SEROQUEL XR – Farmakologie quetiapin fumarát

Krátkodobé studie – dospělí

Účinnost přípravku SEROQUEL XR při léčbě schizofrenie byla prokázána v 1 krátkodobé, 6týdenní, placebem kontrolované studii s fixní dávkou u hospitalizovaných a ambulantních pacientů se schizofrenií (n=573), kteří splňovali kritéria DSM-IV pro schizofrenii. Přípravek SEROQUEL XR (jednou denně) byl podáván v dávce 300 mg první den a dávka byla zvýšena buď na 400 mg nebo 600 mg druhý den, nebo na 800 mg třetí den. Primárním koncovým ukazatelem byla změna celkového skóre Škály pozitivního a negativního syndromu (PANSS) oproti výchozímu stavu na konci léčby (42. den). Dávky přípravku SEROQUEL XR 400 mg, 600 mg a 800 mg jednou denně byly lepší než placebo v celkovém skóre PANSS ve 42. dni (studie 1 v tabulce 26).

Krátkodobé studie -Dospívající (13-17 let)

Účinnost přípravku SEROQUEL XR v léčbě schizofrenie u dospívajících (13-17 let) byla podpořena 6týdenní, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií. Pacienti, kteří splňovali diagnostická kritéria DSM-IV pro schizofrenii, byli randomizováni do jedné ze tří léčebných skupin: SEROQUEL 400 mg/den (n=73), SEROQUEL 800 mg/den (n=74) nebo placebo (n=75). Studijní léčba byla zahájena dávkou 50 mg/den a 2. den zvýšena na 100 mg/den (rozděleně a podávána dvakrát nebo třikrát denně). Následně byla dávka titrována na cílovou dávku 400 mg/den nebo 800 mg/den pomocí přírůstků po 100 mg/den, rozdělených a podávaných dvakrát nebo třikrát denně. Primární proměnnou účinnosti byla průměrná změna celkové škály pozitivního a negativního syndromu (PANSS) oproti výchozí hodnotě. Přípravek SEROQUEL v dávce 400 mg/den a 800 mg/den byl ve snížení celkového skóre PANSS lepší než placebo (studie 2 v tabulce 26).

Udržovací studie

V dlouhodobější studii (studie 3), klinicky stabilní dospělí ambulantní pacienti (n=171) splňující kritéria DSM-IV pro schizofrenii, kteří zůstali stabilní po 16 týdnech otevřené léčby flexibilními dávkami přípravku SEROQUEL XR (400 mg/den-800 mg/den), byli randomizováni k užívání placeba nebo k pokračování v užívání stávajícího přípravku SEROQUEL XR (400 mg/den-800 mg/den) za účelem pozorování případného relapsu během dvojitě zaslepené pokračovací (udržovací) fáze. Stabilizace během otevřené fáze byla definována jako příjem stabilní dávky přípravku SEROQUEL XR a dosažení CGI-S≤4 a skóre PANSS ≤60 od začátku do konce této otevřené fáze (bez zvýšení celkového skóre PANSS o ≥10 bodů). Relaps během dvojitě zaslepené fáze byl definován ve smyslu ≥30% nárůstu celkového skóre PANSS nebo skóre CGI-Improvement ≥6 nebo hospitalizace z důvodu zhoršení schizofrenie nebo potřeby jakékoli jiné antipsychotické medikace. U pacientů užívajících přípravek SEROQUEL XR došlo ke statisticky významně delší době do relapsu než u pacientů užívajících placebo (obrázek 1).

Obrázek 1: Kaplan-Meierovy křivky doby do relapsu schizofrenie (studie 3)

PLA Placebo. QTP Quetiapin. XR S prodlouženým uvolňováním.

Poznámka: Výsledky jsou z průběžné analýzy.

Bipolární porucha I, manické nebo smíšené epizody

Dospělí

Účinnost přípravku SEROQUEL XR v akutní léčbě manických epizod byla stanovena v jednom 3týdenním, placebem kontrolované studii (studie 1 v tabulce 27) u pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu I s manickými nebo smíšenými epizodami s psychotickými rysy nebo bez nich (N=316). Pacienti byli při randomizaci hospitalizováni minimálně 4 dny. Pacienti randomizovaní k přípravku SEROQUEL XR dostávali 300 mg první den a 600 mg druhý den. Poté bylo možné dávku upravit v rozmezí 400 mg až 800 mg denně.

Primárním hodnotícím nástrojem použitým pro hodnocení manických příznaků v těchto studiích byla Young Mania Rating Scale (YMRS), 11položková škála hodnocená klinikem, která se tradičně používá k hodnocení stupně manických příznaků v rozmezí od 0 (žádné manické rysy) do 60 (maximální skóre). Přípravek SEROQUEL XR byl lepší než placebo ve snížení celkového skóre YMRS ve 3. týdnu.

Účinnost přípravku SEROQUEL v léčbě akutních manických epizod byla rovněž stanovena ve 3 placebem kontrolovaných studiích u pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu I s manickými epizodami. Tyto studie zahrnovaly pacienty s psychotickými rysy nebo bez nich a vyloučily pacienty s rychlými cykly a smíšenými epizodami. Z těchto studií byly 2 monoterapií (12 týdnů) a 1 doplňkovou terapií (3 týdny) k lithiu nebo divalproexu. Klíčovými výsledky v těchto studiích byla změna skóre YMRS oproti výchozímu stavu po 3 a 12 týdnech u monoterapie a po 3 týdnech u přídatné terapie. Přídatná terapie je definována jako současné zahájení nebo následné podávání přípravku SEROQUEL s lithiem nebo divalproexem.

Výsledky studií jsou následující:

Monoterapie

Ve dvou 12týdenních studiích (n=300, n=299) porovnávajících SEROQUEL s placebem byl SEROQUEL lepší než placebo ve snížení celkového skóre YMRS ve 3. a 12. týdnu. Většina pacientů v těchto studiích užívajících přípravek SEROQUEL měla dávku v rozmezí 400 mg/den až 800 mg/den (studie 2 a 3 v tabulce 27).

Přídatná léčba

V 3týdenní placebem kontrolované studii bylo 170 pacientů s bipolární mánií (YMRS ≥20) randomizováno k podávání přípravku SEROQUEL nebo placeba jako doplňkové léčby k lithiu nebo divalproexu. Pacienti mohli, ale nemuseli před randomizací absolvovat adekvátní léčbu lithiem nebo divalproexem. Přípravek SEROQUEL byl při přidání k samotnému lithiu nebo divalproexu lepší než placebo ve snížení celkového skóre YMRS. Většina pacientů v této studii užívajících SEROQUEL byla dávkována v rozmezí 400 mg/den až 800 mg/den (studie 4 v tabulce 27).

Děti a dospívající (10-17 let)

Účinnost přípravku SEROQUEL XR v akutní léčbě manických epizod spojených s bipolární poruchou I u dětí a dospívajících (10-17 let) byla extrapolována z 3týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie. Pacienti, kteří splňovali diagnostická kritéria DSM-IV pro manickou epizodu, byli randomizováni do jedné ze tří léčebných skupin: SEROQUEL 400 mg/den (n=95), SEROQUEL 600 mg/den (n=98) nebo placebo (n=91). Studijní léčba byla zahájena dávkou 50 mg/den a 2. den zvýšena na 100 mg/den (rozdělené dávky podávané dvakrát nebo třikrát denně). Následně byla dávka titrována na cílovou dávku 400 mg/den nebo 600 mg/den pomocí přírůstků po 100 mg/den, podávaných v rozdělených dávkách dvakrát nebo třikrát denně. Primární proměnnou účinnosti byla průměrná změna celkového skóre YMRS oproti výchozí hodnotě. SEROQUEL 400 mg/den a 600 mg/den byl lepší než placebo ve snížení celkového skóre YMRS (studie 5 v tabulce 27).

Bipolární porucha, depresivní epizody

Dospělí

Účinnost přípravku SEROQUEL XR při akutní léčbě depresivních epizod spojených s bipolární poruchou u pacientů, kteří splnili kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu, byla stanovena v jednom 8týdenním, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (N=280 ambulantních pacientů). Tato studie zahrnovala pacienty s bipolární poruchou I a II a pacienty s rychlým cyklickým průběhem i bez něj. Pacientům randomizovaným k přípravku SEROQUEL XR bylo podáváno 50 mg 1. den, 100 mg 2. den, 200 mg 3. den a 300 mg 4. a následující den.

Primárním hodnotícím nástrojem použitým k posouzení depresivních příznaků byla Montgomeryho-Asbergova škála hodnocení deprese (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS), 10položková škála hodnocená klinikem se skóre od 0 (žádné depresivní rysy) do 60 (maximální skóre). Primárním cílovým ukazatelem byla změna skóre MADRS oproti výchozímu stavu v 8. týdnu. Přípravek SEROQUEL XR byl lepší než placebo ve snížení skóre MADRS v 8. týdnu (studie 6 v tabulce 28).

Účinnost přípravku SEROQUEL při léčbě depresivních epizod spojených s bipolární poruchou byla stanovena ve 2 identických 8týdenních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (N=1045). Tyto studie zahrnovaly pacienty s bipolární poruchou I nebo II a pacienty s rychlým cyklickým průběhem nebo bez něj. Pacientům randomizovaným k přípravku SEROQUEL byly podávány fixní dávky 300 mg nebo 600 mg jednou denně.

Primárním hodnotícím nástrojem použitým k posouzení depresivních symptomů v těchto studiích byl dotazník MADRS. Primárním koncovým ukazatelem v obou studiích byla změna skóre MADRS oproti výchozímu stavu v 8. týdnu. V obou studiích byl přípravek SEROQUEL lepší než placebo ve snížení skóre MADRS v 8. týdnu (studie 7 a 8 v tabulce 28). V těchto studiích nebyl u dávky 600 mg pozorován žádný další přínos. U skupiny s dávkou 300 mg bylo pozorováno statisticky významné zlepšení oproti placebu v celkové kvalitě života a spokojenosti týkající se různých oblastí fungování, měřeno pomocí Q-LES-Q(SF).

Udržovací léčba jako doplněk k lithiu nebo divalproexu

Účinnost přípravku SEROQUEL v udržovací léčbě bipolární poruchy I byla stanovena ve 2 placebem kontrolovaných studiích u pacientů (n=1326), kteří splňovali kritéria DSM-IV pro bipolární poruchu I (studie 9 a 10). Studie zahrnovaly pacienty, jejichž poslední epizoda byla manická, depresivní nebo smíšená, s psychotickými rysy nebo bez nich. V otevřené fázi museli být pacienti, aby mohli být randomizováni, stabilní na přípravku SEROQUEL plus lithium nebo divalproex po dobu nejméně 12 týdnů. V průměru byli pacienti stabilizováni po dobu 15 týdnů. V randomizační fázi pacienti pokračovali v léčbě lithiem nebo divalproexem a byli randomizováni k podávání přípravku SEROQUEL (podávaného dvakrát denně v celkové dávce 400 mg/den až 800 mg/den) nebo placeba. Přibližně 50 % pacientů ze skupiny s přípravkem SEROQUEL ukončilo léčbu do 280. dne a 50 % pacientů ze skupiny s placebem ukončilo léčbu do 117. dne dvojitě zaslepené léčby. Primárním koncovým ukazatelem v těchto studiích byla doba do opětovného výskytu nálady (manická, smíšená nebo depresivní epizoda). Příhoda nálady byla definována jako zahájení medikace nebo hospitalizace pro epizodu nálady; skóre YMRS ≥20 nebo skóre MADRS ≥20 při 2 po sobě následujících hodnoceních; nebo přerušení studie z důvodu příhody nálady.

V obou studiích byl přípravek SEROQUEL lepší než placebo v prodloužení doby do opakování jakékoli příhody nálady (obr. 2 a obr. 3). Účinek léčby byl přítomen pro prodloužení doby do opakování manické i depresivní příhody. Účinek přípravku SEROQUEL byl nezávislý na jakékoli specifické podskupině (přidělený stabilizátor nálady, pohlaví, věk, rasa, poslední bipolární epizoda nebo rychlý cyklický průběh).

Obrázek 2: Kaplan-Meierovy křivky doby do opětovného výskytu epizody nálady (studie 9)

Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky doby do opětovného výskytu epizody nálady (studie 10)

Účinnost přípravku SEROQUEL XR jako přídatné léčby k antidepresivům při léčbě MDD byla prokázána ve dvou šestitýdenních placebem kontrolovaných studiích s fixní dávkou (n=936). Přípravek SEROQUEL XR 150 mg/den nebo 300 mg/den byl podáván jako přídatná léčba ke stávající léčbě antidepresivy u pacientů, kteří předtím vykazovali nedostatečnou odpověď na alespoň jedno antidepresivum. Přípravek SEROQUEL XR byl podáván v dávce 50 mg/den 1. a 2. den a 3. den byl u obou dávkových skupin zvýšen na 150 mg/den. Pátý den byla dávka zvýšena na 300 mg/den ve skupině s fixní dávkou 300 mg/den. Nedostatečná odpověď byla definována jako přetrvávající depresivní příznaky pro aktuální epizodu navzdory užívání antidepresiva po dobu 6 týdnů v minimálně účinné označené dávce nebo vyšší. Průměrné celkové skóre HAM-D při vstupu do studie bylo 24 a 17 % pacientů dosáhlo skóre 28 nebo více. Pacienti před vstupem do studie užívali různá antidepresiva včetně SSRI (paroxetin, fluoxetin, sertralin, escitalopram nebo citalopram), SNRI, (duloxetin a venlafaxin,) TCA (amitriptylin) a jiná (bupropion).

Primárním koncovým bodem v těchto studiích byla změna od výchozího stavu do 6. týdne v Montgomeryho-Asbergově stupnici hodnocení deprese (MADRS.), SEROQUEL XR 300 mg jednou denně jako přídatná léčba k jiné antidepresivní terapii byl v obou studiích lepší než samotné antidepresivum ve snížení celkového skóre MADRS. Přípravek SEROQUEL XR 150 mg jednou denně jako přídatná léčba byl ve snížení celkového skóre MADRS lepší než samotná antidepresivní léčba v jedné studii (studie 1 a 2 v tabulce 29).

.