Průtok krve játry

Tato kapitola je relevantní pro oddíl G4(ii) osnovy CICM Primary 2017, který očekává, že kandidát zkoušky „popíše distribuci objemu a průtoku krve v různých regionálních cirkulacích … včetně autoregulace…“. Ty zahrnují mimo jiné mozkový a míšní, jaterní a splanchnický, koronární, renální a uteroplacentární oběh“. Jaterní cirkulace se v minulých článcích objevila pětkrát (ve srovnání se čtyřmi případy mozkové cirkulace, takže je o 25 % důležitější). Mezi historické otázky SAQ patřily:

• Otázka 13 z druhé písemky z roku 2016
• Otázka 3 z druhé písemky z roku 2015
• Otázka 18 z první písemky z roku 2013
• Otázka 11 z první písemky z roku 2012
• Otázka 4(str.2) z prvního dokumentu z roku 2008

Shrnutí:

Abshagen et al (2015) by byla vynikajícím jednotným referenčním bodem pro někoho, kdo se snaží toto téma zrevidovat, jen kdyby nebyla paywallována Springerem. Pro freegany nabízí Eipel et al (2010) v podstatě stejný materiál, a to bezplatně. A jako obvykle se ve specializovaném oboru objeví autor, který je zřejmě zodpovědný za většinu literatury, což je v tomto případě W. Wayne Lautt z University of Manitoba; v podstatě cokoli od jeho týmu se zdá být zlaté.

Arteriální krevní zásobení jater

Terteriální zásobení jater zajišťuje vlastní jaterní tepna, větev společné jaterní tepny (krátká odnož celiakálního kmene, z níž vycházejí také gastroduodenální a pravá žaludeční tepna). Pomineme-li obvyklou stížnost na nesmyslnost ukazování skutečných anatomických vztahů člověku, který je nikdy neuvidí, předkládá autor toto krásné chobotnicovité schéma z Chamberlaina (2012):

V učebnicích se uvádí, že tato tepna přivádí do jater přibližně 350 ml/min okysličené krve při správném arteriálním tlaku s MAP kolem 65-90 mmHg. Při saturace 100 % a standardním hemoglobinu 100 g/l podobnému anemickému pacientovi na jednotce intenzivní péče je tedy jaterní arteriální DO2 nakonec přibližně 48 ml/min. Vzhledem ke schopnosti samoregulace však bude skutečný průtok v dané tepně zcela odlišný. Jako příklad uvádíme tabulku od Tygstrupa et al (1962). Autoři měřili tyto hodnoty přímo z kanylovaných jaterních cév lidských subjektů. Průměrná hodnota se pohybovala kolem 550 ml/min, tj. 35 % celkového zásobení jater krví, ale pohybovala se v obrovském rozmezí (od 166 ml do více než 1 l/min):

Portální žilní krevní zásobení jater

Portální žilní oběh je v podstatě pasivně proudící stoka spíše toxické krve ochuzené o kyslík, která je tvořena systémem cév bez ventilů s malým množstvím hladké svaloviny ve stěnách. Horní mezenterická žíla a slezinná žíla se spojují za tělem slinivky břišní a vytvářejí portální žílu, což je krátká tuková céva s poměrně nevzrušivou mikrostrukturou stěny. Vandalské anatomické umění zde je ukradeno z anatomycorner.com:

Jak již bylo zmíněno, jedná se o systém žilních cév, které nemají žádné chlopně. Proč, to je otázka otevřená k diskusi. Rozhodně to není věc, pro kterou by se daly očekávat vysoce kvalitní důkazy z klinických studií, což znamená, že máme k dispozici pouze spekulace odborníků. Někteří mohou poukazovat na potřebu udržet neomezený průtok s relativně nízkým tlakovým gradientem; údajně by žilní chlopně ucpávaly lumen a působily by jako odpory, což by bylo kontraproduktivní. Jiní naznačují, že chlopně nepotřebuje, protože žije v prostředí břicha s nízkým tlakem. Například v lýtkách se tlak v kompartmentu neustále mění a stlačuje žíly – kdyby tam nebyly chlopně, vznikl by zpětný tok do nohy, což by bylo zcela kontraproduktivní. V břiše je kompartmentový tlak konstantní (a za normálních okolností nízký), což znamená, že portální žíla může očekávat spolehlivé udržení jednosměrného průtoku bez ventilů.

Průtok portálním oběhem je poháněn především přenášeným tlakem krve, která je vytlačována splanchnickými arteriolami. V důsledku toho je tento průtok nepulzatilní a pod malým tlakem. Balfour et al (1954) přímo naměřili u zdravých pacientů portální žilní tlaky kolem 8-10 mmHg. Cévní rezistence zde způsobuje pokles tlaku z 8-10 mmHg v portální žíle na 2-4 mHg v centrálních žilách, který Lautt at al (1967) lokalizoval do malých post-sinusoidálních venul (cévy za sinusoidální anastomózou, které ústí do jaterní žíly a které mají průměr asi 2 mm).

Takže i přes nízký hnací tlak, protože cévní odpor je velmi nízký, je tento systém schopen vést obrovské toky krve. Většina učebnic uvádí něco mezi 800 až 1200 ml/min, přičemž samozřejmě záleží na tom, na čí játra se ptáte. Brown et al (1989) se ptali čtyřiceti pěti normálních kavkazských jater a dospěli k průměrné hodnotě 864 ml/min v poloze vleže, která klesla na 662 ml/min, když se subjekty postavily.

Saturace portální žilní krve kyslíkem je pouze kolem 85 %, která po jídle klesá ještě níže. Hardin et al (1963) přímo kanylovali portální žíly anestezovaných psů a naměřili průměrnou hodnotu 81 %, i když u některých se hodnoty pohybovaly až na 65 %. Po jídle tato hodnota klesla až na 69-76 %. Protože je však průtok krve tímto systémem tak velký, celkový tok dodávaného kyslíku zůstává vysoký. Pomocí běžných rovnic lze vypočítat, že průtok 800 ml/min při saturace 80 % a Hb 100 dává DO2 88 ml/min. To je přibližně dvojnásobek toho, co dodává jaterní tepna. Jinými slovy, jaterní tepna se na celkovém zásobení jater kyslíkem podílí jen asi 30-40 %, i když v mnoha učebnicích se uvádí, že je to 50:50 s portální žilou (např. Dancygier, 2010). Původem této 50% hodnoty je pravděpodobně starý článek Tygstrupa et al (1962). Uváděli řadu zajímavých měření na lidech (např. střední tlaky v jaterních cévách, průtoky krve jimi, jejich odpor atd.), a díky tomu se jejich článek stal atraktivním odkazem pro několik generací autorů učebnic.

Žilní odtok z jater

Z takto podivného dvojího krevního zásobení dostávají játra masivní celkový průtok krve kolem 1200-1800 ml/min, což je nakonec asi 20-25 % srdečního výdeje. Je logické, že odtok jaterní žilní krve se rovná tomuto přítoku a jaterní žíly jsou patřičně velké. Obvykle jsou tři (pravá, střední a levá), ale zdá se, že se jejich anatomie u jednotlivých osob značně liší, což je problém pro anatomy, kteří se rozhodli tyto žíly použít k vymezení segmentů jater. Všude tam, kde je anatomické uspořádání továrně standardní, je obvykle dominantní pravá jaterní žíla, na kterou připadá většina žilní drenáže.

Játra získávají asi 6 ml/100 g/min kyslíku ze svého dvojího krevního zásobení, které dodává v průměru 16 ml/100 g/min kyslíku (Lutz et al, 1975). To dává poměr extrakce kyslíku přibližně 37 %. Z toho by se dala očekávat jaterní žilní saturace kyslíkem kolem 60 %, což je téměř přesně to, co naměřili Finnnerty et al (2019). Nebo alespoň takové číslo můžete očekávat, když je vše v pořádku. Jak bude vysvětleno níže, extrakce kyslíku se značně liší v závislosti na adekvátnosti nabídky a velikosti poptávky.

Jaterní mikrocirkulace

Tato si zde zaslouží zmínku, protože je z oběhového hlediska poměrně unikátní. Bylo by lákavé ponořit se zde do hloubky tohoto tématu, ale prozatím bude čtenář místo toho přesměrován na takové vynikající volné články, jako je Wake & Kato (2015). Stručně řečeno, portální venuly a jaterní arterioly se anastomoticky spojují do jaterních sinusoid, které pak odtékají do post-sinusoidálních venul.

Koncové cévy portální žilní sítě si udržují nízký odpor i do velmi úzkého kalibru, což znamená, že většina tlaku z portální žíly se přenáší přímo do jaterních sinusoid. Tyto sinusoidy by se v jiném orgánu mohly nazývat „kapiláry“, ale strukturálně jsou zcela odlišné, mají mnohem větší průměr než normální kapilára a přerušovaný epitel. Tlakový gradient v těchto cévách je relativně nízký; podle Henriksena & Lassena (1988) není za normálních podmínek vyšší než 3-5 mmHg. Při takto nízkém hnacím tlaku zde má proudění neobvykle nízkou rychlost, což umožňuje maximální extrakci kyslíku a dalších molekul. Nízký tlak také pomáhá udržovat tlakový gradient mezi portálním oběhem a sinusoidami, což chrání tento systém bez ventilů před retrográdním prouděním.

Játra jako zásobárna krve

V učebnicích se hodně píše o zásobní funkci jater. Jedná se o těžký orgán naplněný krví, která tvoří asi 25 % hmotnosti (Greenway & Stark, 1971), jak lze ocenit na tomto odlitku portálního systému (Okudaira, 1991), černobílý originál je kolorován křiklavě červenou barvou pravděpodobně pro jakýsi efekt podobný krvi:

Pokud by někdo navrhoval oběhový systém pro tak aktivní a k nehodám náchylný organismus, jako je člověk, mohl by být v pokušení zpřístupnit tuto obrovskou zásobárnu krve tělu v době krvácení nebo cvičení. To se ostatně děje u mnoha savců. Například u psa se Guntherothovi & Mullinsovi (1963) podařilo prokázat mobilizaci uloženého hepatosplenického objemu, který odpovídá 8 % celkového oběhu, vyvolanou uvolněním katecholaminů. Další studie na zvířatech obecně přinášejí podobné nálezy, a přestože se nezdá, že by existovaly nějaké údaje o lidech, které by to potvrzovaly, obecně se učebnice shodují na tom, že k tomu pravděpodobně dochází i u lidí, a popisují játra jako důležitý zásobní orgán.

Regulace průtoku krve portální žilou

Z výše uvedených diskusí by někdo mohl upadnout do pasti a myslet si, že portální žíla hraje malou roli v řízení vlastního průtoku. V takovém případě by bylo samozřejmě komické nazvat tuto část „Regulace průtoku portální žíly“, kdyby byla zcela neregulovaná. Na portální žílu bychom tedy pohlíželi jako na hloupý orgán, který funguje jako pasivní krevní kanál, neschopný udělat nic inteligentnějšího než vytvořit sraženinu, která by se zablokovala. Tak tomu ovšem není.

Je pravda, že průtok v portální žíle je určován především průtokem ve splanchnických tepnách, které určují množství krve dodávané do portálního systému. Z toho logicky vyplývá, že průtok krve portálním systémem by měl být citlivý na manipulaci změnou cévního odporu splanchnického arteriálního oběhu. Zdá se, že tomu tak skutečně je, protože splanchnické vazokonstrikční látky (např. terlipresin) snižují průtok portální žilou. Ve studii Baika et al (2005) totiž 2mg dávka terlipresinu snížila průtok portální žilou téměř o 40 %, což je základem jeho terapeutického účinku při kontrole krvácení z varixů.

V portální žíle se tedy skutečně nachází hladká svalovina a receptory pro všechny hlavní vazoaktivní látky. Richardson & Withrington (1981) uvádí celou řadu vazopresorů a Blei (1989) uvádí řadu vazodilatancií, jejichž následující výčet je konzervativní zkratkou:

Vratný žilní oběh tedy reaguje na celou řadu podnětů, z nichž některé mohou zdvojnásobit nebo snížit jeho odpor na polovinu (což sice neříká mnoho, protože na začátku je velmi nízký). Reakce na endogenní vazopresory pravděpodobně souvisí se zjevnou úlohou jater jako zásobárny krve, v takovém případě by dávalo smysl snížit objem portální žíly a „spláchnout“ přebytečnou krev do systémového oběhu. Pozorný čtenář také ve výše uvedeném seznamu identifikoval některé splanchnické hormony, které by mohly naznačovat nějaký druh regulačních mechanismů souvisejících s trávením. To je ve skutečnosti pravda. Dauzat et al (1994) to mohli zkoumat u zdravých dobrovolníků pomocí neinvazivních měřicích technik a zjistili, že po „standardním jídle“ (zřejmě je to 470 ml Ensure) se zvětší plocha průřezu portální žíly o 40 %, což bylo spojeno s masivním zvýšením průtoku o 80 %.

Regulace průtoku krve jaterní tepnou

Jaterní tepna jako svalový člen systémového oběhu je ovlivňována nejrůznějšími jasně definovanými regulačními mechanismy. Pokud bychom je měli klasifikovat, spadaly by do dvou nepřehledných překrývajících se kategorií:

• Vnitřní arteriální autoregulační mechanismy, které jsou společné všem tepnám v celé systémové cirkulaci
• Jaterní arteriální pufrovací odpověď, která je jedinečná pro jaterní cirkulaci.

Arteriální autoregulační mechanismy jsou podrobněji popsány na jiném místě, protože jsou poměrně obecné a platí pro všechny arteriální regionální oběhové systémy. Tyto obecné faktory lze dále rozdělit na lokální a systémové:

• Systémové faktory zahrnují:
  • Arteriální baroreflexní kontrolu (zvýšení tlaku vede ke snížení SVR)
  • Periferní a centrální chemoreceptory (hypoxie vede ke zvýšení SVR)
  • Hormony (např. vazopresin a angiotenzin)
  • Temperatura (hypotermie vede ke zvýšení SVR)
• Mezi lokální/regionální faktory patří např:
  • Vnitřní myogenní regulace (v reakci na protažení)
  • Metabolická regulace (v reakci na zvýšenou potřebu tkáně)
  • Regulace spojená s průtokem nebo smykem (v reakci na zvýšený lokální průtok)
  • Vodivé vazomotorické reakce ze sousedních cévních míst
  • Lokální ochlazení (které vede nejprve k vazokonstrikci, a poté opět k vazodilataci)
  • Imunologická modulace zánětlivými mediátory

Jaterní arteriální pufrovací reakce je známá také pod výmluvným názvem „jaterní arteriálně-portální žilní semi-reciproký vzájemný vztah“. Základní princip lze shrnout velmi jednoduše. Když portální žilní průtok klesá, jaterní arteriální průtok stoupá. Jinými slovy, jaterní arteriální cévní rezistence je úměrná průtoku krve portální žilou. Lautt et al (1990) byli schopni prokázat, že tento vztah je relativně lineární, a to v normálním rozsahu průtoků:

Tento vztah funguje v poměrně rychlém časovém horizontu. Při intraoperačním zaklapnutí portální žíly se jaterní arteriální průtok téměř okamžitě zvýší přibližně o 30 % (Jacab et al, 1995). Ačkoli je tento vztah často popisován jako „semireciproční“, stejně jako ve většině vztahů nakonec vykonává veškerou práci jeden z partnerů; pokud je jaterní tepna zaškrcena, portální žíla pro zvýšení svého průtoku nic nedělá.

Jak k tomu dochází? Nejpravděpodobnějším vysvětlením je „hypotéza vyplavení adenosinu“. Tu navrhli Lautt et al (1985) a v literatuře přetrvává, přestože má poměrně vratké důkazy, které ji podporují. Stručně řečeno:

• Adenosin se uvolňuje do prostoru Mall, periportálního prostoru, který je obsazen portální žilou, jaterní tepnou a žlučovodem.
• Je zde pak zachycen, protože prostor Mall je oddělen od ostatních tekutinových kompartmentů. Stručně řečeno, nemá kam jinam jít, než difundovat do cév, aby byl vyplavován.
• Vrátnicová žíla má v tomto prostoru nejvyšší průtok, a proto pokud je portální průtok rychlý, je velká část adenosinu vyplavována z prostoru Mall.
• Jelikož je adenosin vazodilatátor, vede jeho ztráta k vazokonstrikci.
• Jelikož je jaterní tepna jediná, která má v prostoru Mall alespoň kousek hladké cévní svaloviny, je tím postižena nejvíce.
• Ergo, portální průtok tím, že upravuje množství adenosinu v prostoru Mall, reguluje cévní odpor jaterní tepny.

Tato myšlenka má zřejmě takovou životnost, jakou bychom mohli očekávat od teorie, která je ve skutečnosti správná, a zdá se, že hlavní vyzyvatelé se přou hlavně o povahu vyplavovaného mediátoru (tj. někteří tvrdí, že to musí být oxid dusnatý, ATP, oxid uhelnatý atd.) V zájmu zdravého rozumu čtenáře budou tyto detaily ponechány ležet na břehu, kde byly nalezeny.

Proměnlivá extrakce kyslíku játry

Z celé výše uvedené diskuse by se dalo správně vyvodit, že ačkoli prokrvení jater zjevně podléhá určité regulaci, nezdá se, že by bylo nějak zvlášť úzce spjato s rychlostí jejich metabolismu – rozhodně ne do té míry, jako je například mozkový oběh spjat s metabolismem mozku. To je přiměřeně správné. Nejdůležitější regulační mechanismy, jako je portální postprandiální zvýšení průtoku nebo reakce jaterního arteriálního pufru, skutečně nejsou určeny k tomu, aby přizpůsobily nabídku poptávce – zdá se, že jsou zaměřeny na

Játra se tedy musí přizpůsobovat kolísající dodávce kyslíku jinými způsoby. Konkrétně mění svůj poměr extrakce kyslíku. Lutz et al (1975) zjistili, že vztah mezi extrakcí kyslíku a průtokem krve je v podstatě lineární, tj. jak se snižuje dodávka kyslíku do jater, játra extrahují stále více kyslíku, až v podstatě všechen zmizí a jaterní žilní krev zčerná anoxií. Jak je jasně vidět z tohoto grafu z původní práce, poměr extrakce směřuje ke 100 %.

Extrinsické faktory, které ovlivňují perfuzi jater

Důvod, proč je zde tato otázka uvedena, je ten, že v komentáři kolegia k otázce 13 z druhé písemné práce z roku 2016 zkoušející očekávali, že dobrá odpověď se bude „točit kolem toho, jak je řízen průtok krve játry… …s ohledem na vnitřní a vnější faktory“. Jaké jsou tyto vnější faktory? Při pohledu na to, jak jsou zastoupeny jinde, dojdeme k závěru, že jejich výčet musí být neskutečně široký a mohl by zahrnovat faktory jako „úder do jater“ a „oběhová smrt“. Spíše než je popisovat jako „kontrolní mechanismy“ nebo „regulační faktory“ by bylo poctivější je popsat jako „vnější vlivy, které ovlivňují průtok krve játry, často dramaticky, navzdory čemuž játra stále nějak fungují“. Shrňme je:

• Extrahepatální faktory, které zvyšují jaterní perfuzi:
  • Zvýšený žilní návrat
    • Spontánní dýchání (inspirace)
  • Zvýšený průtok arteriální krve
    • Vše, co zvyšuje srdeční výdej
  • Zvýšený průtok portální krve
    • Splanchnická vazodilatace. Např. po jídle
• Extrahepatální faktory, které snižují jaterní perfuzi
  • Snížený žilní návrat
    • Pozitivní tlaková ventilace
    • Srdeční selhání, zejména selhání pravého srdce
    • Stavy přetížení tekutinami, např. mezi pravidelnými dialyzačními sezeními
  • Snížený průtok arteriální krve
    • Vše, co snižuje srdeční výdej, např. srdeční selhání
    • Vše, co přerozděluje splanchnický průtok krve, např. cvičení, uvolňování katecholaminů, stres
  • Snížený portální průtok krve
    • Splanchnická vazokonstrikce, např. šokové stavy

Změny metabolismu léčiv v důsledku změn průtoku krve játry

V otázce č. 13 z druhé práce z roku 2016 měli školenci rovněž „vysvětlit změny metabolismu léčiv při snížení průtoku krve játry“. Ve skutečnosti se jedná o otázku týkající se jaterní clearance, která je podrobně rozebrána v části farmakokinetika. Abychom snížili počet kliknutí spojených s něčí opravnou zkouškou, důležité body zde reprodukujeme v co nejkratší podobě.

• Jaterní clearance je součinem průtoku krve játry a jaterního extrakčního poměru:

  

  kde jaterní extrakční poměr zde představuje vše za symbolem „ד.

• Jaterní extrakční poměr je podíl léčiva vstupujícího do jater v krvi, který je nevratně odstraněn (extrahován) během jednoho průchodu krve játry.

• S klesajícím průtokem krve játry se bude jaterní extrakční poměr zvyšovat u všech léčiv.

• Co se stane s metabolismem léčiva při klesajícím průtoku krve játry, závisí na vnitřní jaterní clearance daného léčiva.
• Čím vyšší je vnitřní clearance, tím více závisí clearance daného léčiva na průtoku krve.
• Pro léčiva s nízkou vnitřní clearance se tedy jaterní clearance s rostoucím průtokem krve výrazně nezvýší.
• Pro léčiva s vysokou vnitřní clearance se jaterní clearance bude snižovat poměrně lineárně, úměrně průtoku krve játry.

.