Potenciál léčebného přínosu antagonisty receptoru CGRP s malou molekulou a monoklonální protilátky v terapii migrény

Diskuze

Rimegepant 75 mg perorální tablety a erenumab 70 mg a 140 mg subkutánní injekce prokázaly účinnost v samostatných randomizovaných kontrolovaných klinických studiích pro akutní a preventivní léčbu migrény.3,-,5 Odpověď na erenumab u těchto pacientů se zdá být typická. Vzhledem k anamnéze dlouhodobé polyfarmacie akutními léky však u obou pacientů hrozilo riziko selhání preventivní léčby. Zatímco zahájení léčby erenumabem snížilo MMD, zahájení léčby rimegepantem umožnilo prvnímu pacientovi ukončit 22 let trvající akutní léčbu kombinovaným analgetikem obsahujícím kofein. Druhý pacient eliminoval téměř každodenní užívání 2 injekčních léků: IM nesteroidního protizánětlivého léku a IM antinauziva. Z dlouhodobého hlediska bude mít snížení frekvence záchvatů a eliminace pravidelného a častého užívání více akutních léků pro tyto pacienty pravděpodobně zásadní klinický význam.

Profil prospěšnosti pozorovaný v klinických studiích a zkušenosti s rimegepantem a erenumabem mají tendenci být podobné těm, které jsou popsány zde, a naznačují, že obě sloučeniny budou mít významnou roli v armamentáriu migrény. Přínosy jejich současného užívání mohou zahrnovat aditivní účinky a mohou být zobecnitelné na další kombinace anti-CGRP látek s odlišnými molekulárními cíli. Vzhledem k tomu, že se jedná o malou sérii případů, poskytuje tato studie důkaz třídy IV, že kombinace rimegepantu s erenumabem může poskytnout účinnou a bezpečnou léčbu pacientů s refrakterní migrénou v anamnéze.

Protože obě tyto antimigrenikové látky cílí na receptor CGRP, není známo, jaký mechanismus (mechanismy) stojí za akutním a preventivním přínosem léčby pozorovaným při souběžné léčbě. Je nepravděpodobné, že by rozhodovaly rozdíly v afinitě, protože obě molekuly vykazují podobně vysokou (20-30 pmol/l) afinitu k lidskému receptoru CGRP.6,7 Naopak vzhledem k rozdílným fyzikálním rozměrům těchto 2 látek lze předpokládat, že terapeutický přínos současného podávání může spočívat ve funkčním antagonismu souboru receptorů CGRP, které jsou snadněji dostupné pro 280× menší rimegepant (0,53 kDa) než pro biologického antagonistu erenumab (≈150 kDa). Je například známo, že membránově vázané receptory CGRP se po stimulaci agonisty CGRP internalizují do endozomů.8,9 Mechanistické studie v buněčných testech a testech chování zvířat ukázaly, že tyto internalizované receptory CGRP mohou nadále aktivně řídit signály bolesti zprostředkované CGRP.10 Vzhledem k tomu, že zkrácený peptidový antagonista CGRP (8-37), konjugovaný s cholesterolem pro specifické zacílení na endozom, může potlačit endozomální signalizaci zprostředkovanou CGRP a inhibovat jak buněčné signály, tak reakce zvířat na bolest,10 je možné, že faktorem může být rozdílná schopnost malých molekul oproti mAbs vstupovat do buněk a zapojovat endozomální receptory CGRP. Lipofilita (logD 2,08) a přirozená membránová propustnost rimegepantu6 by umožňovaly potenciální snadný přístup k endozomálně vázaným receptorům CGRP bez ohledu na to, zda je neuropeptid CGRP přítomen, nebo ne. Naproti tomu ani na receptor, ani na ligand cílené CGRP mAbs nejsou lokalizovány s internalizovanými CGRP receptory v přítomnosti CGRP9. To může představovat situaci během záchvatů migrény (kdy jsou hladiny CGRP nejvíce zvýšené11), kdy mají obě látky rozdílný přístup k endozomálně vázané signální dráze bolesti zprostředkované CGRP a rimegepant by mohl poskytnout další výhody k probíhající léčbě mAb.

Další důkazy o rozdílném intracelulárním působení pocházejí ze studií funkčního antagonismu signalizace zprostředkované CGRP prostřednictvím cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Navzdory srovnatelné vazebné afinitě k lidskému receptoru CGRP je erenumab 16× méně účinný než rimegepant při antagonismu signalizace cAMP v celobuněčných testech.6,7 V důsledku toho může aditivní přínos kombinované léčby vyplývat ze zvýšené inhibice intracelulárních signálních kaskád zprostředkovaných CGRP.

Alternativně mohou pozorované terapeutické účinky souviset s rozdílnou receptorovou kinetikou malých molekul CGRP a mAb CGRP. Rimegepant prokázal schopnost udržet antagonismus receptorů CGRP in vivo u primátů i při opakované výzvě intravenózním podáním bolusu CGRP,6 zatímco schopnost mAb CGRP odolat vytěsnění opakovanými vlnami uvolňování CGRP není známa. Mohou se na tom podílet i rozdíly v obratu receptoru CGRP nebo internalizace receptoru CGRP v přítomnosti vazby malé molekuly oproti vazbě velké protilátky.8,9

Protože rimegepant má 65× vyšší afinitu k lidskému receptoru CGRP oproti receptoru amylin-1 (CTR/RAMP1), může se potenciální zapojení receptoru amylin-1 zdát méně pravděpodobné, protože případné zapojení by bylo mnohem menší než v případě inhibice receptoru CGRP. Nicméně toto je potenciální bod rozdílu mezi oběma molekulami; uvádí se, že erenumab neinhibuje amylin-1,7 ačkoli definitivní příčinná souvislost mezi inhibicí receptoru amylin-1 a migrénou se dosud neobjevila.

Bude zapotřebí dalších studií, aby se zjistilo, zda jsou tyto nebo jiné rozdíly hlavním faktorem účinnosti kombinované léčby rimegepantem a erenumabem.

Jedná se o první klinickou zprávu popisující souběžné použití anti-CGRP terapie pro akutní a preventivní léčbu u pacientů s migrénou. Ačkoli protilátky proti antagonistům CGRP prokázaly účinnost při snižování frekvence záchvatů, u většiny jedinců, kteří na ně reagují, dochází k průlomovým záchvatům a nadále vyžadují akutní léčbu. Zdá se, že přípravek Rimegepant 75 mg perorální tablety nabízí užitečnost jako akutní léčba záchvatů migrény, které se objeví během preventivní léčby antagonistickými protilátkami CGRP. Potenciální mechanismy, které jsou základem těchto přínosů, zůstávají neznámé. Tato a další otázky by měly být prozkoumány v budoucím výzkumu.

Biohaven Pharmaceuticals poskytne přístup k deidentifikovaným údajům na úrovni pacientů, které jsou základem výsledků uvedených v tomto článku, v reakci na vědecky podložené výzkumné návrhy. Údaje z této studie, včetně protokolu studie, budou zpřístupněny počínaje 9 měsíci a konče 24 měsíci po zveřejnění tohoto článku. Společnost Biohaven zváží žádosti kvalifikovaných výzkumných pracovníků o přístup k těmto údajům. Návrhy by měly být adresovány korespondujícímu autorovi. Společnost Biohaven posoudí žádost pomocí interní komise složené z kolegů společnosti Biohaven, kteří jsou odpovědní za program, včetně lékaře, statistika a odborníka na sdílení dat. Společnost Biohaven vyvine přiměřené úsilí, aby vyhověla všem žádostem o údaje pro legitimní výzkumné účely, ale mohou nastat případy, kdy vyhledání nebo dodání údajů není možné, jako například ty, které se týkají ochrany soukromí pacientů, požadavků na povolení, smluvních závazků a střetu zájmů. Všichni, kdo získají přístup k údajům, budou muset uzavřít smlouvu o používání údajů poskytnutou společností Biohaven, která bude obsahovat podmínky, za nichž budou údaje poskytnuty.

.