„Díky naší vysoce multidisciplinární organizaci zaměřené na translaci jsme byli schopni rychle změnit směr a přeorientovat naše jedinečné inženýrské schopnosti na tolik potřebná diagnostická, terapeutická a vakcinační řešení a doufáme, že se staneme součástí řešení mnoha z nesčetných problémů, které současná pandemie představuje,“ uvedl zakladatel Wyssova institutu, doktor Donald Ingber, který je rovněž profesorem cévní biologie Judah Folkman na Harvard Medical School a Boston Children’s Hospital a profesorem bioinženýrství na Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS). „Snažíme se významně přispět k tomu, aby se tato krize dostala pod kontrolu, a jsme přesvědčeni, že to, čeho dosáhneme pod tlakem nyní, pomůže zabránit budoucím epidemiím.“

Setkání s výzvami v první linii péče o pacienty

Mnoho partnerských nemocničních institucí Institutu a vládních agentur se obrátilo na vedení Institutu, aby pomohlo v tomto rychle se stupňujícím boji proti COVID-19. Ingberův tým úzce spolupracuje se spolupracovníky v Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), v dalších nemocnicích přidružených k Harvardu a s velkorysými firemními partnery na vývoji možných řešení rostoucího nedostatku nasofaryngeálních tamponů a obličejových masek N95. Vedoucí inženýři Richard Novak, Ph.D., a Adama Sesay, Ph.D., a vedoucí vědecký pracovník Pawan Jolly, Ph.D., pilně spolupracují s našimi klinickými partnery, aby pomohli co nejrychleji navrhnout řešení.

Rychlejší, snadnější a rozsáhlejší diagnostika viru COVID-19

S rychlým šířením viru COVID-19 po celé planetě je účinná detekce viru CoV2 klíčová pro co nejvčasnější izolaci nakažených osob, jejich podporu jakýmkoli možným způsobem, a tím zabránění dalšímu nekontrolovanému šíření nemoci. V současné době se nejčastěji provádějí testy na detekci útržků genetického materiálu viru, jeho RNA, jejich amplifikací pomocí techniky známé jako „polymerázová řetězová reakce“ (PCR) z nosohltanových výtěrů odebraných z nosu a krku osob.

Testy však mají závažná omezení, která brání účinnému rozhodování o tom, zda jsou lidé v širších komunitách nakaženi či nikoli. Testy založené na PCR sice dokáží odhalit RNA viru v rané fázi onemocnění, ale testovací soupravy jsou dostupné pouze pro zlomek osob, které je třeba testovat, a jejich provedení vyžaduje vyškolené zdravotnické pracovníky, specializované laboratorní vybavení a značnou časovou náročnost. Kromě toho jsou zdravotničtí pracovníci, kteří provádějí testování, obzvláště náchylní k nákaze virem CoV2. Aby se zkrátila doba reakce u konkrétních pacientů a v celé komunitě, využívají výzkumní pracovníci Wyssova institutu různé paralelní přístupy:

  • Jednou cestou se vydává tým vedený členem Wyss Core Faculty Peng Yinem, Ph.D., a Senior Staff Scientist Thomasem Schausem, M.D., Ph.D., v rámci Iniciativy molekulární robotiky Institutu vyvíjí jednorázový test, který využívá „zařízení s bočním průtokem“ (LFD) podobně jako domácí těhotenský test – snadno se vyrábí ve velkém měřítku a lze s ním manipulovat bez speciálního vybavení nebo odborných znalostí. Tým adaptuje soubor bioinspirovaných DNA nanotechnologických technik, které Yinova laboratoř již dříve vyvinula, aby umožnila detekci virové RNA nebo proteinu z jednoduchých nosohltanových stěrů s vysokou citlivostí a přesností. V ručním zařízení LFD by tyto nástroje umožnily uživatelům převést přítomnost virové RNA nebo proteinu ve vzorku na vytvoření barevné čáry na jednoduchém proužku nitrocelulózového papíru. Yin je jedním z vedoucích pracovníků Iniciativy molekulární robotiky Wyssova institutu a také profesorem systémové biologie na Harvard Medical School (HMS).
  • O lepší metody detekce virové RNA usiluje také společnost Sherlock Biosciences Inc, startup v oblasti molekulární diagnostiky, který se v roce 2019 oddělil od Wyssova institutu a Broad Institute. Společnost získala licenci na technologii INSPECTRTM vyvinutou členem Wyss Core Faculty Jamesem Collinsem, Ph.D., a jeho skupinou, včetně bývalého vedoucího obchodního rozvoje Wyss Institute Williama Blakea, Ph.D., který do Sherlock Biosciences přišel z Wyss Institute jako technický ředitel společnosti. Collins je spoluzakladatelem společnosti Sherlock Biosciences a také Termeerovým profesorem lékařských inženýrských & věd na Massachusettském technologickém institutu (MIT). Podle Rahula Dhandy, M.B.A., generálního ředitele a spoluzakladatele společnosti Sherlock Biosciences, společnost v současné době pracuje na různých řešeních pro diagnostiku COVID-19, z nichž jedno využívá technologii INSPECTRTM. INSPECTRTM se skládá ze senzorů na bázi DNA, které lze naprogramovat tak, aby detekovaly CoV2 RNA se specifičností až na jeden její nukleotidový stavební blok; senzory jsou spojeny s papírovými syntetickými genovými sítěmi, které produkují bioluminiscenční signál. Signály lze generovat při pokojové teplotě, zachytit na instantní film a odečíst z jednoduchého zařízení bez složitého vybavení a test je v současné době navržen tak, aby fungoval podobně jako běžně dostupný těhotenský test. Podobně jako přístup LFD vyvinutý v Yinově skupině lze technologii INSPECTRTM snadno upravit tak, aby umožňovala specifickou detekci různých průběžně vznikajících variant CoV2 a sledování jejich šíření v populaci.
  • V jiném projektu, který vede Collins a v jehož čele stojí výzkumní pracovníci doktor Peter Nguyen a Nina Donghia a bývalý postgraduální student Luis Soenksen z Wyssova institutu, vyvíjí tým rychlou samoaktivující se diagnostickou obličejovou masku COVID-19 jako nositelnou diagnostiku. Obličejová maska, kterou by mohli nosit pacienti nebo osoby doma s příznaky onemocnění, by mohla rychle signalizovat přítomnost viru bez nutnosti praktické manipulace, takže pacienti by mohli být rychle roztříděni pro řádnou lékařskou péči, zatímco zdravotničtí pracovníci a pacienti, kteří jsou poblíž, by byli chráněni. Tento přístup, který vychází z platformy nositelné diagnostické technologie Collinsova týmu vytvořené v rámci iniciativy Wyss Institute’s Living Cellular Devices Initiative, bude využívat vysoce citlivé molekulární senzory, které by ve spojení se syntetickými biologickými sítěmi mohly umožnit okamžitou produkci viditelného nebo fluorescenčního barevného signálu v případě, že se vyskytne CoV2. Celé bezbuněčné molekulární zařízení může být vysušeno mrazem a integrováno se syntetickým materiálem na vnitřní straně obličejových masek. Vystaveny malým kapičkám, které nositelé vylučují při běžném dýchání, kýchání a kašlání, a vlhkosti vydechovaného vzduchu se reakce znovu hydratují, a tak se aktivují, aby během 1 až 3 hodin vytvořily pozitivní nebo negativní signál.
  • Metodu zachycení částic viru CoV2 z lidských vzorků v jediném kroku a jejich identifikaci během 1 hodiny zkoumá vedoucí vědecký pracovník Michael Super, Ph.D., který pracuje na platformě bioinspirované terapie &Diagnostika Dona Ingbera. Výzkumníci využívají technologii zachycování patogenů FcMBL Wyssova institutu k navázání částic viru CoV2, které chtějí rychle identifikovat pomocí hmotnostní spektrometrie. FcMBL je geneticky upravená varianta imunitního proteinu „Mannose Binding Lectin“ (MBL), který se váže na molekuly na povrchu více než 100 různých patogenů, včetně některých virů. Ingberův tým potvrdil, že FcMBL se váže na neinfekční pseudotyp viru CoV2, který na svém povrchu vykazuje protein CoV2 Spike.
  • Doktor David Walt, vedoucí Wyss Diagnostics Accelerator, vyvíjí ultrasenzitivní testy pro detekci hladin cytokinů – molekul, které jsou vylučovány určitými imunitními buňkami, aby ovlivňovaly jiné buňky – s cílem pomoci identifikovat účinné terapeutické zásahy, které mohou zabránit smrtící cytokinové bouři, jež může být vyvolána nadprodukcí imunitních buněk. Laboratoř také vyvíjí sérologický test, který umožní zjistit, zda se u osob, které zatím nevykazují žádné příznaky, ale byly vystaveny viru a vyvolaly imunitní reakci. Walt je také profesorem biologicky inspirovaného inženýrství Hansjörga Wysse na HMS, profesorem patologie v bostonské nemocnici Brigham and Women’s Hospital a profesorem institutu Howarda Hughese Medical Institute.

Vývoj antivirové terapie na rychlé trati

Dosud neexistuje žádný antivirový lék, který by prokazatelně snižoval intenzitu a trvání infekce u vážněji postižených pacientů nebo chránil zranitelné pacienty před infekcí CoV2. Lékaři mohou pacientům s COVID-19 poskytovat pouze podpůrnou péči tím, že zajistí, aby měli dostatek kyslíku, zvládnou horečku a obecně podpoří jejich imunitní systém, aby získali čas na vlastní boj s infekcí. Výzkumné skupiny na akademické půdě a v průmyslu, které pracují v závratném tempu, již sestavily seznam kandidátů na léčbu a vakcín, které by mohly nabídnout určitou pomoc. Vzhledem k vysoké míře neúspěšnosti kandidátních léků v klinických studiích je však třeba vyvinout více úsilí k vývoji účinných léků pro světovou populaci, která se pravděpodobně bude lišit, pokud jde o její vnímavost a přístup k novým léčebným technologiím.

Probíhající pandemie COVID-19 vyžaduje rychlou akci a nejrychlejším způsobem, jak s touto výzvou bojovat, je repurposing stávajících léků, které jsou již schváleny FDA pro jiné lékařské aplikace, jako léčiva COVID-19. Lékaři po celém světě se o to sice pokoušejí, ale jejich přístupy jsou nahodilé a je velmi potřebné na tento problém systematicky zaútočit.

  • Ingberův tým, který spolu s ním vedly vedoucí vědecká pracovnice Rachelle Prantil-Baunová, Ph.D., a vedoucí vědecká pracovnice Girija Goyalová, Ph, vyvinul preklinický model infekce virem CoV2, který využívá technologii emulace lidských orgánů na čipu (Organ-on-a-Chip, Organ Chip) in vitro ve Wyssově institutu. Tým vytvořil pseudovirus CoV2, který je bezpečný pro použití v laboratoři a exprimuje klíčový povrchový protein Spike, který zprostředkovává jeho vstup do buněk. Rovněž prokázali, že úspěšně infikuje lidské plicní čipy vystlané vysoce diferencovanými epiteliálními buňkami lidských plicních dýchacích cest, u nichž tým již dříve prokázal, že s vysokou věrností rekapitulují patofyziologii lidských plic, včetně reakcí na infekci virem chřipky. Další členové týmu, včetně vedoucího inženýra Richarda Novaka a vedoucího vědeckého pracovníka Charlese Reillyho, Ph.D., používají algoritmy síťové analýzy a přístupy racionálního návrhu léků s využitím molekulárně dynamické simulace k identifikaci stávajících léků schválených FDA a nových sloučenin, které mohou být testovány v terapeutickém repurposingovém potrubí COVID-19 založeném na orgánových čipech. Senior Staff Scientist Diogo Camacho, Ph.D., pracující ve Wyss Institute’s Predictive Biodiscovery Initiative pod vedením Jima Collinse také používá nové výpočetní nástroje s podporou strojového učení, aby čelil této výzvě repurposingu. Tým nyní aktivně spolupracuje s výzkumníky, kteří mohou studovat nativní infekční virus CoV2 ve schválených laboratořích s biologickou bezpečností BSL3, a usilovně pracuje na rychlé identifikaci stávajících léků a kombinací léků schválených FDA, které lze použít jako léčiva COVID-19 nebo jako profylaktické terapie pro zdravotnické pracovníky nebo pacienty, kteří jsou vůči tomuto onemocnění obzvláště zranitelní. Reilly ve spolupráci s vedoucím vědeckým pracovníkem Kenem Carlsonem, Ph.D., také využívá svůj přístup simulace molekulární dynamiky k vývoji nových širokospektrálních terapií koronaviru zaměřených proti konzervované oblasti jeho povrchového proteinu Spike, které by jednak pomohly infikovaným pacientům přežít současnou pandemii COVID-19, jednak by nám umožnily připravit se na prevenci infekcí příbuznými koronaviry, které by se mohly objevit v budoucnu.
  • Collinsův tým také nasazuje výpočetní algoritmy k předvídání chemických struktur, které by mohly inhibovat různé aspekty biologie viru nebo patologie onemocnění a být vyvinuty do podoby terapeutik. Ve spolupráci s doktorkou Reginou Barzilayovou, profesorkou na katedře elektrotechniky a informatiky MIT, jeho tým využívá hluboké neuronové sítě k vývoji terapeutických strategií, které by mohly pomoci při léčbě bakteriálního zápalu plic, který může překrýt zápal plic způsobený virem CoV2 a dále ohrožovat životy pacientů. V nedávné studii, motivované současným nedostatkem antibiotik, Collinsova skupina úspěšně zavedla přístup hlubokého učení k objevování antibiotik, díky němuž vědci objevili nové molekuly s antibakteriálními účinky vůči různým patogenním kmenům.
  • Jediný člen fakulty Wyss George Church, Ph.D., a jeho postgraduální student Kettner Griswold se vydávají ještě jinou cestou. Jedním ze způsobů boje proti viru CoV2 je využití síly imunitního systému. Church a Griswold navrhují protilátky, které se specificky vážou na virus a mohly by umožnit silný imunitní útok na něj. Vycházejí z již existující „neutralizační protilátky“, která váže protein Spike viru zodpovědného za epidemii SARS v roce 2003, a doufají, že se jim podaří vytvořit protilátku vhodnou pro blízce příbuzný virus CoV2. Takový neutralizační prostředek by se podobal léčbě, při níž pacienti s infekčními chorobami dostávají „krevní plazmu“ (tekutou část krve, v níž jsou krevní buňky) od osob, které se z infekce zotavily, a která obsahuje neutralizační protilátky proti patogenu. Upravenou protilátku by však bylo možné vyrábět ve velkém množství a dodávat ji pacientům s COVID-19 mnohem rychleji a snadněji než krevní plazmu. Church je také profesorem genetiky na HMS a profesorem zdravotnických věd a technologií na Harvardu a MIT.

V hledání dokonalé ochrany – vakcíny

V současné době není k dispozici žádná vakcína, ale ve světě se zkoumá několik kandidátů na vakcíny, a proto vědci z Wyssova institutu pod vedením člena Wyssovy základní fakulty doktora Davida Mooneyho vyvíjejí materiál, který by mohl zefektivnit očkování. Mooneyho tým již dříve vyvinul implantovatelné a injekční vakcíny proti rakovině, které mohou přimět imunitní systém k útoku na rakovinné buňky a jejich zničení.

  • Klíčovou složkou vakcín je fragment infekčního agens, nazývaný antigen, ale imunitní odpověď na mnoho antigenů je slabá. Bioaktivní materiály Wyssovy vakcíny jsou naprogramovány molekulami, které organizují nábor a stimulaci imunitních buněk s prezentací antigenu. To vede k silným reakcím, které v souvislosti s vakcínou COVID-19 teoreticky mohou imunitnímu systému umožnit jak okamžité usmrcení viru u infikovaných jedinců, tak i vytvoření paměti u infikovaných i neinfikovaných jedinců bez nutnosti dalšího posilování. Vzhledem k vysoce modulární struktuře materiálu lze snadno zapojit různé antigeny, které identifikují výzkumníci po celém světě, a optimalizovat reakci na každý z nich. Tento přístup může přinést vysoce univerzální platformu v boji proti budoucím epidemiím a mnoha infekčním chorobám. Mooney vede oblast zaměřenou na imuno-materiály Wyssova institutu a je také profesorem bioinženýrství rodiny Roberta P. Pinkase na SEAS.

Pochopení toho, jak se COVID-19 vyvíjí a jak jej kontrolovat

COVID-19 nezasáhne stejně silně každého jedince, kterého nakazí. Nezávisle na věku jsou někteří náchylní k vážnému onemocnění, zatímco jiní vykazují vůči nemoci překvapivou odolnost. Zjištění biologického základu těchto rozdílů by mohlo vést k novým ochranným strategiím.

  • Church a docentka Wyssovy fakulty, doktorka Ting Wu, spolupracují s „The Personal Genome Project“ (PGP), mezinárodní iniciativou, která vytváří veřejná data o genomu, zdraví a genetických vlastnostech, jež budou využívána komunitou biomedicínského výzkumu pro podporu vědeckého pokroku v mnoha oblastech. Wu je rovněž profesorem genetiky na HMS. Church se podílel na založení této iniciativy v roce 2005 a díky klíčovým technologickým pokrokům a svému důraznému řízení rozšiřuje její dosah. Oba Wyssovi výzkumníci a jejich týmy pod vedením doktorky Sarah Wait Zaranek, prezidentky Curie a spoluředitelky informatiky PGP, nyní zahajují projekt, jehož cílem je využít platformu PGP porovnáním genomů, mikrobiomů, viromů a imunitních systémů souhlasících jedinců s extrémní náchylností k COVID-19 a jedinců, kteří vykazují odolnost. Jejich dalekosáhlý přístup k systémové biologii by mohl vést k nečekaným poznatkům o této nemoci a odhalit klíčové páky, které by mohly být upraveny pomocí stávajících léků pro kontrolu infekce, pomoci upřednostnit jedince pro naléhavou péči a také poskytnout návod, kteří zdravotničtí pracovníci by si vedli lépe v první linii péče.
  • Kromě provádění různých činností zaměřených na COVID-19 ve svých laboratořích Wyssův institut spolupracuje s širšími výzkumnými komunitami, nemocnicemi a veřejným zdravotnictvím, aby integroval své úsilí na národní úrovni. Church například upevňuje vazby se svým bývalým postdoktorandem Jayem Shendurem, Ph.D., profesorem genomových věd na Washingtonské univerzitě v Seattlu, který vede „Seattleskou studii chřipky“, od níž se odvíjí COVID-19, a také s Davidem Bakerem, Ph.D., ředitelem Institutu pro design proteinů v Seattlu, a Jonathanem Rothbergem, Ph.D., zakladatelem life science společnosti 4Bionics, mimo jiné na vývoji jednoduché, avšak odlišné domácí testovací sady.
    Na národní úrovni je Walt členem diskuze COVID-19, kterou zahájil nově vytvořený „Stálý výbor pro vznikající infekční nemoci a zdravotní hrozby 21. století“ při Národní akademii. Výbor se nyní výrazně zaměřuje na současnou pandemii koronavirů, aby našel způsoby, jak pomoci federální vládě konsolidovat a zefektivnit úsilí v celé zemi, ale bude také dlouhodobě pracovat na vývoji strategií a doporučení pro budoucí zdravotní hrozby.

Na mezinárodní úrovni funguje Wyssův institut jako centrum excelence Globální virové sítě (GVN), v jejímž čele stojí Ingber a ostatní Wyssovy fakulty jsou klíčovými zúčastněnými členy. Cílem GVN je integrovat úsilí v oblasti dohledu a reakce na biologické hrozby, epidemie a pandemie spojením úsilí špičkových institucí zabývajících se výzkumem virů z celého světa. Ingber v současné době také úzce spolupracuje s Agenturou pro pokročilé obranné výzkumné projekty (DARPA) a Nadací Billa & Melindy Gatesové, stejně jako aktivně diskutuje s Národním ústavem pro alergie a infekční choroby (NIAID), Úřadem pro pokročilý biomedicínský výzkum a vývoj (BARDA) a Public Health England, protože se všichni snaží sladit a koordinovat úsilí při řešení této monumentální zdravotní výzvy.

„Wyssův institut a jeho spolupracovníci zaujímají přesně ten typ komplexního a integrovaného přístupu k řešení této pandemie, který je nutný na místní, národní i mezinárodní úrovni,“ řekl Walt.

KONTAKTY PRO TISK

Wyssův institut pro biologicky inspirované inženýrství na Harvardově univerzitě
Benjamin Boettner, , +1 917-913-8051

Vyssův institut pro biologicky inspirované inženýrství na Harvardově univerzitě (http://wyss.harvard.edu) využívá principy designu přírody k vývoji bioinspirovaných materiálů a zařízení, které změní medicínu a vytvoří udržitelnější svět. Výzkumní pracovníci Wyssovy univerzity vyvíjejí nová inovativní inženýrská řešení pro zdravotnictví, energetiku, architekturu, robotiku a výrobu, která se promítají do komerčních produktů a terapií prostřednictvím spolupráce s klinickými výzkumníky, firemními aliancemi a zakládáním nových start-upů. Wyssův institut vytváří transformativní technologické průlomy tím, že se zapojuje do vysoce rizikového výzkumu a překračuje oborové a institucionální bariéry, přičemž pracuje jako aliance, která zahrnuje Harvardské školy medicíny, inženýrství, uměleckých & věd a designu a ve spolupráci s Beth Israel Deaconess Medical Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital, University of Massachusetts Medical School, Spaulding Rehabilitation Hospital, Boston University, Tufts University, Charité – Universitätsmedizin Berlin, University of Zurich a Massachusetts Institute of Technology.