Septický šok způsobený karbapenemázou Klebsiella pneumoniae-Produkující Enterobacter gergoviae u neutropenického pacienta s leukémií

POPIS PŘÍPADU

Sedmdesátiletý muž s refrakterní akutní myeloidní leukémií byl hospitalizován kvůli zkoušce zkoušeného chemoterapeutika, elacytarabinu. Devět dní po zahájení léčby se u něj objevila horečka, bolesti břicha a hypotenze v souvislosti s neutropenií, což si vyžádalo přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP). Počítačová tomografie břicha odhalila nález odpovídající tyflopatii a v krevní kultuře byl nalezen Enterobacter cloacae citlivý na všechny testované látky, Staphylococcus aureus citlivý na meticilin a Clostridium septicum. Byl léčen intravenózním vankomycinem a piperacilin-tazobaktamem a došlo u něj ke klinickému zlepšení a vymizení bakteriémie.

Deset dní po první bakteriémii se u něj objevila druhá epizoda horečky a bolesti břicha v souvislosti s pokračující neutropenií a byla zjištěna částečná obstrukce tenkého střeva. Dostával 3 dny empirického meropenemu, ale ten byl změněn na trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) poté, co v krevní kultuře vyrostla Stenotrophomonas maltophilia. Horečka a bakteriemie ustoupily, ale biopsie kostní dřeně odhalila refrakterní leukemii. Meropenem byl znovu nasazen o týden později kvůli nové horečce, ale kultivace z tohoto dne byly negativní.

Třicátý den hospitalizace, 2 dny po znovu nasazení meropenemu, se u něj objevila akutní dušnost a bolesti břicha bez horečky. Při vyšetření byl v respirační tísni a byl letargický, tachykardický, hypotenzní a hypoxický. Dechové zvuky byly snížené nad pravým dolním plicním polem a jeho břicho bylo nafouklé a citlivé. Laboratorní vyšetření ukázala počet bílých krvinek 100 buněk/μl, počet krevních destiček 8 000 buněk/μl a celkový bilirubin 4,4 mg/dl. Rentgenové snímky hrudníku a břicha prokázaly pravostranný pleurální výpotek a malou plynatost střev.

Rychle se u něj rozvinulo respirační selhání a vyžadoval endotracheální intubaci a mechanickou ventilaci. Pro přetrvávající hypotenzi byla navzdory resuscitaci tekutinami zahájena léčba vazopresory. Byl mu odstraněn centrální žilní katétr (CVC) a zaveden nový CVC. Byly získány tři sady krevních kultur a k meropenemu a TMP-SMX byly empiricky přidány linezolid, amikacin a mikafungin. Všechny tři sady krevních kultur byly do 16 hodin pozitivní na gramnegativní tyčinky. Pokračoval v léčbě meropenemem, amikacinem a TMP-SMX, ale došlo u něj k akutnímu selhání ledvin a zhoršení poškození jater a zůstal závislý na ventilaci. Vzhledem k jeho špatné prognóze způsobené refrakterní leukémií a multiorgánovým systémovým selháním byla podpůrná opatření vysazena. Zemřel 4 dny po akutní dekompenzaci, 34. den hospitalizace.

Gram-negativní tyčinky byly identifikovány jako Enterobacter gergoviae rezistentní k meropenemu. Izolát byl hlenovitý fermentor laktózy, který byl oxidáza a indol negativní. Enterobacter gergoviae byl identifikován pomocí karty Vitek2 GN (produkt č. 21341; bioMérieux, Durham, NC) při 100% shodě a pomocí API-20E (bioMérieux) při 99,9% shodě. Identita izolátu byla potvrzena duplicitně pomocí hmotnostní spektrometrie s laserovou desorpcí s ionizací matrice v čase letu (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc., Billerica, MA) s vysokým log skóre 2,315 na přímém nátěru a sekvenováním ribozomální DNA plné délky 16S (1).

Kromě rezistence k meropenemu byl izolát E. gergoviae z krevního řečiště rezistentní také k piperacilin-tazobaktamu, aztreonamu, cefepimu a trimethoprim-sulfametoxazolu. Byl citlivý na levofloxacin, gentamicin, amikacin a tigecyklin. Přestože pro polymyxin B a Enterobacteriaceae neexistují breakpointy Clinical and Laboratory Standards Institute, byl použit breakpoint citlivosti <2 μg/ml, který je schválen pro Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp. a izolát byl označen jako citlivý na polymyxin B. Kompletní výsledky testování antimikrobiální citlivosti jsou uvedeny v tabulce 1. Počáteční test NucliSENS EasyQ Klebsiella pneumoniae karbapenemázy (KPC) založený na amplifikaci sekvence nukleových kyselin v reálném čase (NASBA) ukázal, že tento kmen byl pozitivní na gen KPC (NucliSENS EasyQ; bioMérieux). Další PCR a sekvenování odhalily, že izolát obsahoval geny kódující KPC-3 a TEM-1, ale byl negativní pro geny kódující jiné β-laktamázy, včetně NDM, VIM, IMP, OXA-48, CTX-M, SHV a AmpC (2-4).

KPC je plazmidem zprostředkovaná Amblerova karbapenemáza třídy A, která hydrolyzuje karbapenemy a všechny ostatní β-laktamové antimikrobiální látky. Enterobakterie produkující KPC (KPC-E) obvykle disponují také geny, které propůjčují rezistenci k jiným třídám antimikrobiálních látek používaných u gramnegativních infekcí. Mnoho izolátů KPC-E je proto citlivých pouze na polymyxin a tigecyklin (5). KPC byl poprvé hlášen v roce 2001 z izolátu ze Severní Karolíny (6). Během posledního desetiletí se producenti KPC rozšířili po celých Spojených státech i celosvětově a stali se dominantním mechanismem rezistence ke karbapenemům mezi Enterobacteriaceae (7). Ačkoli KPC byly nejčastěji identifikovány z izolátů K. pneumoniae, byly zaznamenány také u jiných Enterobacteriaceae, včetně Escherichia coli (8), Klebsiella oxytoca (9), Serratia marcescens (10), Proteus mirabilis (11), Citrobacter freundii (10) a Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana (12). KPC se také stále častěji vyskytují mezi izoláty Enterobacter cloacae a Enterobacter aerogenes (13). Zprávy o KPC u jiných druhů Enterobacter jsou však řídké.

Ačkoli druhy Enterobacter patří mezi nejčastější původce gramnegativních infekcí spojených se zdravotní péčí (14), E. gergoviae je neobvyklým lidským patogenem. E. gergoviae byl původně popsán v roce 1976 a vyskytuje se v různých místech životního prostředí, včetně odpadních vod, půdy a potravin (15). Byl také identifikován ve zkažených kosmetických výrobcích (16). V průzkumu 399 izolátů Enterobactera způsobujících bakteriémii ve 48 lékařských centrech ve Spojených státech, Kanadě a Latinské Americe byly pouze 2 (0,5 %) E. gergoviae (17). Publikované zprávy o infekcích způsobených E. gergoviae zahrnují bakteriémie u novorozenců a u intravenózního uživatele drog infikovaného virem lidské imunodeficience (HIV) (18, 19), infekce dolních cest dýchacích u kojence a u pacienta s metastatickým karcinomem plic (20, 21), nozokomiální infekce močových cest (15), osteomyelitidu (22) a traumatickou endoftalmitidu (23). Většina infikovaných pacientů v těchto zprávách měla oslabený imunitní systém v důsledku extrémního věku, infekce HIV nebo malignity.

Izoláty Enterobacter gergoviae jsou obvykle rezistentní k penicilinu a oxacilinu a často jsou rezistentní k cefoxitinu. Produkují však nižší hladiny β-laktamázy než mnohé jiné druhy Enterobacter a často jsou citlivé na ampicilin a cefalosporiny první generace (24, 25). Tato zpráva je první, která popisuje klinicky významnou infekci způsobenou E. gergoviae produkující KPC. Pokud je nám známo, byl dosud hlášen pouze jeden izolát E. gergoviae produkující KPC, a to v rámci programu sledování, který nezahrnoval žádné klinické informace (10). Pokračující přenos blaKPC mezi bakteriálními rody a druhy představuje pro lékaře a pracovníky v oblasti prevence infekcí závažnou výzvu.

Pacient v tomto hlášení měl více faktorů, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce organismem produkujícím KPC, včetně nedávného pobytu na jednotce intenzivní péče, nedávného použití karbapenemů a prodloužené hospitalizace (26, 27). Organismy produkující KPC jsou v newyorských nemocnicích endemické (28) a v naší nemocnici jsou zvláště časté na jednotkách intenzivní péče, kde je 18 % izolátů K. pneumoniae a 16 % izolátů Enterobacter cloacae rezistentních k meropenemu. Tento pacient tedy pravděpodobně získal infekci E. gergoviae produkující KPC během pobytu na jednotce intenzivní péče.

Neutropeničtí pacienti s hematologickými malignitami jsou hluboce imunokompromitováni, a proto jsou ohroženi invazivními infekcemi způsobenými neobvyklými patogeny s omezenou virulencí, jako je E. gergoviae. Výskyt KPC u těchto oportunních patogenů představuje pro tyto imunokompromitované hostitele další hrozbu. Při absenci okamžité léčby s aktivitou proti infikujícímu izolátu mají neutropeničtí pacienti s gramnegativní bakteriémií vysokou mortalitu (29). Pro empirickou léčbu horečky u neutropenických pacientů se doporučují širokospektré β-laktamy, látky, které jsou inaktivovány KPC (30). U neutropenických pacientů s bakteriemií způsobenou KPC produkujícími organismy tak obvykle dochází k dlouhým prodlevám do zahájení aktivní léčby a k téměř 70% úmrtnosti (31). Pacient v této zprávě dostal empirický amikacin, který měl in vitro aktivitu proti jeho infikujícímu izolátu. Přesto zemřel na septický šok do 4 dnů od vzniku bakteriémie. Aminoglykosidy vykazují nízkou účinnost jako monoterapie u neutropenických pacientů s gramnegativní bakteriémií a nejsou konzistentně účinné proti KPC-E (5, 32).

V boji proti vznikající hrozbě, kterou KPC-E představuje pro neutropenické pacienty, jsou zapotřebí nové strategie. Strategií, kterou je třeba zvážit v zařízeních, kde jsou KPC-E endemické, je identifikovat neutropenické pacienty s vysokým rizikem infekce KPC-E, jako je pacient v této zprávě, a přidat polymyxin k jejich empirickému antimikrobiálnímu režimu, zatímco se čeká na výsledky kultivace krve, když se objeví sepse. Před úspěšným zavedením této strategie je však třeba získat více údajů o rizikových faktorech infekce KPC-E v této populaci. Výskyt KPC-E u neutropenických pacientů také zdůrazňuje potřebu zdokonalené molekulární diagnostiky, která by rychle identifikovala tyto a další multirezistentní patogeny, a nových antimikrobiálních látek s aktivitou proti KPC-E.

.