicity kandidátské sloučeniny ve všech tkáních a orgánech zvířete. Systémové toxikologické studie mohou být buď studie s jednorázovou, nebo opakovanou dávkou.

Studie reprodukční toxicity

Studie reprodukční toxicity zkoumají vliv kandidátské sloučeniny na schopnost reprodukce a normálního vývoje. Tyto studie by měly být prováděny tak, jak je to vhodné pro populaci, která má být vystavena kandidátské sloučenině, a podle následujících úvah:

• Muži mohou být zařazeni do klinických studií fáze I a II před provedením studie mužské plodnosti, protože hodnocení mužských reprodukčních orgánů se provádí ve studiích toxicity po opakovaných dávkách, ačkoli tyto studie by měly probíhat pokud možno na počátku procesu. V každém případě by měla být studie mužské fertility dokončena před zahájením rozsáhlých nebo dlouhodobých klinických studií (například studií fáze III).
• Ženy, které nemají reprodukční potenciál (například trvale sterilizované nebo ženy po menopauze), mohou být zařazeny do klinických studií bez studií reprodukční toxicity, pokud byly provedeny příslušné studie toxicity po opakovaných dávkách (které zahrnují hodnocení ženských reprodukčních orgánů).
• Jestliže jsou jako potenciální populace uživatelů léčivého přípravku identifikovány ženy ve fertilním věku, je třeba co nejdříve provést studie reprodukční toxicity.

Studie lokální tolerance

Studie lokální tolerance zkoumají účinek sloučeniny na kůži nebo oči. Tyto studie lokální toxicity jsou obvykle součástí studií celkové toxicity. Pro podporu omezeného podávání u člověka neterapeutickými cestami, např. jednorázové intravenózní dávky pro stanovení absolutní biologické dostupnosti, obvykle postačí studie lokální tolerance jedné dávky u jednoho druhu.

Studie genotoxicity

Studie genotoxicity zkoumají vliv kandidátské sloučeniny na chromozomy a geny a jsou obvykle potřebné pro podporu bezpečnosti pro člověka. Hodnocení genových mutací se považuje za dostatečné pro podporu všech klinických studií s jednorázovou dávkou. U klinických zkoušek s více dávkami je zapotřebí dodatečné posouzení chromozomálního poškození v systémech savců a před zahájením fáze II klinických zkoušek by měla být dokončena celá baterie testů genotoxicity. Pokud jsou při testech genotoxicity zjištěny pozitivní nálezy, je třeba zvážit potřebu dalšího testování.

Studie karcinogenity

Studie karcinogenity hodnotí vliv, který má kandidátská sloučenina na vznik rakoviny. Studie karcinogenity se obvykle provádějí na podporu žádosti o uvedení nového léčivého přípravku na trh. Pokud však existuje významný důvod k obavám, měly by být studie karcinogenity provedeny k posílení bezpečnosti v rámci klinických studií. V takovém případě lze provést dlouhodobější klinické hodnocení s častým sledováním. Obecně platí, že u léčivých přípravků indikovaných pro závažná onemocnění u dospělých nebo dětských pacientů lze zkoušky karcinogenity uzavřít až po jejich schválení, a to na základě předpokladu, že včasný přístup pacientů k léčivým přípravkům převáží nad možným rizikem, ačkoli čím dříve lze tyto zkoušky dokončit, tím lépe.

Přílohy

.