Přestože se díky novým molekulárním cílům a chemoterapeutikům daří zlepšovat prognózu karcinomu žaludku s PM, terapeutický efekt zůstává neuspokojivý. Předpokládá se, že multidisciplinární léčba kombinující chirurgický zákrok a chemoterapii se stane nadějnou terapií, protože metastatické léze se po chemoterapii v některých případech výrazně zmenší nebo zjevně vymizí. Nicméně ve srovnání se samotnou chemoterapií nepřinesla léčebná modalita s gastrektomií a pooperační chemoterapií výhodu v přežití, což je pravděpodobně způsobeno poškozenou adherencí k chemoterapii po operaci . Naopak nový multidisciplinární model – konverzní terapie, definovaný jako chirurgický zákrok následovaný chemoterapií u nádorů, které byly původně považovány za pouze okrajově resekabilní nebo neresekabilní, s cílem dosáhnout R0 resekce , je údajně bezpečný a schopný prodloužit přežití pacientů s GC s PM .
Medián celkového přežití (OS) je u pacientů s GC s PM bez jakékoli léčby pouze 3-6 měsíců . Jako chemoterapie první linie u GC s PM byly doporučeny režimy založené na platině nebo 5-FU . Nicméně míra jednoletého OS je pouze 16-40,7 % a medián OS je až 3,1-10,6 měsíce, což naznačuje, že účinek samotné systémové chemoterapie je omezený . V poslední době se zdá, že konverzní léčba kombinující indukční chemoterapii a druhou operaci nám přináší zajímavé výsledky . V roce 2008 Ishigami et al. zařadili 18 pacientů s GC ve stadiu IV, jejichž vzdálené metastázy byly inoperabilní, a léčili je kombinovanou chemoterapií s dvoutýdenním podáváním paklitaxelu (PTX) a S-1 . Devět z 18 pacientů mělo peritoneální metastázy. Po chemoterapii v průměru 6 cyklů bylo u osmi z nich při operaci potvrzeno negativní peritoneální šíření a míra R0 resekce dosáhla až 88,9 % . Následně Okabe et al. léčili 41 pacientů s GC s PM pomocí chemoterapie S-1 plus cisplatina . Po dvou cyklech chemoterapie dosáhlo 19 pacientů (46 %) kompletní odpovědi na peritoneální metastázy a u 22 pacientů (57,9 %) byla provedena R0 resekce. U 22 pacientů, kteří podstoupili R0 resekci, byla míra tříletého přežití 58,4 % s mediánem doby přežití 43,2 měsíce, což bylo významně déle než u pacientů s nekurativní resekcí (12,6 měsíce) nebo bez operace (10,3 měsíce) (P < 0,0001). Poté mnoho studií hodnotilo účinek konverzní terapie u pacientů s GC PM a většina z nich zjistila, že účinnost konverzní terapie je mnohem lepší než účinnost samotné systematické chemoterapie . Většina pacientů však obnášela neresekabilní metastatické léze včetně PM a analýzu přežití specificky pro GC s PM nebylo možné provést kvůli matoucím údajům. Proto je v budoucnu zapotřebí provést studie zaměřené na GC s PM a analýzu podskupin specificky pro pacienty s GC s PM (tabulka 1).
Ve skutečnosti je klasifikace GC ve stadiu IV i PM GC kontroverzní, což zvyšuje heterogenitu různých studií. Pokud jde o stadium IV GC, Kazuya et al. zavedli nový klasifikační systém, který je založen především na absenci (kategorie 1 a 2) nebo přítomnosti (kategorie 3 a 4) makroskopické peritoneální diseminace . Pokud jde o PM GC, používá se především klasifikační systém TNM Mezinárodní unie proti rakovině (The International Union Against Cancer, UICC), který je nyní v souladu s japonskou klasifikací karcinomu žaludku . Fujimura a kol. nedávno vyvinuli nový semikvantitativní skórovací systém pro PM . Na otázku, který klasifikační systém je nejpřínosnější pro vedení terapie a předpověď prognózy GC, však nemáme odpověď. Proto je naléhavě zapotřebí jednotný klasifikační systém PM.
Přestože se výsledky konverzní terapie zdají být vzrušující, někteří vědci mají stále určité pochybnosti k systematické chemoterapii: (1) u pacientů s GC s PM jsou měřitelné léze, které jsou potřebné v klinických studiích pro testování nových protinádorových látek, velmi vzácné, takže chemoterapeutika specificky zaměřená na PM nebyla vyvinuta (až na několik výjimek ); (2) vzhledem k plazmaticko-peritoneální bariéře, která brání vysoké koncentraci intravenózních chemoterapeutik proniknout do lézí PM ve vysokých koncentracích, nemusí být systémová chemoterapie pro pacienty s GC s PM nejlepší volbou. Proto se do povědomí kliniků dostává jiný přístup, intraperitoneální (IP) chemoterapie.
V poslední době výzkumy IP podávání chemoterapeutik rovněž prokázaly povzbudivý vývoj . IP chemoterapie je ideální metodou kvůli několika výhodám: (1) Léčiva perfundovaná intraperitoneálně působí okamžitě jak na metastatická ložiska na povrchu peritonea, tak na volné nádorové buňky v peritoneální dutině; (2) ve srovnání s intravenózní chemoterapií vytváří IP chemoterapie vyšší koncentraci léčiva v břišní dutině ; a (3) některé látky se nesnadno vstřebávají do systémové cirkulace, což způsobuje prodloužený poločas v břišní dutině a nižší systémovou toxicitu . Bylo prokázáno, že intraperitoneální podání cisplatiny (CDDP) nebo mitomycinu C (MMC) prodlužuje přežití pacientů s GC tím, že zabraňuje PM v adjuvantním nebo neoadjuvantním nastavení . Některé další studie však zjistily, že IP chemoterapie s MMC nebo CDDP nepřináší zjevné terapeutické účinky v důsledku rychlé absorpce léčiva přes peritoneum . Naopak absorpce taxanů (jako je paklitaxel (PTX) a docetaxel (DTX)) je kvůli jejich velké molekulové hmotnosti po IP podání odložena přes lymfatický systém . Farmakokinetické výzkumy rovněž potvrdily prodlouženou retenci DTX a PTX při jejich intraperitoneálním použití . Proto se s intraperitoneálním podáním taxanů počítá jako se slibnou metodou eliminace PM GC, protože mají schopnost pronikat přímo do lézí PM . Doposud bylo provedeno mnoho studií k ověření účinnosti taxanů při léčbě pacientů s GC s PM . Yamaguchi et al. provedli nábor 35 pacientů s GC s PM a léčili je PTX systematicky a PTX plus S-1 intraperitoneálně. Výsledkem bylo, že u sedmi pacientů s cílovými lézemi byla celková míra odpovědi 71 % a míra jednoletého OS 77,1 % (95% interval spolehlivosti (CI), 60,5-88,1). Maligní ascites se zmenšil nebo vymizel u 15 z 22 (68 %) pacientů. To ukázalo, že intraperitoneální S-1 s PTX je účinný u pacientů s GC, kteří mají makroskopické peritoneální metastázy.
V podstatě i lékaři vedou spory o účinnosti IP PTX na primární lézi. Proto se postuluje, že kombinovaná systémová chemoterapie zvýší účinnost IP PTX regionálně i kontrolu šíření systémového karcinomu. A studie potvrdily, že kombinovaná modalita zahrnující systémovou chemoterapii a IP chemoterapii je u pacientů s GC s PM účinná a bezpečná . Kapecitabin a S-1 jsou perorálně dostupné fluoropyrimidiny. Bylo zjištěno, že kapecitabin i S-1 jsou u pacientů s pokročilým GC v kombinaci s oxaliplatinou dobře snášeny a stejně účinné. Vzhledem k tomu, že S-1 není celosvětově běžně dostupný, je kombinace chemoterapie na bázi platiny a kapecitabinu stále nejčastěji používanou léčebnou modalitou u pacientů s pokročilým GC. Chan et al. hodnotili účinnost a proveditelnost kombinace týdenní IP PTX s kapecitabinem a oxaliplatinou (XELOX) v léčbě pacientů s GC s PM. Výsledkem bylo, že peritoneální cytologie u 11 pacientů (64,7 %) byla negativní, medián OS byl 18,8 měsíce a míra jednoletého přežití byla 72,2 %, což ukázalo, že IP PTX a XELOX jsou účinné režimy u GC s PM.
I když lze IP chemoterapií dosáhnout intenzivní léčby vysokými dávkami do dutiny břišní, hluboký průnik léčiva do peritoneálního povrchu je omezený. Uvádí se, že hypertermická intraperitoneální chemoperfuze (HIPEC) může změnit propustnost membrány nádorových buněk a zvýšit tak vychytávání protinádorových látek a zvýšit penetrační vzdálenost chemoterapeutik až o 2 mm . Kombinace chemoterapeutických látek (např. CDDP a mitomycinu C) a hypertermické terapie navíc prokázala synergickou cytotoxicitu vůči nádorovým buňkám. Ni et al. testovali účinnost kombinace lokoregionální chemoterapie (HIPEC) a systémové chemoterapie (intravenózní docetaxel) a zjistili, že tento léčebný protokol je užitečný a proveditelný a získal uspokojivé klinické výsledky (kompletní odpověď nebo částečná odpověď u 73,2 % pacientů). V předchozích letech studie z asijských zemí, jako je Čína a Japonsko, podpořily použití HIPEC a cytoredukce u pacientů s GC s PM . S ohledem na rozdíly v genetickém riziku, biologii nádoru, epidemiologii, léčbě a screeningu GC v západní a asijské populaci hodnotili Badgwell et al. účinek HIPEC s cisplatinou 200 mg a mitomycinem C 30 mg u pacientů s GC s PM. Výsledkem bylo zjištění, že HIPEC byla dobře snášena, s krátkou délkou hospitalizace a nízkým výskytem komplikací. Dále uvedli medián OS 30,2 měsíce u pacientů s metastázami GC omezenými na dutinu břišní, kteří podstoupili multidisciplinární léčebnou modalitu včetně HIPEC. Laparoskopická operace je v současnosti velmi rozšířená díky minimální invazivitě. Teoreticky je vzdálenost průniku protinádorových látek z povrchu peritonea u otevřené HIPEC prováděné laparotomií výrazně kratší než u laparoskopické HIPEC (LHIPEC), protože intraperitoneální tlak je u otevřené HIPEC výrazně nižší než u uzavřené HIPEC. Proto se předpokládá, že LHIPEC je mnohem účinnější než otevřená HIPEC. A tento výsledek potvrdila i studie Yonemury a kol. , kteří provedli LHIPEC u 53 pacientů s GC s PM a zjistili, že LHIPEC je účinným opatřením ke snížení peritoneálního indexu (PCI) před cytoredukční operací. Nicméně Kitayama et al. se domnívali, že HIPEC s sebou nese riziko peritoneální adheze, která může vážně narušit účinnost pokračující IP chemoterapie, a proto použití HIPEC nedoporučili (tabulka 2).
Všeobecně platí, že účinek a bezpečnost chemoterapeutik úzce souvisí s dávkou. Proto by u látek používaných v IP chemoterapii měla být testována optimální dávka. Při stanovení doporučené dávky (RD) IP docetaxelu vyzkoušeli Cho et al. IP docetaxel ve 3 různých dávkách (100, 80 nebo 60 mg/m2). Výsledkem bylo zjištění, že RD intraperitoneálního docetaxelu (100 mg/m2) je účinná se zvládnutelnou toxicitou při léčbě pacientů s GC s PM. Při mediánu délky sledování 20,8 měsíce u přežívajících pacientů byla míra přežití bez progrese (PFS) po 6 měsících až 69,0 % (95% CI 53,7-84,3), což překročilo předem stanovené procento potřebné ke splnění primárního výsledku studie. Nejčastější nehematologickou toxicitou IP chemoterapie stupně 3/4 byla bolest břicha. A výzkumníci se domnívali, že časté bolesti břicha stupně 3/4 byly způsobeny podrážděním střev způsobeným IP chemoterapií . U většiny pacientů však byla léčitelná snížením dávky a terapií analgetiky a žádný z nich nepřerušil léčbu kvůli bolestem břicha .
Gastrektomie byla důležitou součástí konverzní terapie. Významné aspekty, jako je načasování a způsob operace a indikace, je však třeba ještě vyjasnit . Obecně byla gastrektomie navržena u pacientů, kteří by operaci tolerovali, pokud byl prokázán zřejmý účinek kombinované chemoterapie. Indikací k gastrektomii byla absence neresekabilních metastáz zjištěných po zobrazovacím vyšetření, zjevné zmenšení nebo vymizení peritoneálních metastáz a negativní nález peritoneální cytologie. Běžně byla odpověď PM kontrolována pomocí laparoskopie druhého pohledu, jejíž načasování bylo stanoveno podle účinku chemoterapie a stupně PM před chemoterapií .
.
Napsat komentář