Jako rezident interní medicíny a odborník na plicní/kritickou péči jsem fluorochinolony miloval. Byly účinné, snadno se předepisovaly a měly 100% perorální biologickou dostupnost (prozrazuji: v té době jsem dostal darem úrazové nůžky Avelox)(1). Práce na plný úvazek na jednotce intenzivní péče mě však donutila uvědomit si, že tyto léky nejsou pro kriticky nemocné tak úžasné.

Důvod č. 1: Rostoucí rezistence omezuje používání fluorochinolonů jako monoterapie u sepse

Přednosti fluorochinolonů byly paradoxně také jejich Achillovou patou (bez slovní hříčky). Fluorochinolony jsou mezi ambulantně předepisujícími lékaři nejčastěji používanými antibiotiky na 1. místě, podávají se plošně na cokoli od divertikulitidy po běžné nachlazení (Douros 2015). Tento úspěch podpořil rychlý vznik rezistence na antibiotika (Asenio 2011):

Kdysi dávno se fluorochinolony mohly používat jako monoterapie urosepse. Ciprofloxacin plus metronidazol („Cipro-Flagyl“) se používal pro abdominální sepsi. Většina antibiogramů však nyní ukazuje, že fluorochinolony pokrývají pouze ~75 % E. Coli (nejčastější gramnegativní patogen; Rotschafer 2011). Na fluorochinolony se tedy již nelze spoléhat, pokud jde o pokrytí gramnegativních bakterií.

Empirická léčba fluorochinolony jako primárním nebo jediným přípravkem by měla být velmi omezená -Rotschafer 2011 Critical Care Clinics

Důvod č. 2: Fluorochinolony přidávají jen málo k beta-laktamovým antibiotikům, pokud se používají k dvojitému pokrytí pseudomonád

Velmi dobře, možná nemůžeme fluorochinolony používat jako monoterapii. Ale stále je můžeme kombinovat s beta-laktamovými přípravky k dvojímu pokrytí pseudomonád, že? Předpokládejme například, že piperacilin-tazobaktam pokrývá 90 % pseudomonád a ciprofloxacin pokrývá 70 % pseudomonád. Pak by kombinace ciprofloxacinu a piperacilin-tazobaktamu měla pokrýt 97 % pseudomonád!

Špatně. Bohužel bakterie, které jsou rezistentní vůči piperacilin-tazobaktamu, nereagují na ciprofloxacin se 70% pravděpodobností. Často se jedná o multirezistentní organismy, takže jejich citlivost na ciprofloxacin je mnohem nižší, možná ~20 %. Přidáním ciprofloxacinu k piperacilin-tazobaktamu tedy nezvýšíte míru pokrytí z 90 % na 97 %, ale spíše ji zvýšíte jen nepatrně (např. z 90 % na 92 %).

Příspěvek dále pojednávající o chybném dvojím pokrytí fluorochinolonem se nachází zde. Postupem času, jak se bude zvyšovat rezistence vůči fluorochinolonům, se bude jakýkoli marginální přínos dvojího krytí nadále snižovat.

Důvod č. 3: Fluorochinolony indukují vznik multirezistentních bakterií

Většina antibiotik selektuje rezistenci vůči sobě samým (např. vankomycin selektuje vankomycin-rezistentní enterokoky). To není žádné překvapení. Fluorochinolony však mají také zvláštní tendenci vytvářet bakterie rezistentní vůči jiným antibiotikům. Fluorochinolony selektují například MRSA, gramnegativní bacily produkující beta-laktamázy s rozšířeným spektrem a enterobakterie rezistentní ke karbapenemům (CRE, všeobecně obávaná „superbakterie“)(Falagas 2007, Charbonneau 2006). Zažil jsem to: u pacienta přijatého z komunity se po rozsáhlé antibiotické léčbě včetně fluorochinolonů vyvinula CRE v nemocnici, kde se předtím CRE nevyskytovala.

Fluorochinolony jsou dobře známé tím, že srážejí infekci Clostridium difficile, připisují se jim některé epidemie (Pepin 2005). Vysoce virulentní kmen NAP-1 klostridium difficile byl specificky spojován s užíváním fluorochinolonů (Vardakas 2012). Riziko klostridium difficile způsobené fluorochinolony však může být nižší než riziko způsobené klindamycinem nebo cefalosporiny (Slimings 2014).

Vzhledem k nežádoucím účinkům, vzniku antimikrobiální rezistence a selekci potenciálních patogenů se chinolony nejeví jako vhodné pro trvalé používání v nemocnicích jako „pracovní kůň“ antibiotické terapie -Paiva 2015 Critical Care Medicine

Důvod č. 4. „Chinolony jsou vhodné pro trvalé používání v nemocnicích: Často existují lepší přístupy k „alergii na penicilin“

Tradičně byla hlavním motorem pro používání fluorochinonů „alergie na penicilin.“ Například každý pacient přijímaný s pneumonií s alergií na penicilin by byl automaticky léčen levofloxacinem. V posledních několika letech se stále více uznává, že zkřížená reakce mezi penicilinem a cefalosporiny třetí nebo čtvrté generace je malá (Campagna 2012). Tím často odpadá důvod pro použití fluorochinolonu.

Důvod č. 5: Delirium

Dlouhodobě je známo, že fluorochinolony způsobují delirium. Přímo antagonizují inhibiční GABA receptory a stimulují excitační NMDA receptory, čímž aktivují mozek. To může způsobit nespavost, agitované delirium a záchvaty (Chowdhry 2015). Ačkoli je to hlášeno pouze u ~1 % pacientů, může to být problematičtější u kriticky nemocných pacientů, u kterých je vysoké riziko deliria (Douros 2015).

Důvod č. 6: Nové varování na černém rámečku pro přetrvávající neurologické abnormality

Fluorochinolony mohou vzácně způsobit syndrom zahrnující přetrvávající periferní neuropatii, někdy spojenou se slabostí a deliriem (Cohen 2001). To může způsobit oslabení trvající měsíce až roky. FDA nedávno vydala varování na černém rámečku týkající se této komplikace, kde uvádí:

FDA rozhodla, že fluorochinolony by měly být vyhrazeny pro použití u pacientů, kteří nemají jiné možnosti léčby akutní bakteriální sinusitidy, akutní exacerbace chronické bronchitidy a nekomplikovaných infekcí močových cest, protože riziko těchto závažných nežádoucích účinků u těchto pacientů obecně převažuje nad přínosem. U některých závažných bakteriálních infekcí převažují přínosy fluorochinolonů nad riziky a je vhodné, aby zůstaly k dispozici jako terapeutická možnost.

To by mohlo být problematické zejména na jednotce intenzivní péče, a to ze dvou důvodů:

  1. U intubovaného a sedovaného pacienta by nebylo možné rychle diagnostikovat toxicitu fluorochinolonů. To by zabránilo rychlému přerušení léčby, pokud by se toxicita objevila.
  2. Kriticky nemocní pacienti jsou vystaveni zvýšenému riziku neuropatie při kritickém onemocnění, což je multifaktoriální proces, který může být závažný. Je možné, že neurotoxicita vyvolaná fluorochinolony by v tomto kontextu mohla být problematičtější.

To nezůstalo bez povšimnutí právníků zabývajících se lékařskými pochybeními:

Fluorochinolony však nejsou tak špatné

Pravda, fluorochinolony jsou obecně velmi účinné a toxicita není častá. V situacích, kdy jsou fluorochinolony nejlepší volbou antibiotika, by se určitě měly použít. Moje námitka proti fluorochinolonům nespočívá v tom, že by byly špatné, ale spíše v tom, že na JIP obvykle existují lepší alternativy. Užitečnost fluorochinolonů je pravděpodobně větší u ambulantních pacientů, u kterých jsou mnohé z výše uvedených úvah méně relevantní.

Fluorochinolony obecně nejsou u kriticky nemocných pacientů příliš užitečné z několika důvodů:

  1. Rezistence zhoršuje možnost použití fluorochinolonů jako monoterapie sepse.
  2. Fluorochinolony se jen velmi málo přidávají k beta-laktamům, takže „dvojité krytí“ fluorochinolonem je neúčinné.
  3. Fluorochinolony se vyznačují schopností množit multirezistentní organismy a clostridium difficile.
  4. Většinu pacientů s „alergií na penicilin“ lze bezpečně léčit spíše cefalosporinem třetí nebo čtvrté generace než fluorochinolonem.
  5. Fluorochinolony blokují GABA receptory a stimulují NMDA receptory, což může způsobit delirium a záchvaty.
  6. FDA nedávno vydala varování v rámečku, že fluorochinolony mohou způsobit přetrvávající, vysilující periferní neuropatii.
Další informace:
  • Sdělení FDA o bezpečnosti léčiv 7/26/2016
  • Dvojí pokrytí gramnegativních látek fluorochinolonem? (PulmCrit)
Poznámky
  1. K tomu došlo před více než pěti lety. V současné době nejsem v žádném střetu zájmů a od farmaceutických firem jsem již léta nic nepřijal.

Obrázky jsou k dispozici: Obrázek hmyzu z Wikipedie zde, obrázek dinosaura zde.

  • Autor
  • Nejnovější příspěvky
Sociální já

Josh je tvůrcem PulmCrit.org. Je docentem plicní a kritické medicíny na Vermontské univerzitě.

Sociální já

Nejnovější příspěvky Joshe Farkase (zobrazit všechny)
  • PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyl nebo fentanyl k sedaci u mechanicky ventilovaných dospělých se sepsí – 2. února 2021
  • PulmCrit Wee – Navazující studie s bamlanivimabem odhaluje statistické šikany – 26. ledna 2021
  • IBCC – Přepracovaná kapitola COVID zaměřená na management stepdown na JIP & – 25. ledna 2021