PODSTATA VYNÁLEZU

1. Oblast vynálezu

Předkládaný vynález se týká stabilních gelových kompozic obsahujících ve vodě rozpustnou sůl karboxymethylcelulosy (dále zkráceně CMC), zejména stejnorodých a stabilních gelových kompozic obsahujících CMC, které jsou užitečné pro mnoho účelů včetně přípravy léčiv, kosmetiky a podobně, a postupu jejich přípravy.

2. Stručný popis stavu techniky

Je známo, že většina polyvalentních solí kovů CMC rychle sráží nebo geluje. V mnoha případech se však produkt stává vláknitým nebo zrnitým precipitátem nebo pevným masivním precipitátem, a tak se celý systém stává nejednotným, což má daleko k jednotnému gelu, jako je želé konnyaku (želé z čertova jazyka) nebo pudink.

Pro vytvoření homogenního gelu syntetických makromolekul je znám postup, při kterém se používá želírovací činidlo, které je těžko rozpustné ve vodě, jako je zásaditý octan hlinitý, (japonský patent Laid-open č. Sho 54-106598). Při použití tohoto známého postupu na CMC však CMC na povrchu želírujícího činidla želíruje a vytváří velký masivní gel a celý systém je v mnoha případech nejednotný. Navíc neexistuje mnoho různých takových polyvalentních solí kovů, které jsou ve vodě těžko rozpustné. Je také možné zvýšit intenzitu míchání při míchání želírovacího činidla. Ke zvýšení intenzity míchání je však zapotřebí speciální výkonný míchací přístroj. Kromě toho se při mikroskopickém zkoumání zjistí, že produkt získaný takovýmto silným mícháním není nic jiného než poněkud nejednotný produkt, ve kterém jsou pevné masivní sraženiny rozděleny a rozptýleny ve formě jemných granulí.

Po prostudování postupů pro rovnoměrné želírování CMC jsme nalezli postup pro přípravu velmi rovnoměrného a stabilního gelu CMC bez použití speciálního výkonného míchacího zařízení, a to reakcí CMC s různými ve vodě rozpustnými polyvalentními solemi kovů, a potvrdili jsme, že takto získaný gel CMC je použitelný pro mnoho praktických použití včetně přípravků léčiv, kosmetiky apod.

To znamená, že se nám podařilo získat velmi homogenní a stabilní CMC gel bez pevné hmoty nebo sraženin přidáním CMC smáčené nebo dispergované v hydrofilní organické kapalině kompatibilní s vodou do vodného roztoku obsahujícího ve vodě rozpustnou polyvalentní kovovou sůl.

Má se za to, že gelování CMC polyvalentní kovovou solí je v podstatě reakce zesíťování pomocí iontových vazeb mezi karboxylovými skupinami molekuly CMC a ionty polyvalentního kovu. Ve vodném roztoku připraveném rozpuštěním CMC ve vodě jsou téměř všechny molekuly CMC rovnoměrně rozptýleny a rozpuštěny ve vodě, a proto jsou karboxylové skupiny CMC ve vysoce reaktivním stavu disociací např. sodných iontů. Proto když se k takovému vodnému roztoku CMC přidá ve vodě rozpustná polyvalentní kovová sůl rozpuštěná ve vodě nebo ve formě prášku, vytvoří se zčásti pevné masivní sraženiny a získaný gel není rovnoměrný, protože rychlost gelování CMC s kovovou solí je mnohem vyšší než rychlost difuze kovové soli. Gelování není rovnoměrné, když se vodný roztok CMC přidá k vodnému roztoku polyvalentní soli kovu, a to ze stejného důvodu.

Naproti tomu při přidání CMC a ve vodě rozpustné polyvalentní soli kovu do hydrofilní organické kapaliny nedochází ke srážení ani ke gelování vůbec. Je to proto, že CMC se nerozpouští a nedisociuje na ionty tvořící soli. Teprve po přidání vody do takové směsi se CMC rozpustí a reaguje s kovovou solí za vzniku gelu. Ani v tomto případě však není získaný gel rovnoměrný.

Nyní jsme zjistili, že je nutné, aby rychlost difuze CMC a kovové soli do systému byla vyšší než rychlost rozpouštění CMC ve vodě a rychlost reakce CMC s kovovou solí, a zjistili jsme, že jako činidlo zpomalující rozpouštění a gelování CMC jsou k dispozici organické kapaliny.

To znamená, že částice CMC, jejichž povrch je pokryt hydrofilní organickou kapalinou, se po přidání do vodného roztoku obsahujícího kovovou sůl rychle nerozpouštějí ani negelují. V tomto případě dochází nejprve k substituci organické kapaliny vodou, která trvá několik sekund až několik desítek sekund. Poté se částice CMC pokryté vodou rozptýlí a rozpustí ve vodě ze svého povrchu a molekuly CMC se rozpustí. Takto rozpuštěné molekuly CMC okamžitě reagují s ionty polyvalentních kovů a dochází ke gelovatění. Po přidání dispergované CMC v hydrofilní organické kapalině do vodného roztoku polyvalentní soli kovu tak uplyne doba několika desítek sekund nebo delší, než dojde ke gelaci, a podle toho je možné po takovou dobu provádět rovnoměrnou dispergaci a míchání bez použití speciálního výkonného míchacího zařízení, aby se získal rovnoměrný a stabilní gel.

Shrnutí vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje stabilní gelové kompozice obsahující ve vodě rozpustnou sůl karboxymethylcelulosy smáčenou hydrofilní organickou kapalinou nebo v ní dispergovanou a vodný roztok obsahující ve vodě rozpustnou polyvalentní kovovou sůl, a postup přípravy stabilních gelových kompozic zahrnující přidání ve vodě rozpustné soli karboxymethylcelulosy smáčené hydrofilní organickou kapalinou nebo v ní dispergované do vodného roztoku obsahujícího ve vodě rozpustnou polyvalentní kovovou sůl za účelem získání jednotné gelové kompozice.

Stabilní gelové kompozice podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro mnoho účelů včetně přípravy léčiv, kosmetiky apod.

POPIS PŘEDPOKLÁDANÝCH PŘEDMĚTŮ

Předkládaný vynález bude nyní podrobně vysvětlen s odkazem na přednostní provedení.

Ačkoli neexistuje žádné zvláštní omezení pro jednotlivé složky kompozic tohoto vynálezu, protože jsou použitelné pro různá použití, čtyři složky; voda, ve vodě rozpustná polyvalentní kovová sůl, hydrofilní organická kapalina a ve vodě rozpustná sůl karboxymethylcelulózy, jsou pro kompozice tohoto vynálezu nezbytné. Kromě těchto čtyř základních složek lze do kompozic tohoto vynálezu přidat jednu, dvě nebo více složek, které jsou nezbytné pro použití každé kompozice, tj. hlavní složku a/nebo pomocné složky.

Jako ve vodě rozpustnou sůl karboxymethylcelulosy (CMC) použitou v tomto vynálezu lze uvést například sodnou karboxymethylcelulosu, draselnou karboxymethylcelulosu, amonnou karboxymethylcelulosu a podobně. Stupeň substituce karboxymethylu (DS) a viskozita (stupeň polymerace) CMC nejsou nijak zvlášť omezeny, pokud je rozpustná ve vodě. CMC lze vybrat z těch, které mají stupeň substituce v rozmezí 0,3-2,8 a viskozitu v rozmezí přibližně 500 cps na 10% vodný roztok až přibližně 500 cps na 1% vodný roztok, v souladu se zamýšleným použitím a účelem. Neexistuje žádné zvláštní omezení ani pro velikost zrn CMC. Lze použít jakýkoli komerčně dostupný jemný prášek, který projde sítem o velikosti 80 ok, a hrubé granule o velikosti 30-80 ok.

Jako ve vodě rozpustné polyvalentní soli kovů použité v tomto vynálezu lze uvést soli hliníku, jako je octan hlinitý (rozpustný nebo zásaditý), síran hlinitý, hlinitan draselný, chlorid hlinitý atd, soli železa, jako je chlorid železitý, chlorid železitý, síran železitý atd., soli mědi, jako je chlorid měďnatý, síran měďnatý atd., a další anorganické nebo organické soli hořčíku, soli barya, soli vápníku, soli manganu, soli kadmia, chromany, titanáty, antimonany atd. Jakákoli jedna nebo směs dvou nebo více těchto ve vodě rozpustných polyvalentních solí kovů se vybere a použije v souladu s konečným použitím získané kompozice. Pokud se kompozice používá jako lék, je žádoucí zvolit netoxický prodej.

Jako hydrofilní organickou kapalinu použitou v tomto vynálezu lze uvést alifatické polyoly, jako je glycerol, 1,3-butandiol, 1,4-butandiol, propanediol, ethylenglykol, polyethylenglykol atd, alifatické alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, butylalkohol atd., alifatické ketony, jako je aceton, methylethylketon atd., estery alifatických kyselin, jako je methylacetát, ethylmravenčan, ethylpropionát atd. a jiné organické kapaliny slučitelné s vodou. Lze použít jakoukoli jednu nebo směs dvou nebo více těchto hydrofilních organických kapalin.

Neexistuje žádné zvláštní omezení poměru jednotlivých složek v gelových kompozicích podle tohoto vynálezu, který se může lišit podle zamýšleného použití jednotlivých kompozic. Obecně se však poměr pohybuje v následujícím rozmezí. Ve vodě rozpustná polyvalentní kovová sůl obsahuje 0,01-50 hmotnostních dílů a ve vodě rozpustná sůl karboxymethylcelulosy (CMC) obsahuje 0,01-50 hmotnostních dílů na 100 hmotnostních dílů vody a poměr hydrofilní organické kapaliny/CMC je v rozmezí 0,2-100 hmotnostních dílů.

Když je množství ve vodě rozpustné soli polyvalentního kovu přidané na 100 hmotnostních dílů vody menší než 0,01 hmotnostního dílu, stupeň gelovatění není dostatečný. Jeho horní hranice je obvykle asi 50 hmotnostních dílů, i když závisí na rozpustnosti vodorozpustné polyvalentní kovové soli ve vodě. Stupeň gelovatění není dostatečný také tehdy, když je množství CMC menší než 0,01 hmotnostního dílu na 100 hmotnostních dílů vody, přičemž více než 50 hmotnostních dílů CMC nedává rovnoměrný gel. Pokud je hmotnostní poměr hydrofilní organické kapaliny/CMC menší než 0,2, existuje tendence k tomu, že výsledný gel není jednotný, zatímco poměr větší než 100 nedává gel s žádoucí tvrdostí.

Jako příklady použití nebo předmětů, na které se tento vynález aplikuje, lze uvést širokou škálu předmětů včetně léčivých přípravků, jako jsou základy pro stuhy, základy pro kataplasmy, základy pro analgetické/antiflogistické/antipasmodické gely pro vnější použití, základy pro aromata atd,; kosmetické přípravky, jako je kosmetický základový krém, krém na ošetření pleti, zmizík, chladivý krém, základy pro kosmetické zábaly, zubní pasta, krém na holení, trvalá ondulace, manikúra, pudrová pasta, růž na tváře, barva na vlasy, oční linky, krém na tužení vlasů atd.; přísady do potravin, jako je pudink, želé atd.; prostředky pro konzervaci toku bahna pro stavební práce nebo vrtání ropných vrtů; gelové elektrolyty pro baterie; povlakovací prostředky pro dráty a kabely atd. Při každém z těchto použití lze podle tohoto vynálezu vytvořit velmi homogenní gel.

Při praktickém použití gelové kompozice podle tohoto vynálezu pro tyto objekty se do kompozice přidává hlavní složka a/nebo pomocná složka nezbytná pro každý objekt. Například v případě kataplazmy lze použít kaolinový prášek jako hlavní složku a kyselinu boritou, methyl salicylát, mátový olej a thymol, jako pomocné složky, a jako hydrofilní organickou kapalinu je žádoucí použít glycerol. V případě léčivých gelů pro vnější použití lze jako hlavní složku použít léčiva s analgetickým, antiflogistickým nebo protikřečovým účinkem a přidat k nim pomocnou složku, např. aromatickou látku.

V případě kosmetického obalu může být jako hlavní složka použita zinková běloba, kaolin, tekutý parafín, polyvinylalkohol atd. a jako pomocná složka parfémy, konzervační látky atd.

Ačkoli byly výše uvedeny dva nebo tři reprezentativní příklady, lze vhodně zvolit a použít jakoukoli hlavní složku a pomocnou složku, které jsou známé v oblasti každého daného použití, a to v poměru známém v téže oblasti.

Předkládaný vynález je dále podrobně vysvětlen v následujících příkladech. Vynález však není omezen pouze na tyto Příklady.

PŘÍKLAD 1

Hliník draselný (0,5 g) byl rozpuštěn ve vodě (200 g). Karboxymethylcelulosa sodná (DS=0,85, viskozita 1% vodného roztoku η=100 cps) (2 g) byla smočena glycerolem (specifická hmotnost=1,252) (10 g) a poté přidána do výše uvedeného vodného roztoku hlinitanu draselného za jemného míchání skleněnou tyčinkou.

Vůbec se nevytvořila žádná částečně pevná hmota a viskozita se plynule zvyšovala, jak je uvedeno v tabulce 1, zatímco se systém nechal stát. Gelovatění postupovalo, zatímco systém byl udržován ve formě roztoku. Po stání přes noc nevykazoval vytvořený gel žádnou syneresis a byl poněkud elastický, rovnoměrný gel.

Pro porovnání uniformity gelu byl připraven další přípravek za stejných podmínek, jak je uvedeno výše, a po 5 minutách byl přípravek přefiltrován sítem o velikosti 8 ok. Na sítu zůstalo pouze 6 g a 205 g jím prošlo. Navíc gel, který zůstal na sítu s 8 oky, nebyl pevný masivní, ale byl velmi rovnoměrně nabobtnalý.

TABULKA 1

Doba po odležení přípravku 0,25 1 2 3 20 (hod) Viskozita systému 320 660 2 300 2 950 13 500 (cps, 25° C.)

PŘÍKLAD 1

Karboxymethylcelulosa sodná (DS=0.85, η=100 cps) (2 g) byla rozpuštěna ve vodě (190 g) a k roztoku byl za mírného míchání stejným způsobem jako v Příkladu 1 přidán hlinitan draselný (0,5 g) rozpuštěný ve vodě (10 g).

Těsně po přidání se vytvořilo velké množství částečně pevného masivního gelu a výsledkem systému byl v podstatě nestejnorodý gel. Ačkoli se viskozita systému s ubíhající dobou stání zvyšovala, masivní gel vzniklý při přípravě zůstal stejný a celý systém byl i po jedné noci neuniformním gelem ostrovního vzoru.

Pro porovnání rovnoměrnosti gelu byl přípravek hned po přípravě (po 5 minutách) opilován sítem s 8 oky. Pevný masivní gel, který zůstal na sítu, činil 60 g. Výsledný gel tedy nebyl homogenní, zcela odlišný od gelu získaného v příkladu 1.

Příklady 2-4

V souladu s metodou uvedenou v příkladu 1 byly zkoumány další druhy sodné soli karboxymethylcelulosy. Sodná sůl karboxymethylcelulózy použitá v každém příkladu byla následující:

CMC Příklad DS Viskozita 1% vodného roztoku

2 0,67 180 cps
3 1,35 150 cps
4 2.47 25 cps

Také v případě těchto sodných karboxymethylcelulóz bylo množství gelu, které zůstalo na sítu s 8 oky při filtraci provedené 5 minut po přípravě, poměrně malé, jak ukazuje následující tabulka 2, to znamená, že došlo ke zcela rovnoměrnému želírování.

TABULKA 2

Příklad č. 2 3 4

Množství gelu 3 4 0.5
na sítu (g)

PŘÍKLAD 5

V souladu s metodou uvedenou v příkladu 1 byl místo glycerolu použit 1,3-butandiol.

Také v tomto případě se těsně po přípravě nevytvořila žádná pevná hmota, jako v Příkladu 1. Viskozita se plynule zvyšovala, jak je uvedeno v tabulce 3, a vytvořený gel byl rovnoměrný a nevykazoval žádnou synerézu.

TABULKA 3

Doba po přípravě 0,25 1 2 3 96 byla ponechána v klidu (hod) Viskozita systému 1150 7930 12300 14900 18000 (cps, 25° C.)

Příklady 6-15

V souladu s metodou uvedenou v příkladu 5 byly zkoumány další hydrofilní organické kapaliny. Druhy použitých rozpouštědel a změny viskozity provázející gelaci jsou uvedeny v tabulce 4. Také ve všech těchto případech došlo k rovnoměrnému želírování.

TABULKA 4

Viskozita (cps) v každém okamžiku poté, co byl příklad Hydrofilní organický přípravek ponechán v klidu (hod) Č. použité kapaliny 0.25 1 2 3 24 96

6 1,4-butandiol
790 4450
10100
11600
— 17000
7 ethylenglykol
830 5600
10140
11100
14960
—
8 polyethylene glycol #200
1160
5900
10300
10800
15100
—
9 polyethylenglykol #400
880 2700
7500
9500
15000
—
10 polyethylenglykol #600
980 6650
10200
11880
15000
—
11 metylalkohol
560 1330
1750
3550
13000
—
12 isopropylalkohol
630 2580
3540
5100
15000
—
13 aceton 540 790
1380
2800
— 16000
14 methylethylketon
600 870
2500
5500
— 15750
15 methylacetát
560 1160
3800
6800
14100
—

Příklad 16

V souladu s metodou uvedenou v Příkladu 1, byl místo hlinitanu draselného použit rozpustný octan hlinitý.

Gel, který zůstal na sítu s 8 oky při filtraci provedené 5 minut po přípravě, vážil pouze 7 g a nebyl pevný masivní, ale rovnoměrně nabobtnalý. Změny viskozity systému, které doprovázely průběh gelace, jsou uvedeny v tabulce 5.

TABULKA 5

Čas po přípravě 0,25 1 2 3 96 bylo cítit, že stojí (hod) viskozita systému 620 2450 10500 12400 18500 (cps, 25° C.)

Příklady 17-19

Chlorid měďnatý (CuCl2.2H2 O) (0,5 g) byl rozpuštěn ve vodě (100 g). K tomuto vodnému roztoku chloridu měďnatého byl za jemného míchání roztoku přidán každý z následujících tří druhů sodné soli karboxymethylcelulosy s různou viskozitou (2,5 g) dispergované v glycerolu (10 g).

V tomto případě se vůbec nevytvořila částečně pevná hmota a došlo k rovnoměrnému želírování. Změny viskozity systému, které doprovázely průběh gelace, jsou uvedeny v tabulce 6.

TABULKA 6

Karboxymethylcelulosa sodná Viskozita (cps) Příklad Viskozita 1% vodného roztoku po přípravě č. DS roztok 0,25 hod 48 hod

17 0.96 24 cps 730 9000
18 0,97 550 cps 950 31000
19 0,97 1830 cps 1890 35000

PŘÍKLAD 20

V souladu s postupem uvedeným v příkladu 18 byl místo chloridu měďnatého použit chlorid železitý (FeCl3.6H2 O).

I v tomto případě bylo potvrzeno, že se nevytvořila žádná pevná hmota a došlo k rovnoměrnému želírování.

PŘÍKLAD 21

Kaolin (10 g) a hlinitan draselný (1 g) byly přidány do vody (119 g) a smíchány. Do vzniklé suspenze byla za jemného míchání přidána sodná sůl karboxymethylcelulosy (DS=1,25, η=35 cps) (10 g) dispergovaná v glycerolu (60 g).

Vůbec se nevytvořil pevný masivní gel a vznikl homogenní gel s velmi hladkým povrchem a průřezem. Změny viskozity systému, které doprovázely průběh gelace, jsou uvedeny v tabulce 7.

TABULKA 7

Doba po přípravě 0,25 1 2,5 5 7,5 24 96 byla ponechána v klidu (hod) Viskozita systému 21000 46000 72000 120000 195000 710000 1750000 (cps, 25° C.)

PŘÍKLAD 2

Postup podle příkladu 21 byl proveden za použití stejných složek ve stejném množství, ale se změnou pořadí přidávání. To znamená, že sodná sůl karboxymethylcelulosy (10 g) byla rozpuštěna ve vodě (119 g) a k získanému vodnému roztoku byla za mírného míchání přidána směs kaolinu (10 g), glycerolu (60 g) a kamence draselného (1 g).

Těsně po přípravě se vytvořilo velké množství pevného masivního gelu, který měl 5 – 10 mmφ, a došlo k nerovnoměrné gelizaci. Změny viskozity, které doprovázely průběh gelace, jsou uvedeny v tabulce 8. Jak je z ní patrné, zdánlivé viskozity byly ve srovnání s viskozitami příkladu 21 poměrně nízké a získaný gel byl nejednotný a měl ostrůvkovitý tvar.

TABULKA 8

Doba po odležení přípravku 0,25 1 2,5 5 7,5 24 96 (hod) viskozita systému 25000 24000 25000 26000 27000 47000 110000 (cps, 25° C.)

Příklad 22

Karboxymethylcelulosa sodná (1 g) byla dispergována v glycerolu (5 g) a disperze byla za míchání přidána do vody (84 g) obsahující cetylsulfát sodný (0,1 g) a hydroxid vápenatý (0,5 g). Dále byla do směsi přidána benzoinová tinktura (5 g), ethylalkohol (5 g), fenol (0,05 g) a parfém (0,5 g). Byla získána kosmetická mléčná emulze stejnoměrného rosolu.

PŘÍKLAD 23

Černé barvivo (1 g) (obsahující olovo) a kyselina citronová (1 g) byly rozpuštěny ve vodě (65 g) a k roztoku byla přidána sodná sůl karboxymethylcelulózy (5 g) dispergovaná v isopropylalkoholu (20 g) a benzyl achohol (5 g). Byla získána dobře lepivá barva na vlasy.

PŘÍKLAD 24

Karboxymethylcelulosa sodná (3 g) a polyvinylalkohol (7 g) byly dispergovány v glycerolu (10 g) a ethylalkoholu (10 g) a disperze byla za stálého míchání přidána do vody (60 g) obsahující hliník (0,1 g) a parfém (0,5 g). Byl získán dobrý kosmetický obal, který po rozetření na skleněnou desku vytvořil rovnoměrný povlak s hladkým povrchem. Po zaschnutí se snadno odlupoval.

PŘÍKLAD 25

Fosforečnan vápenatý (dihydrát) (45 g), sorbitol (10 g), laurylsulfát sodný (2 g), anhydrid křemičitý (2 g), hydroxid hlinitý (0,2 g) a parfém (1 g) byly přidány do vody (3 g) a ke směsi byla dále přidána disperze sodné soli karboxymethylcelulózy (1 g) v glycerolu (10 g). Získaný výrobek byl kvalitní pro zubní pastu, měl velmi hladký a lesklý povrch a průřez.