Retinol v séru a riziko celkové rakoviny a rakoviny specifické pro dané místo ve studii ATBC

Abstract

Retinol, biologicky nejaktivnější forma vitaminu A, může ovlivňovat biologické cesty související s rakovinou. Výsledky observačních studií sérového retinolu a rizika vzniku rakoviny jsou však nejednotné. V rámci studie Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study (n = 29 104 mužů), provedené v letech 1985-1993 a sledované do roku 2012, jsme prospektivně zkoumali retinol v séru a riziko celkového a místně specifického nádorového onemocnění. Koncentrace retinolu v séru byla měřena pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie na reverzní fázi. Coxovy modely proporcionálních rizik odhadovaly souvislost mezi výchozím kvantilem sérového retinolu a celkovým rizikem rakoviny a rizikem rakoviny specifickým pro dané místo u 10 789 případů. Po multivariabilní úpravě nebyl vyšší sérový retinol spojen s celkovým rizikem rakoviny (nejvyšší vs. nejnižší kvantil: poměr rizik (HR) = 0,97, 95% interval spolehlivosti (CI): 0,91, 1,03; P pro trend = 0,43). Vyšší koncentrace retinolu však byly spojeny se zvýšeným rizikem rakoviny prostaty (nejvyšší vs. nejnižší kvantil: HR = 1,28, 95% CI: 1,13, 1,45; P pro trend < 0.0001) a nižším rizikem rakoviny jater i plic (nejvyšší vs. nejnižší kvantil: pro játra HR = 0,62, 95% CI: 0,42, 0,91; P pro trend = 0,004; a pro plíce HR = 0,80, 95% CI: 0,72, 0,88; P pro trend < 0,0001). Nebyly pozorovány žádné souvislosti s jinými druhy rakoviny. Pochopení mechanismů, které jsou základem těchto asociací, by mohlo přinést poznatky o úloze vitaminu A v etiologii rakoviny.

Zkratky

• ATBC

  Alfa-tokoferol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study

• CI

  interval spolehlivosti

• HR

  poměr rizika

• ICD-9

  International Classification of Diseases, Devátá revize

Retinoidy jsou třída syntetických a biologických molekul, které mají chemickou strukturu podobnou vitaminu A, z nichž retinol je u člověka biologicky nejaktivnější (1). Retinol se nachází v některých potravinách, ale většina retinolu v těle pochází z příjmu karotenoidů provitaminu A, které jsou následně přeměněny na retinol. Bylo prokázáno, že tyto sloučeniny mají potenciálně antikarcinogenní vlastnosti, jako je indukce apoptózy a buněčné diferenciace, inhibice proliferace, antioxidační/volné radikály zhášející aktivity a posílení imunitního dohledu (2). Existují však také důkazy, že retinoidy mohou na některých místech zvyšovat růst nádorů (3, 4). Mnohostranná úloha retinolu v rakovině tak zůstává nejasná.

Předchozí studie, které zkoumaly souvislost mezi vitaminem A a rakovinou na různých místech pomocí měření příjmu vitaminu A a provitaminu A ve stravě a doplňkového příjmu karotenoidů pomocí dotazníků o frekvenci stravování, měly rozporuplné výsledky. Nedávná Druhá odborná zpráva Světového fondu pro výzkum rakoviny o stravě a rakovině usoudila, že existují pravděpodobné důkazy, že potraviny obsahující karotenoidy chrání před rakovinou hlavy a krku a plic a že potraviny obsahující β-karoten chrání před rakovinou jícnu (5). Studie však prokázaly slabou korelaci mezi příjmem ve stravě nebo v doplňcích stravy a hladinami retinolu v cirkulaci (6), pravděpodobně kvůli chybě měření ve stravě a proto, že na koncentraci retinolu se podílí nejen příjem ve stravě a v doplňcích stravy, ale také faktory související s absorpcí, štěpením provitaminu A a transportem do zásob retinolu v játrech a z nich (7). Cirkulující koncentrace retinolu je tedy lepším měřítkem stavu retinolu než vlastní příjem.

Několik epidemiologických studií se zabývalo cirkulujícími koncentracemi retinolu a rizikem rakoviny s rozporuplnými výsledky. Například byla zaznamenána inverzní souvislost mezi retinolem a rakovinou na několika místech, jako je ústní dutina (8), játra (9-11), prostata (12, 13), plíce (14-17) a žaludek (18), zatímco jiné studie nezaznamenaly žádnou souvislost mezi retinolem a rakovinou děložního čípku (19), tlustého střeva (20), prostaty (21), prsu (22) a jater (23). Přitom pozitivní souvislost mezi retinolem a rakovinou prostaty uvádí několik skupin (24-27). V některých z těchto studií mohou být rozpory v nálezech způsobeny malými velikostmi vzorků (tj. n < 100), které omezují statistickou sílu pro detekci skutečných asociací (12, 23). Kromě toho mohly k rozdílům v nálezech přispět i rozdíly v designu studií, prevalenci screeningu, faktorech stravy a životního stylu a laboratorních metodách měření retinolu (8, 18). Proto, abychom komplexně zhodnotili roli retinolu na různých místech výskytu rakoviny v rámci stejné kohorty, jsme zkoumali souvislost mezi sérovým retinolem a rizikem rakoviny na více místech v rámci studie Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) Study.

METODY

Plán studie a populace

Studie ATBC byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie prováděná v letech 1985-1993. Cílem studie bylo zjistit účinek doplňkového α-tokoferolu a β-karotenu na výskyt rakoviny plic a dalších nádorů. Do studie byli zařazeni muži z jihozápadního Finska ve věku 50-69 let, kteří kouřili nejméně 5 cigaret denně. Od účastníků byl získán informovaný souhlas a studii schválily institucionální revizní komise Národního onkologického institutu USA i Národního institutu veřejného zdraví Finska. Celkem 29 133 účastníků bylo randomizováno do jedné ze čtyř skupin: 1) α-tokoferol (50 mg/den), 2) β-karoten (20 mg/den), 3) oba doplňky nebo 4) placebo (28). Účastníci užívali doplňky až do smrti nebo do 30. dubna 1993, kdy studie skončila.

Při první vstupní návštěvě účastníci vyplnili podrobné dotazníky o své zdravotní, kuřácké a stravovací anamnéze a registrované zdravotní sestry jim změřily výšku a hmotnost. Přes noc byly odebrány vzorky krve nalačno a uloženy při -70 °C, chráněné před světlem.

Měření retinolu v séru

Výchozí vzorky séra všech účastníků byly analyzovány na α-tokoferol, β-karoten, retinol a celkový cholesterol a cholesterol v lipoproteinech o vysoké hustotě. Retinol byl měřen pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzní fází (29). Všechna vyšetření byla provedena v centrální laboratoři Národního institutu veřejného zdraví v Helsinkách ve Finsku. Z 29 133 účastníků bylo 29 vyloučeno kvůli chybějícím hodnotám retinolu, takže celková analytická kohorta čítala 29 104 mužů.

Identifikace případů

Všechny případy byly identifikovány pomocí finského registru rakoviny, u kterého bylo prokázáno, že správně identifikuje a klasifikuje téměř všechny případy rakoviny pro tuto kohortu (30). U případů, které byly diagnostikovány před zářím 2001, byly lékařské záznamy přezkoumány 1 nebo 2 onkology za účelem potvrzení diagnózy. U případů, které byly diagnostikovány po září 2001, byly informace získány z Finského onkologického registru a registru příčin úmrtí (28). V této zprávě jsou zahrnuty všechny následující případy rakoviny diagnostikované do 31. prosince 2012 (n = 10 798): karcinomy žlučových cest (Mezinárodní klasifikace nemocí, devátá revize (MKN-9), kód 156), močového měchýře (kód MKN-9 188), mozku/centrálního nervového systému (kód MKN-9 191), tlustého střeva a konečníku (kódy MKN-9 153 a 154, s výjimkou karcinomů slepého střeva a konečníku), horní části trávicího traktu (včetně dlaždicobuněčného karcinomu jícnu (kód MKN-9 150), adenokarcinomu jícnu a žaludku (kódy MKN-9 150 a 151).0) a nekardiogenního adenokarcinomu žaludku (kódy MKN-9 151.1-151.9)), hematologického (kódy MKN-9 200-208), ledvin (kódy MKN-9 189.0 a 189.1), hrtanu (kód MKN-9 161, včetně pouze dlaždicových nádorů), jater (včetně intrahepatálních žlučových cest (kód MKN-9 155)), plic (kód MKN-9 162), melanomu (kód MKN-9 172), orofaryngu (kódy MKN-9 140-149, včetně pouze dlaždicových nádorů), slinivky břišní (kód MKN-9 157, kromě 157.4) a prostaty (kód MKN-9 185). S výjimkou dvou lokalit s malým počtem (karcinom tenkého střeva, n = 36, a karcinom pohrudnice, n = 71) jsme zahrnuli všechny karcinomy specifické pro danou lokalitu, pro které jsme obdrželi údaje z finského onkologického registru.

Statistická analýza

K odhadu vztahu mezi kvintily výchozí sérové koncentrace retinolu a celkovou incidencí karcinomů i incidencí karcinomů specifických pro danou lokalitu byla použitaoxova regrese proporcionálních rizik. Předpoklad proporcionálních rizik jsme potvrdili pro všechny jednotlivé zkoumané lokality rakoviny (všechny P > 0,12) tím, že jsme do modelu zahrnuli člen pro interakci mezi sérovým retinolem a dobou sledování a vyhodnotili jeho statistickou významnost pomocí Waldova testu. Všechny modely zahrnovaly věk jako spojitou proměnnou. Rizikové faktory, o nichž je známo nebo se předpokládá, že jsou spojeny s různými druhy rakoviny, byly posouzeny jako potenciální matoucí faktory zadáním každého faktoru do modelu upraveného podle věku pro celkovou rakovinu. Uvažovanými proměnnými byly: skupina léčená α-tokoferolem; skupina léčená β-karotenem; výška; hmotnost; index tělesné hmotnosti; počet denně vykouřených cigaret; roky kouření; rodinný stav; vzdělání a odborná příprava; fyzická aktivita; bydliště ve městě; příjem ovoce, zeleniny, červeného masa, tuků ve stravě, cholesterolu, alkoholu, retinolu, vitaminu D a vápníku; a výchozí koncentrace celkového cholesterolu a lipoproteinů o vysoké hustotě v séru, α-tokoferolu a β-karotenu. Přestože žádná z těchto proměnných nesplňovala definici matoucího faktoru (tj, jejich zahrnutí nezměnilo bodové odhady retinolu o >10 %), vybrali jsme následující kovariabilní proměnné pro zahrnutí do našich multivariabilních modelů: skupina léčená α-tokoferolem (ano/ne), skupina léčená β-karotenem (ano/ne), konzumace alkoholu (do vs. alespoň mediánu), věk, index tělesné hmotnosti, počet cigaret vykouřených za den, roky kouření, sérový α-tokoferol, sérový β-karoten a sérový cholesterol (vše spojité).

Pro vyhodnocení potenciální modifikace účinku byly modely stratifikovány podle následujících proměnných: skupina léčená α-tokoferolem, skupina léčená β-karotenem, doba sledování (do 10 let vs. alespoň 10 let), počet cigaret vykouřených denně, počet let pravidelného kouření, index tělesné hmotnosti, spotřeba alkoholu, sérový α-tokoferol, sérový β-karoten, sérový cholesterol a věk (vše do vs. alespoň medián). Stratifikované analýzy byly provedeny pro celkový výskyt rakoviny a také pro ty druhy rakoviny, u nichž byla pozorována hlavní souvislost se sérovým retinolem (tj. játra, prostata, plíce). Statistická interakce byla hodnocena pomocí testu poměru pravděpodobnosti porovnáním modelů s interakčním členem a bez něj. Všechny uváděné hodnoty P jsou dvouvýběrové a α = 0,05 je považováno za práh statistické významnosti pro většinu analýz, s výjimkou průzkumných interakčních analýz, kde byla použita Bonferroniho korekce pro zohlednění vícenásobného testování (α = 0,00125 na základě 44 testů). Všechny analýzy byly provedeny pomocí systému SAS, verze 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, Severní Karolína).

VÝSLEDKY

Charakteristiky souboru podle výchozí koncentrace retinolu v séru jsou uvedeny v tabulce 1. Muži s vyšším stavem retinolu měli vyšší průměrný index tělesné hmotnosti, celkový cholesterol a lipoproteiny o vysoké hustotě v séru a α-tokoferol v séru a měli vyšší vzdělání. Muži s vyšším sérovým obsahem retinolu měli také vyšší příjem celkové zeleniny, červeného masa, alkoholu a retinolu ve stravě a častěji užívali doplňky stravy obsahující vápník, vitamin A, vitamin D a vitamin E.

Celkové riziko rakoviny

Po multivariabilní úpravě na několik potenciálních rizikových faktorů nebyl sérový retinol spojen s celkovým rizikem rakoviny (pro kvantil 5 vs. 1, poměr rizik (HR) = 0,97, 95% interval spolehlivosti (CI) = 0,91, 1,03; P pro trend = 0,43) (tabulka 2, webová tabulka 1). Toto zjištění se nezměnilo, pokud byly vyloučeny případy diagnostikované do 2 let od odběru krve (pro kvintil 5 vs. 1, HR = 0,98, 95% CI: 0,92, 1,05; P pro trend = 0,71) (webová tabulka 2). Nebyla pozorována žádná statisticky významná interakce mezi sérovým retinolem a žádným ze zkoumaných faktorů pro celkové nádorové onemocnění (tabulka 3).

Nádorové onemocnění specifické pro danou lokalitu

Při zkoumání jednotlivých lokalit nádorového onemocnění byly pozorovány statisticky významné souvislosti mezi sérovým retinolem a rakovinou jater, prostaty a plic. Vyšší hladina retinolu v séru byla spojena s vyšším rizikem melanomu, což však nebylo statisticky významné. Sérový retinol nebyl spojen s ostatními zkoumanými lokalitami rakoviny.

Rakovina jater

Vyšší výchozí sérový retinol byl spojen se sníženým rizikem rakoviny jater (pro kvantil 5 vs. 1, multivariabilně upravený HR = 0,62, 95% CI: 0,42, 0,91; P pro trend = 0,004) (tabulka 2). Toto zjištění se nezměnilo, pokud byly vyloučeny případy diagnostikované do 2 let od odběru krve (pro kvintil 5 vs. 1, HR = 0,66, 95% CI: 0,44, 0,98; P pro trend = 0,01) (webová tabulka 2) nebo pokud se omezilo na hepatocelulární karcinom (pro kvintil 5 vs. 1, HR = 0,65, 95% CI: 0,40, 1,07; P pro trend = 0,03). Nebyly pozorovány žádné významné interakce mezi sérovým retinolem a žádným ze zkoumaných faktorů s výjimkou doby sledování (<10 let, pro kvintil 5 vs. 1, HR = 0,45, 95% CI: 0,24, 0,84; ≥10 let, pro kvintil 5 vs. 1, HR = 0,91, 95% CI: 0,55, 1,48; P pro trend = 0.003) (webová tabulka 3).

Karcinom prostaty

Vyšší výchozí sérový retinol byl významně spojen se zvýšeným rizikem karcinomu prostaty (pro kvintil 5 vs. 1, multivariabilně upravené HR = 1,28, 95% CI: 1,13, 1,45; P pro trend < 0,0001) (tabulka 2, webová tabulka 1). Toto zjištění zůstalo zachováno i po vyloučení případů diagnostikovaných do 2 let od odběru krve (pro kvantil 5 vs. 1, HR = 1,30, 95% CI: 1,15, 1,48; P pro trend < 0,0001) (webová tabulka 2). Nebyly pozorovány žádné statisticky významné interakce s žádným ze zkoumaných faktorů (webová tabulka 4).

Karcinom plic

Vyšší výchozí sérový retinol byl spojen s nižším rizikem karcinomu plic (pro kvintil 5 vs. 1, multivariabilně upravený HR = 0,80, 95% CI: 0,72, 0,88; P pro trend < 0,0001) (tabulka 2, webová tabulka 1). Toto zjištění zůstalo zachováno i po vyloučení případů diagnostikovaných do 2 let od odběru krve (pro kvintil 5 vs. 1, HR = 0,80, 95% CI: 0,72, 0,89; P pro trend < 0,0001) (webová tabulka 2). Nebyly pozorovány žádné statisticky významné interakce (webová tabulka 5) a žádné rozdíly v asociaci napříč histologickými podtypy (webová tabulka 6).

DISKUSE

V této studii jsme prospektivně hodnotili asociaci mezi sérovými koncentracemi retinolu a celkovými a místně specifickými nádory. Ačkoli stav retinolu nebyl po úpravě na potenciální matoucí faktory spojen s celkovým výskytem rakoviny, muži s vyšším sérovým obsahem retinolu měli zvýšené riziko rakoviny prostaty a snížené riziko rakoviny plic a jater.

Inverzní vztah mezi retinolem a rakovinou jater je v souladu s dříve publikovanou zprávou z této kohorty založenou na 208 případech diagnostikovaných do roku 2009 (9). Dvě další prospektivní studie hodnotící prediagnostický retinol v séru u účastníků s chronickou infekcí hepatitidou B prokázaly, že zvýšená hladina retinolu je spojena se sníženým rizikem rakoviny jater (10, 11). Vzhledem k tomu, že retinol se ukládá v játrech a uvolňuje se z nich do oběhu, mohly by nízké sérové koncentrace být důsledkem jaterních abnormalit nebo nediagnostikované rakoviny jater. Nepozorovali jsme však žádnou změnu v souvislosti mezi sérovým retinolem a rizikem rakoviny jater, když byly vyloučeny případy diagnostikované do 2 nebo 5 let od odběru krve, což naznačuje, že v naší prospektivní studii nebyla reverzní kauzalita hlavním problémem.

Prokázali jsme také inverzní souvislost rizika mezi sérovým retinolem a rakovinou plic, což je v souladu s nedávným systematickým přehledem prospektivních analýz (16). Inverzní souvislost byla například prokázána v několika studiích (14-17, 31) včetně dvou velkých studií chemoprevence β-karotenu, studie ATBC (1 644 případů rakoviny plic diagnostikovaných do 31. prosince 1998 ve srovnání s touto studií s 3 924 případy) a studie účinnosti beta-karotenu a retinolu (291 případů rakoviny plic u mužů a 132 případů u žen). Tyto studie ukázaly, že vyšší sérový retinol před suplementací byl spojen s nižším rizikem výskytu rakoviny plic (17, 31), i když prokázaly vyšší výskyt rakoviny plic u kuřáků randomizovaných k podávání vysokých dávek β-karotenu nebo β-karotenu plus doplňků vitaminu A (32, 33).

Na rozdíl od rakoviny plic a jater jsme pozorovali pozitivní vztah mezi sérovým retinolem a rakovinou prostaty. Naše zjištění jsou v souladu se souhrnnou analýzou 15 studií (25) a s dříve publikovanou zprávou z kohorty ATBC založenou na 2 041 případech, které byly diagnostikovány do 30. dubna 2006 (ve srovnání s 2 724 případy rakoviny prostaty v současné analýze) (24). Pozitivní souvislost mezi retinolem a rakovinou prostaty byla zaznamenána také ve studii Prostate Cancer Prevention Trial (27). Jedna z nedávných studií o prediagnostickém cirkulujícím retinolu a karcinomu prostaty s pozitivní genovou fúzí (který má špatnou prognózu) byla nulová (34) a jiná prokázala inverzní asociaci (13).

Málo prospektivních studií zkoumalo asociaci mezi retinolem v séru a dalšími námi zkoumanými nádorovými lokalitami. Cirkulující retinol byl inverzně spojen s nehodgkinským lymfomem (35), rakovinou močového měchýře (36), rakovinou žaludku (18) a rakovinou ledvin (23), ale ne s rizikem melanomu (37), rakoviny jícnu (18) nebo kolorektálního karcinomu (38). K objasnění těchto souvislostí jsou zapotřebí další studie.

Studie prokázaly, že deriváty vitaminu A mají jak antikarcinogenní, tak tumorigenní vlastnosti. Rakovinné buňky získávají energii spíše z glykolýzy než z oxidativní fosforylace za normální koncentrace kyslíku. Rakovinné buňky tak mají dostatek energie k rychlému množení. Tento jev, Warburgův efekt, je považován za charakteristický znak nádorových buněk (39). Experimentální studie ukázaly, že kyselina retinová má protinádorové účinky prostřednictvím potlačení glykolýzy aktivované AMP proteinkinázou (40). Kromě toho mohou retinoidy zlepšovat inzulinovou rezistenci aktivací leptinových signálních drah u hepatocelulárního karcinomu (41). Tyto dráhy by nám mohly částečně pomoci pochopit inverzní souvislost mezi retinolem v séru a rakovinou jater.

Bylo vysloveno několik hypotéz, které vysvětlují rozporuplnou roli retinoidů u rakoviny plic. Obecně se připouští, že zatímco β-karoten a retinol ve fyziologických dávkách pocházejících z konzumace ovoce a zeleniny jsou ochranné, suplementace vysokými dávkami, zejména v souvislosti s expozicí cigaretovému kouři, je škodlivá. Vysoké hladiny β-karotenu aktivují enzymy cytochromu P450, což vede ke zvýšené aktivaci prekarcinogenů tabákového kouře a tvorbě alternativních, škodlivých metabolitů β-karotenu a retinolu (42).

Naše pozorování pozitivního vztahu mezi sérovým retinolem a rakovinou prostaty kontrastuje s výsledky experimentálních studií retinoidů (43). Například kyselina retinová aktivuje Rb, nádorový supresorový gen, v buněčné kultuře karcinomu lymfatických uzlin prostaty (LNCaP), což snižuje expresi proteinu androgenního receptoru a zvyšuje apoptózu (44). Bylo také navrženo, že kyselina retinová inhibuje proliferaci buněk karcinomu prostaty zvýšením exprese p27 prostřednictvím regulace cyklin-dependentní kinázy-5 (45). Zatímco tyto experimenty naznačují antikarcinogenní vlastnosti, jiné naznačují roli retinolu v progresi nádoru prostřednictvím zvýšené buněčné proliferace a dediferenciace (46). Naše studie navíc předpokládá, že sérový retinol je reprezentativní pro tkáňové koncentrace retinolu; ukázalo se však, že korelace mezi sérovým retinolem a intraprostatickým retinolem je nízká a inverzní (44). Není jasné, zda se korelace mezi cirkulujícími a tkáňovými koncentracemi retinolu liší podle orgánových lokalit a zda by to mohlo částečně vysvětlit rozdílné asociace pozorované u rakoviny jater a plic ve srovnání s rakovinou prostaty.

Mezi silné stránky naší studie patří velká velikost souboru a počet incidencí rakoviny, populační zjišťování případů prostřednictvím národních registrů a dlouhá doba sledování trvající více než dvě desetiletí. Tato studie je, pokud je nám známo, největší studií, která zkoumá souvislost sérového retinolu s mnoha nádorovými onemocněními v rámci jedné analýzy. Kromě toho byly pro analýzu k dispozici informace o mnoha potenciálních matoucích faktorech a modifikátorech účinku. Sérový retinol byl všem účastníkům studie měřen v jediné specializované laboratoři ve Finsku. Jedním z omezení naší studie je, že všichni účastníci byli muži kuřáci, takže výsledky nemusí být zobecnitelné pro jiné populace, například nekuřáky nebo ženy. Intenzita nebo délka kouření však významně nemodifikovaly ani nezkreslovaly souvislost mezi sérovým retinolem a rakovinou, a proto by výsledky mohly být použitelné i pro nekuřáky.

Naše výsledky naznačují, že role retinolu v riziku rakoviny se může lišit podle orgánových lokalit, s příznivou souvislostí pro rakovinu plic a jater, škodlivou souvislostí pro rakovinu prostaty a žádnou souvislostí pro rakovinu na jiných místech. Budoucí studie zkoumající roli retinoidů u rakoviny na různých místech by byly užitečné pro pochopení základních mechanismů a objasnění potenciální role vitaminu A v etiologii a prevenci rakoviny.

PODĚKOVÁNÍ

Autorské afiliace: Department of Epidemiology, University of Michigan School of Public Health, Ann Arbor, Michigan (Manila Hada, Alison M. Mondul); a Metabolic Epidemiology Branch, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland (Manila Hada, Stephanie J. Weinstein, Demetrius Albanes).

Studie ATBC je podporována Intramural Research Program of the US National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services.

Střet zájmů: žádný není deklarován.