Metabolická

Pacientkám s vysoce rizikovými faktory je třeba při zvažování estrogenové terapie věnovat zvláštní pozornost. Mezi metabolické kontraindikace léčby estrogeny patří chronicky zhoršená funkce jater, akutní cévní trombóza (s embolií nebo bez ní) a neuroftalmologické cévní onemocnění. Estrogeny mohou mít nežádoucí účinky na některé pacientky se záchvatovitými onemocněními, familiární hyperlipidemií (vysoké triglyceridy) a migrénou.

Pankreatitida a těžká hypertriglyceridemie mohou být precipitovány podáváním perorálních estrogenů ženám se zvýšenou hladinou triglyceridů.147 U žen s hladinou triglyceridů mezi 250 a 750 mg/dl by měly být estrogeny podávány s velkou opatrností a upřednostňuje se neperorální způsob podání. Reakce triglyceridů je rychlá a opakovaná hladina by měla být získána za 2-4 týdny. Pokud se zvýší, musí být hormonální léčba přerušena. Hladina vyšší než 750 mg/dl představuje absolutní kontraindikaci léčby estrogeny. Ačkoli hladiny triglyceridů v normálním rozmezí nebyly ve studii PEPI progestiny ovlivněny, přehnaná odpověď triglyceridů na estrogen může být progestinem, zejména progestinem ze skupiny 19-nortestosteronu, oslabena, a proto by se u žen se zvýšenými triglyceridy měla zvážit metoda denní kombinované léčby.

Fyziologické a epidemiologické důkazy ukazují, že užívání estrogenů zvyšuje riziko onemocnění žlučníku. Ve studii WHI byl jak ve skupině E+P, tak ve skupině samotného E vyšší výskyt celkových příhod žlučníku (pro samotné E: HR 1,67, 95% CI 1,35-2,06; pro E + P: HR 1,59, 95% CI 1,28-1,97).148 Cholecystitida, cholelitiáza a cholecystektomie byly častější u žen randomizovaných k užívání aktivního hormonu ve srovnání s placebem; jiná žlučová onemocnění nebyla častější. NHS a další observační kohortové studie naznačují, že perorální estrogenová terapie může nést 1,5 až 2,0násobně zvýšené riziko onemocnění žlučníku.149, 150 Riziko cholecystektomie se zvyšovalo s dávkou a délkou užívání a bylo pozorováno, že přetrvává 5 a více let po ukončení léčby.

Rutinní, pravidelné používání krevních testů není nákladově efektivní a postačí pečlivé sledování výskytu příznaků a známek onemocnění žlučových cest. Tento potenciální problém může být omezen na perorální léčbu, protože se zdá, že neorální způsoby podávání estrogenů nezvyšují saturaci žlučových cest cholesterolem (litogenní odpověď) na rozdíl od perorální léčby.151

Přibývání na váze

Přibývání na váze, ke kterému dochází u mnoha osob středního věku, je do značné míry důsledkem životního stylu, konkrétně rovnováhy mezi příjmem stravy a pohybem. Přírůstek hmotnosti u žen v menopauze nemusí být nutně způsoben hormonálními změnami spojenými s menopauzou.152 Z rozsáhlé prospektivní kohortové studie Rancho Bernardo a randomizované klinické studie PEPI vyplývá, že hormonální léčba s progestinem nebo bez něj není spojena se zvýšením tělesné hmotnosti.153, 154 Ve studii PEPI skupiny léčené hormony přibraly méně než skupina s placebem. V multietnické kohortě studie SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation) longitudinální hodnocení přírůstku hmotnosti ukázalo, že zahájení hormonální léčby před poslední menstruací bylo spojeno s vyšší pravděpodobností přírůstku hmotnosti (OR 2,94, 95% CI 1,14-7,58), stejně jako chirurgická menopauza (OR 5.07, 95% CI 2,29-11,02).155 Nízká hladina globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG) a vysoký testosteron nebo index volných androgenů byly spojeny s metabolickým syndromem156 a rizikem obezity; novější analýza dat SWAN však naznačuje, že adipozita předchází hormonálním změnám.157

Bylo navrženo, že estrogen (s progestinem nebo bez něj) zabraňuje tendenci ke zvyšování centrálního tělesného tuku se stárnutím. Existují jen omezené důkazy, že tomu tak je. Studie využívající novější techniky měření tělesného tukového kompartmentu mohou pomoci tuto otázku vyřešit.

Žilní trombóza

Farmakologické dávky estrogenů (perorální kontraceptiva) jsou spojeny se zvýšeným rizikem žilní trombózy. Zdá se, že dopad nižších dávek podávaných ženám po menopauze s progestinem a bez něj závisí na dávce, přesném podaném hormonálním přípravku a způsobu podání. Přisuzovat žilní tromboembolismus (VTE) užívání hormonů lze vzhledem k jeho relativní vzácnosti spolehlivě pouze v rámci rozsáhlé, randomizované a kontrolované studie. Ve studii WHI vedlo užívání estrogenu plus progestinu k poměru rizika plicní embolie 2,13 (95% CI 1,39-3,25).1 Výsledky WHI jsou v celkovém souladu se studií Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS)158 a s NHS), ve které bylo riziko plicní embolie u současných uživatelek hormonů zvýšeno dvojnásobně.159 Riziko klesne na nevýznamnou úroveň do jednoho roku po vysazení hormonů.4

V rameni WHI, kde se užívaly pouze estrogeny, nebylo riziko plicní embolie významně zvýšeno.2 Toto zjištění naznačuje, že progestin může hrát roli v riziku plicní embolie. Na druhou stranu celkový výskyt VTE zůstal vysoký u žen, které užívaly pouze estrogen, což naznačuje, že ženy, které předtím podstoupily hysterektomii, mají společné charakteristiky, které je vystavují vyššímu riziku VTE bez ohledu na to, zda jsou léčeny estrogenem. V podmínkách, kde lze podávat samotný estrogen, je tedy obava z VTE související s lékem minimalizována, ale vždy je třeba podporovat sledování této potenciálně život ohrožující komplikace. Ve velké metaanalýze uživatelek postmenopauzálních hormonů transdermální estradiol nezvyšoval riziko VTE, na rozdíl od perorálního estrogenu, který byl spojen s přibližně dvojnásobným zvýšením rizika.22

Jaké je závěrečné poselství pro lékaře a pacienty? Osobní riziko VTE je nízké vzhledem k nízké frekvenci této příhody (přibližně 1/10 000 až 1/15 000). Pokud by se relativní riziko zdvojnásobilo, zvýšil by se výskyt žilní tromboembolie přibližně na jeden případ na 5000 žen za rok užívání hormonů. VTE s sebou nese 1% riziko úmrtí a základní riziko VTE se zvyšuje s věkem. Je rozumné držet se doporučení „co nejnižší dávka po co nejkratší dobu“, aby se minimalizovalo vystavení pacientky této vzácné, ale potenciálně smrtelné komplikaci hormonální léčby. Na druhou stranu mohou lékaři zmírnit riziko tím, že v případě potřeby hormonální léčby upřednostní předepisování neorálního estradiolu.

Pokud má pacientka v rodinné anamnéze nebo předchozí epizodu idiopatického tromboembolismu, je opodstatněné vyšetření s cílem pátrat po základní abnormalitě v koagulačním systému. Doporučují se následující měření a abnormální výsledky vyžadují konzultaci s hematologem ohledně prognózy a profylaktické léčby:

Mutace faktoru V Leiden
Antitrombin III
Protein C
Protein S
Poměr rezistence aktivovaného proteinu C
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas
Antikardiolipinové protilátky
Protrombinový gen
Homocystein
Kompletní krevní obraz

Varikózní žíly nejsou rizikovým faktorem, pokud nejsou rozsáhlé, a na rozdíl od arteriální trombózy není kouření rizikovým faktorem VTE.

Pokud má pacientka vrozenou predispozici k VTE nebo pokud je jinak považována za vysoce rizikovou, je třeba zvážit alternativní metody kontroly symptomů. V případech, kdy jsou hormony jedinou reálnou možností, může lékař a pacientka po konzultaci s hematologem zvážit kombinaci hormonální léčby a chronické antikoagulace.

Neexistují žádné studie VTE po chirurgických zákrocích u postmenopauzálních uživatelek hormonů. Doporučení vhodné profylaktické léčby u uživatelek hormonů, které podstupují velký chirurgický zákrok, je rozumné, zejména pokud jsou přítomny další rizikové faktory. Pokud je to možné, měly by pacientky přerušit hormonální léčbu několik týdnů před operací.

Noplazie endometria

Estrogen normálně podporuje mitotický růst endometria. Abnormální progrese růstu přes prostou hyperplazii, komplexní hyperplazii, atypie a časný karcinom je spojena s neovlivněnou aktivitou estrogenů, podávaných buď kontinuálně, nebo cyklicky.30 Pouze 1 rok léčby nekomprimovanými estrogeny (0,625 mg konjugovaných estrogenů nebo ekvivalent) vede k 20% výskytu hyperplazie, z velké části jednoduché hyperplazie; v tříleté studii PEPI se u 30 % žen užívajících nekomprimované estrogeny vyvinula adenomatózní nebo atypická hyperplazie.31 Asi u 10 % žen s komplexní hyperplazií dochází k progresi do otevřeného karcinomu a u komplexní hyperplazie je pozorován předstupeň adenokarcinomu v 25-30 % případů. Pokud je přítomna atypie, 20-25 % případů progreduje do karcinomu během jednoho roku.160

Přibližně 40 studií případů a kontrol a kohortových studií odhaduje, že riziko vzniku karcinomu endometria u žen užívajících estrogenní terapii (neovlivněnou progestagenní látkou) je zvýšeno přibližně 2-10násobně oproti normálnímu výskytu 1 na 1000 postmenopauzálních žen ročně.161 , 162 Riziko se zvyšuje s dávkou estrogenu a s délkou expozice (při 10-15letém užívání dosahuje desetinásobného zvýšení a při dlouhodobém užívání snad incidence 1 z 10) a přetrvává až 10 let po vysazení estrogenu. Ačkoli většina karcinomů endometria spojených s užíváním estrogenů má nízký stupeň a stadium a je spojena s lepším přežitím (pravděpodobně díky časnějšímu odhalení), celkové riziko invazivního karcinomu a úmrtí se zvyšuje. Riziko hyperplazie a rakoviny endometria nesnižuje ani cyklické podávání neprotektivních estrogenů (každý měsíc určitý časový úsek bez léčby).163

Krátkodobá studie (2 roky) ukazuje, že polovina obvyklé standardní dávky estrogenů (v tomto případě 0,3 mg esterifikovaných estrogenů) nebyla spojena se zvýšeným výskytem hyperplazie endometria ve srovnání se skupinou užívající placebo.164 Dozvěděli jsme se však, že dlouhodobá expozice nízkým hladinám estrogenů může vyvolat abnormální růst endometria, a podle našeho názoru vyžaduje léčba nižšími dávkami estrogenů buď každoroční hodnocení endometria, nebo přidání progestinu do léčebného režimu. To potvrzuje i studie případů a kontrol z Washingtonu, která zahrnovala 18 případů a devět kontrol, které užívaly výhradně pouze 0,3 mg/den nekonjugovaných estrogenů.165 Užívání této poloviční dávky estrogenu bylo spojeno s celkově pětinásobně zvýšeným rizikem vzniku karcinomu endometria, které u současných uživatelek po dobu delší než 8 let dosahovalo relativního rizika 9,2. V případě, že uživatelky užívaly tuto poloviční dávku estrogenu, bylo riziko vzniku karcinomu endometria vyšší než u současných uživatelek. Ačkoli je tento závěr omezen malým počtem subjektů, je logický a v souladu s naším chápáním významu délky expozice pro jakoukoli zvýšenou úroveň stimulace endometria estrogeny. Mezi možné výjimky patří vaginální kroužek s nízkou dávkou estradiolu (2 mg podávané po dobu 90 dnů; Estring) a dvakrát týdně 10 µg vaginální tablety (Vagifem).

Riziko neovlivněného estrogenu lze snížit nebo eliminovat přidáním progestagenní látky do režimu. Zatímco estrogen podporuje růst endometria, progestiny inhibují mitózu a podporují diferenciaci endometriálních žlázek. Tohoto opačného účinku je dosaženo prostřednictvím řady buněčných signálních drah aktivovaných progestinem. Ty zahrnují snížení buněčných receptorů pro estrogen a indukci enzymů cílových buněk, které přeměňují estradiol na vylučovaný metabolit, estron sulfát.

Zprávy o klinickém dopadu přidání progestinu v sekvenci s estrogenem zahrnují jak zvrat hyperplazie, tak snížení výskytu karcinomu endometria.166, 167, 168, 169, 170 Ochranné působení progestagenů vyžaduje čas k dosažení maximálního účinku. Z tohoto důvodu je rozhodující délka expozice progestinu každý měsíc. Zatímco jedna standardní metoda zahrnovala přidávání progestagenní látky po dobu 10 dní v měsíci, většina se vyslovila pro 12 nebo 14 dní. Minimálním požadavkem je měsíční expozice trvající alespoň 10 dní.171, 172 Přibližně u 2-3 % žen ročně se vyvine hyperplazie endometria, pokud je progestin podáván méně než 10 dní měsíčně. Kontinuální denní podávání progestinu je spojeno s nejnižším rizikem hyperplazie endometria.173 Alternativní režimy podávání progestinu, které nebyly dostatečně prozkoumány, zahrnují vaginální gel (Crinone), vaginální užívání mikronizovaných progesteronových kapslí a méně než měsíční kurzy progestinu. Všechny alternativní režimy by měly zahrnovat sledování endometria z důvodu nejistoty jejich dlouhodobé bezpečnosti pro endometrium.

Nejnižší denní dávka progestinu, která chrání endometrium, nebyla stanovena. V současné době se v sekvenčním programu používá 200 mg mikronizovaného progesteronu nebo 5 nebo 10 mg MPA a v kombinované denní metodě 100 mg mikronizovaného progesteronu nebo 2,5 mg MPA. Dávka norethindronu, která je srovnatelná se 100 mg mikronizovaného progesteronu nebo 2,5 mg MPA, je 0,25 mg.34 Ačkoli nižší dávky progestagenů jsou účinné při dosahování cílových tkáňových reakcí (například snížení jaderné koncentrace estrogenových receptorů), dlouhodobý dopad na histologické vlastnosti endometria nebyl pevně stanoven. Otázka dávky je otázkou klinického významu, protože se zdá, že kombinovaná léčba E+P s sebou nese pro ženy další rizika, která nejsou pozorována u režimů se samotným E.1, 2 Navíc vzhledem k tomu, že potřeba progestinu spočívá výhradně v ochraně endometria, je žádoucí minimalizovat systémovou expozici progestinu.

Pokud je ochranný účinek progestinu značný a předvídatelný, není rozumné očekávat, že se u žádné pacientky na estrogen-progestinové léčbě nevyvine karcinom endometria. Nelze opomíjet vhodné sledování pacientek. Ačkoli rutinní hodnocení není nákladově efektivní, intervence řízené klinickým obrazem pacientky jsou rozumné a nezbytné. U žen bez předchozí expozice hormonální léčbě je běžné nepravidelné krvácení nebo špinění během prvních 6 měsíců léčby. Poté se u naprosté většiny žen na kontinuální progestinové léčbě dostaví amenorea a u většiny žen na sekvenční progestinové léčbě se dostaví předvídatelné měsíční krvácení. Změny v zavedeném vzorci krvácení jsou důvodem k obavám a měly by vyvolat klinickou reakci, například ultrazvukové vyšetření nebo odběr vzorků endometria.

Karcinom vaječníků

Ve studii WHI byla hormonální léčba samotným estrogenem, ale ne léčba E+P, spojena se zvýšeným rizikem karcinomu vaječníků.174 Další epidemiologické údaje podporují souvislost závislou na délce trvání, přičemž relativní riziko se pohybuje přibližně od 1,5 do 2,0.175, 176, 177 Jiné studie případů a kontrol nepozorovaly žádnou souvislost,178 a retrospektivní analýza prognózy po operaci nenaznačila žádný škodlivý vliv na rakovinu vaječníků u pacientek, které po stanovení diagnózy dostávaly postmenopauzální hormonální léčbu.179

Karcinom děložního hrdla

Souvislost mezi postmenopauzální hormonální léčbou a rakovinou děložního hrdla nebyla podrobně studována. Důkazy z jedné kohortové studie a jedné studie případů a kontrol naznačují, že postmenopauzální užívání estrogenů nezvyšuje riziko rakoviny děložního čípku.180, 181 Tyto studie skutečně pozorovaly ochranu před rakovinou děložního čípku u uživatelek estrogenů, což však může odrážet zkreslení detekce (více vyšetření a Pap stěrů u uživatelek estrogenů). V následné zprávě o 120 ženách léčených pro karcinom děložního hrdla ve stadiu I a II nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky hormonální léčby na přežití nebo recidivu.182

Kolorektální karcinom

Mnoho kohortových studií a studií případů a kontrol uvádí významně snížené riziko kolorektálního karcinomu u bývalých a současných uživatelek MHT,183, 184, 185, 186, 187 je však možné, že ženy, kterým byla předepsána MHT, mohou být na počátku zdravější. Randomizované kontrolované studie hodnotící vliv MHT na kolorektální karcinom neprokázaly tak působivý přínos.

V rámci WHI byl zpočátku zjištěn významně nižší výskyt kolorektálního karcinomu u žen v rameni E+P (RR 0,62, 95% CI 0,43-0,89), nicméně tento rozdíl již nebyl statisticky významný při průměrném sledování 2,4 roku po ukončení studie (RR 0,75, 95% CI 0,89).57-1,00).4 Za zmínku stojí, že ženy na E+P, u kterých se vyvinul kolorektální karcinom, měly větší počet pozitivních lymfatických uzlin (průměr ±SD, 3,2 ± 4,1 vs. 0,8 ± 1,7; p = 0,002) a častěji měly regionální nebo metastatické onemocnění (76,2 % vs. 48,5 %; p = 0,004) než ženy na placebu.188

Údaje ze studie Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II) rovněž nepotvrdily významný přínos E+P s ohledem na výskyt kolorektálního karcinomu po průměrné době sledování 6,8 let (relativní HR 0,81, 95% CI 0,46-1,45).189 Pět dalších dvojitě zaslepených, randomizovaných kontrolovaných studií nezjistilo významné snížení rizika vzniku karcinomu tlustého střeva při alespoň ročním užívání MHT.190

Vzhledem k tomu, že největší randomizovaná studie zabývající se touto problematikou zjistila snížení rizika, lze předpokládat, že kombinovaná hormonální léčba E+P snižuje počet nových případů rakoviny tlustého střeva; účinky jsou však krátkodobé a po vysazení hormonů nepřetrvávají. Používání MHT ke snížení rizika vzniku kolorektálního karcinomu se nedoporučuje.191

Maligní melanom

Možnost vztahu mezi exogenními hormony a kožním maligním melanomem byla předmětem mnoha observačních studií. Pouze několik studií zjistilo statisticky významnou souvislost mezi MHT a maligním melanomem.180, 192, 193 Jiné uvádějí mírné zvýšení rizika maligního melanomu v souvislosti s užíváním exogenních estrogenů, ale žádná z nich neprokázala statistickou významnost.194 , 195, 196 Gandini et al. kombinací údajů z 36 observačních studií publikovaných v letech 1977-2009 a zahrnujících 5626 případů melanomu nezjistili zvýšené riziko melanomu při užívání orální antikoncepce (RR 1,04, 95% CI 0,92-1,18) ani MHT (RR 1,16, 95% CI 0,93-1,44).197 Post hoc analýza randomizované placebem kontrolované studie WHI dále potvrzuje neexistenci souvislosti mezi MHT a melanomem (HR 0,92, 95% CI 0,61-1,37)198 a studie hodnotící recidivu melanomu při MHT naznačuje, že exogenní hormony jsou bezpečné i u žen s melanomem v anamnéze.199

Karcinom prsu

Karcinom prsu je druhou nejčastější malignitou postihující ženy a druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u žen v USA. Odhaduje se, že v roce 2011 se vyskytlo více než 230 000 nových případů invazivní rakoviny a 39 500 úmrtí.200 Je známo, že rakovina prsu je ovlivňována hormony, a proto bylo provedeno velké množství studií hodnotících vliv exogenních hormonů na výskyt rakoviny prsu. Několik větších studií hodnotících vztah mezi užíváním postmenopauzálních hormonů a rakovinou prsu je zde diskutováno.

Britská studie Million Women Study (MWS), California Teachers Study (CTS), Nurses‘ Health Study (NHS) a WHI, všechny uvádějí souvislost mezi rakovinou prsu a MHT u současných, ale nikoli předchozích uživatelek MHT. Kromě rozdílů v riziku souvisejících se současným a předchozím užíváním byly v těchto studiích důsledně hlášeny rozdíly mezi přípravky obsahujícími pouze estrogeny a přípravky E+P, přičemž přípravky E+P přinášely riziko a přípravky obsahující pouze estrogeny riziko menší nebo žádné. Proto jsou tyto režimy diskutovány samostatně.

Pouze estrogenové přípravky

Několik kohortových studií prokázalo souvislost mezi přípravky MHT obsahujícími pouze estrogen a rakovinou prsu. V NHS, prospektivní kohortové studii 28 835 postmenopauzálních žen, které podstoupily hysterektomii, bylo riziko rakoviny prsu zvýšeno u současných uživatelek s délkou užívání 20 a více let (RR 1,42, 95% CI 1,13-1,77). Riziko se zvyšovalo s rostoucí délkou užívání; zvýšení relativního rizika se však stalo statisticky významným až při délce užívání 20 a více let. U žen s karcinomem prsu pozitivním na estrogenové receptory (ER) a progesteronové receptory (PR) se riziko vzniku karcinomu prsu při užívání MHT zvýšilo dříve při délce užívání 15-15,9 let (RR 1,48, 95% CI 1,05-2,07).201

Mezi 56 867 perimenopauzálními a postmenopauzálními ženami v Kalifornii v prospektivní kohortě CTS bylo riziko rakoviny prsu významně zvýšeno u současných uživatelek MHT užívajících pouze estrogen po průměrné době sledování 9,8 let (upravené RR 1,33, 95% CI 1,17-1,51). Toto významně zvýšené riziko bylo pozorováno i u současných uživatelek s dobou užívání kratší než 5 let (RR 1,23, 95% CI 1,02-1,49) ve srovnání s nikdy neužívajícími uživatelkami. U žen s diagnostikovaným karcinomem prsu měly ty, které v současnosti užívaly pouze E MHT, zvýšené riziko ER a PR pozitivního karcinomu prsu.202

MWS, prospektivní kohortová studie zahrnující 1 084 110 britských žen, zjistila zvýšení výskytu karcinomu prsu u současných uživatelek pouze estrogenové MHT (RR 1,30, 95% CI 1,21-1,40). Při hodnocení podle délky užívání se toto zvýšené riziko stalo statisticky významným při 1-4 letech užívání a s delší dobou užívání se postupně zvyšovalo. Nebyly zjištěny žádné rozdíly v riziku v souvislosti s typem užívaného estrogenu (koňský estrogen nebo estradiol).203

Na rozdíl od těchto kohortových studií zjistila randomizovaná, placebem kontrolovaná studie WHI nevýznamné snížení výskytu rakoviny prsu u žen užívajících pouze estrogenovou MHT.204 Toto snížení rizika se stalo statisticky významným po průměrné době sledování 10,7 let s HR 0,77 (95% CI 0,62-0,95).205 Jedním z možných důvodů rozporu mezi WHI a kohortovými studiemi může být načasování zahájení estrogenové léčby ve vztahu k nástupu menopauzy. Při hodnocení podle věkových skupin se však ženy ve WHI nelišily ve snížení rizika pozorovaném při léčbě pouze estrogeny. Ačkoli jsou výsledky WHI zdánlivě kontraintuitivní, naznačují, že existuje trvalý přínos samotného estrogenu na riziko rakoviny prsu. Je důležité si uvědomit, že případů rakoviny prsu bylo celkově více u žen randomizovaných do ramene studie se samotným E – všechny z nich měly předtím hysterektomii. Není proto vhodné extrapolovat tyto výsledky na ženy s dělohou.

Přestože WHI nezjistila zvýšené riziko rakoviny prsu u žen užívajících pouze estrogenovou MHT, neměly by být v současné době zcela přehlíženy výsledky NHS, CTS a MWS.

ESTROGEN A PROGESTIN

Větev WHI E+P byla zastavena před dokončením zčásti kvůli zvýšenému riziku rakoviny prsu u žen užívajících MHT E+P. U žen užívajících MHT E+P bylo zjištěno zvýšené riziko rakoviny prsu. Do této studie bylo zařazeno 16 608 žen po menopauze, které byly sledovány pomocí každoročních mamografických vyšetření a klinických vyšetření prsu. Po průměrné době sledování 5,6 roku (maximálně 8,6 roku) se při užívání E+P zvýšil výskyt celkového karcinomu prsu a invazivního karcinomu prsu ve srovnání s placebem (HR 1,24, 95% CI 1,02-1,50 a HR 1,24, 95% CI 1,01-1,54). Zvýšení rizika bylo patrné po 4 letech užívání MHT u žen bez předchozího užívání MHT před zařazením do studie a po 3 letech u žen s předchozím užíváním MHT,206 což naznačuje možný kumulativní účinek MHT na riziko rakoviny prsu. Sledování 15 730 žen v rameni E+P studie WHI ukázalo, že po ukončení intervenční fáze již nebylo zvýšení výskytu rakoviny prsu statisticky významné, což naznačuje, že po ukončení užívání MHT lze riziko snížit na výchozí hodnotu.4 Analýza randomizovaného ramene klinické studie E+P WHI i pozorovací kohorty WHI dále doložila snížení rizika po ukončení MHT, přičemž riziko kleslo na nesignifikantní úroveň za méně než 2 roky.206

MWS rovněž zjistila zvýšený výskyt rakoviny prsu u současných uživatelek MHT E+P s RR 2,00 (95% CI 1,88-2,12). Toto riziko se zvyšovalo s rostoucí délkou užívání hormonů a významně se nelišilo podle kontinuálního nebo sekvenčního užívání progestinu.203

Riziko výskytu rakoviny prsu u současných uživatelek E+P MHT bylo u žen v CTS zvýšeno s RR 1,69 (95% CI 1,50-1,90). Toto zvýšení přetrvávalo bez ohledu na sekvenční nebo kontinuální podávání progestinu a zvyšovalo se s rostoucí délkou užívání. Největší riziko rakoviny prsu bylo pozorováno u současných uživatelek E+P MHT, které užívaly kontinuální progestin po dobu 15 let nebo déle (RR 1,92, 95% CI 1,29-2,86). Současné uživatelky E+P MHT měly také zvýšené riziko ER/PR pozitivního karcinomu prsu.202 Za zmínku stojí, že uživatelky E nebo E+P MHT v minulosti neměly významně zvýšené riziko karcinomu prsu, což dále podporuje zjištění WHI o snížení rizika po ukončení užívání MHT.

Souhrnně tyto studie potvrzují zvýšené riziko rakoviny prsu při současném užívání E+P MHT, s dalším zvýšením rizika s délkou užívání a relativně rychlým snížením rizika po ukončení MHT.

Načasování léčby ve vztahu k menopauze

Jednou z kritických připomínek k randomizované kontrolované studii WHI je skutečnost, že 90 % žen v rameni užívajícím pouze estrogeny a 83 % žen v rameni E+P bylo v době randomizace pro MHT více než 5 let po poslední menstruaci. Různí autoři zkoumali rozdíly v riziku souvisejícím s dobou zahájení MHT s ohledem na nástup menopauzy. Analýza údajů z intervenčních a observačních studií WHI u žen, které zahájily MHT do 5 let od menopauzy, zjistila více případů invazivního karcinomu prsu u žen, které zahájily MHT méně než 5 let od začátku menopauzy, a to jak v rameni pouze s estrogeny, tak v rameni E+P. V obou ramenech bylo zjištěno více případů invazivního karcinomu prsu. Zvýšení výskytu karcinomu prsu ve srovnání s placebem bylo signifikantní v rameni E+P, ale pouze u žen, u nichž byla MHT zahájena do méně než 5 let od menopauzy, bez ohledu na anamnézu užívání MHT před randomizací (HR 1,77, 95% CI 1,07-2,93 u žen bez předchozího užívání MHT a HR 2,06, 95% CI 1,30-3,27 u žen s předchozím užíváním MHT).207

Analýza MWS hodnotící dobu od menopauzy do zahájení MHT a riziko karcinomu prsu zjistila podobné výsledky. Mezi současnými uživatelkami MHT obsahující pouze estrogeny nedošlo k významnému zvýšení rizika rakoviny prsu, pokud užívání začalo 5 a více let po menopauze (RR 1,05, 95% CI 0,89-1,24), pokud však užívání začalo méně než 5 let od menopauzy, riziko bylo zvýšené ve srovnání s neuživatelkami (RR 1,43, 95% CI 1,35-1,70). U současných uživatelek přípravků E+P bylo riziko rovněž zvýšené, a to s RR 1,53 (95% CI 1,38-1,70) v případě zahájení užívání 5 a více let od menopauzy a 2,04 (95% CI 1,95-2,14) v případě zahájení užívání méně než 5 let od menopauzy.208

Ve studii E3N, prospektivní kohortě 98 995 francouzských žen, měly nedávné uživatelky E+P MHT, které zahájily MHT do 3 let od menopauzy, relativní riziko rakoviny prsu 1,61 (95% CI 1,43-1,81), zatímco ty, které zahájily MHT více než 3 roky od menopauzy, měly relativní riziko 1,35 (95% CI 1,13-1,63) vyšší než nikdy neužívající.209

Všechny tyto studie naznačují, že časné zahájení MHT může být škodlivé s ohledem na riziko rakoviny prsu. Estrogen je známým stimulem pro růst karcinomu prsu a antiestrogenní terapie je nyní standardem léčby ER pozitivních nádorů. Vztah mezi estrogenem a rakovinou prsu je však složitý. Kromě účinků podporujících růst je estrogen spouštěčem apoptózy pro buňky karcinomu prsu vykazující antihormonální rezistenci.210 Existuje teorie, že odpověď buněk karcinomu prsu na estrogen se mění v závislosti na hormonálním prostředí, ve kterém rostou. V prostředí s nízkým obsahem estrogenů (tj. po menopauze nebo při antihormonální léčbě) se nádorové buňky stávají citlivými na estrogenem indukovanou apoptózu. Tato a další vlastnosti estrogenů mohou vysvětlovat snížení výskytu rakoviny prsu pozorované u postmenopauzálních žen užívajících pouze estrogenovou MHT v intervenční studii WHI.

Nádorové charakteristiky/prognóza žen, u nichž se vyvinul karcinom prsu při užívání MHT

Několik observačních studií zjistilo příznivější histologii karcinomu prsu (lobulární a tubulární nádory)211, 212, 213 u uživatelek MHT, zatímco jiné pozorovaly, že karcinomy prsu spojené s MHT jsou menší a mají méně pozitivních lymfatických uzlin214 , což naznačuje příznivější prognózu. To však není v souladu se zjištěními WHI.

Sekundární analýza ramene E+P WHI nezjistila žádný rozdíl v typu karcinomu prsu, histologii nebo stupni pokročilosti mezi skupinami s MHT a placebem. Nicméně u žen randomizovaných k MHT byly invazivní karcinomy prsu větší, častěji měly pozitivní uzliny a byly v pokročilejším stadiu mezi než u žen na placebu. Mezi skupinami E+P a placebo nebyl zjištěn žádný rozdíl v počtu ER/PR pozitivních nebo ER/PR negativních karcinomů prsu. Mezi ženami randomizovanými do skupiny E+P bylo také vyšší procento žen s abnormálním ultrazvukem vyžadujícím lékařské vyšetření ve srovnání s ženami užívajícími placebo již po 1 roce užívání MHT.215 Tato zjištění nepotvrzují často uváděnou představu, že karcinom prsu vzniklý při užívání MHT je méně agresivní onemocnění. Užívání E+P může také zhoršit schopnost mamografické detekce zhoubného nádoru, což má za následek pozdější stadium rakoviny při stanovení diagnózy.

Užívání MHT u žen s anamnézou karcinomu prsu

Několik observačních studií nezjistilo zvýšené riziko recidivy karcinomu prsu u současných uživatelek MHT s anamnézou předchozího karcinomu prsu.216, 217 Vzhledem k výše uvedeným výsledkům je však třeba zachovat obavy ohledně bezpečnosti MHT u žen, které přežily karcinom prsu. Byly publikovány pouze dvě randomizované studie týkající se rizika recidivy karcinomu prsu při MHT: Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer-Is It Safe? (HABITS) a Stockholmská randomizovaná studie.

Jednak studie HABITS, jednak Stockholmská studie jsou švédské studie, které zahájily nábor v roce 1997. Vzhledem k pomalému náboru do obou studií byl v roce 2002 vytvořen společný Výbor pro monitorování údajů a bezpečnost (DMSC), který plánuje společné průběžné bezpečnostní analýzy a závěrečnou analýzu údajů. Průběžná bezpečnostní analýza společných údajů v říjnu 2003 zjistila, že kombinovaný poměr rizik (HR) pro recidivu karcinomu prsu při MHT je nepřijatelně vysoký a činí 1,8 (95% CI 1,03-3,1). Mezi jednotlivými studiemi však existovala značná heterogenita, přičemž studie HABITS uváděla HR 3,3 (95% CI 1,5-7,4) a Stockholmská studie nesignifikantní HR 0,82 (95% CI 0,35-1,9).218 Následně byly obě studie před dokončením ukončeny. Vzhledem k protichůdným výsledkům obou studií jsou zde podrobněji rozebrány.

Studie HABITS byla prospektivní, randomizovaná, otevřená studie s non-inferioritou, ve které bylo 447 žen s anamnézou časného stadia karcinomu prsu randomizováno buď k MHT, nebo k nejlepší symptomatické léčbě bez hormonů. Všechny ženy měly onemocnění ve stadiu 0-2 s méně než čtyřmi pozitivními axilárními lymfatickými uzlinami. Režim MHT byl na uvážení jejich poskytovatele, ale většina žen s intaktní dělohou dostávala sekvenční nebo kontinuální kombinovaný režim estradiol hemihydrátu a norethisteron acetátu; ty, které podstoupily hysterektomii, dostávaly pouze estradiol. Léčba měla pokračovat po dobu 2 let; ženy byly sledovány specialistou na karcinom prsu kvůli recidivě onemocnění dvakrát ročně po dobu 3 let a poté každoročně po dobu celkem nejméně 5 let. Mamografické vyšetření bylo prováděno v cílovém intervalu 18-24 měsíců.

Základní charakteristiky žen v rameni s HT a bez HT byly podobné, s tou výjimkou, že v rameni s HT bylo více žen s karcinomem prsu pozitivním na receptor (62,3 % oproti 54,5 %). U žen v rameni s HT byla zvýšená míra výskytu nového karcinomu prsu i po zohlednění užívání HT před stanovením diagnózy původního karcinomu prsu, užívání tamoxifenu a stavu hormonálních receptorů (HR 2,2, 95% CI 1,0-5,1). Všechny ženy v rameni s HT, u nichž došlo k recidivě, byly vystaveny HT; pět žen v rameni bez HT s recidivou bylo po náhodném přidělení rovněž vystaveno HT. Mezi oběma rameny nebyl rozdíl v přežití bez vzdálených metastáz ani v celkové mortalitě.219

Stokholmská studie randomizovala 378 postmenopauzálních žen s anamnézou léčeného karcinomu prsu k HT nebo bez HT po dobu 5 let. Randomizace byla stratifikována podle užívání tamoxifenu, typu HT a doby od primární diagnózy (méně než 2 roky vs. více než 2 roky). U žen randomizovaných k HT dostávaly ženy mladší 55 let cyklickou kombinovanou léčbu estradiolem po dobu 21 dnů s přidáním medroxyprogesteron acetátu po posledních 10 dnech, po nichž následovalo 7 dnů bez hormonální léčby, zatímco ženy starší 55 let dostávaly režim „dlouhého cyklu“ složený z estradiolu po dobu 84 dnů s medroxyprogesteron acetátem po posledních 14 dnů, po nichž následovalo 7 dnů bez léčby. Ženy bez dělohy dostávaly estradiol valerát nepřetržitě. Ženy byly sledovány dvakrát ročně po dobu prvních 5 let od stanovení primární diagnózy a každoročně po dobu dalších 5 let. Každoročně byly prováděny mamografické kontroly.

Výchozí charakteristiky obou skupin byly podobné. Z žen v kontrolní skupině užívalo po randomizaci některou z forem HT 10 %. Při mediánu sledování 10,8 let byl HR pro recidivu karcinomu prsu nebo úmrtí ve skupině s HR ve srovnání se skupinou bez HR nesignifikantně zvýšen na 1,3 (95% CI 0,9-1,9). Při analýze specificky pro kontralaterální karcinom prsu však bylo pozorováno významně zvýšené riziko u HT, kdy u uživatelek HT bylo hlášeno 14 (z celkového počtu 23 recidiv) ve srovnání se čtyřmi (z celkového počtu 27 recidiv) u neuživatelek (HR 3,6, 95% CI 1,2-10,9);220 tento poměr rizik se velmi blíží poměru rizik ve studii HABITS. Z celkového počtu 18 případů kontralaterálního karcinomu prsu jich bylo 11 diagnostikováno u žen užívajících současně tamoxifen a osm (sedm ve skupině HT) mělo jinou histologii než primární nádor. Pro srovnání, pět z 26 recidivujících karcinomů prsu v HT rameni studie HABITS bylo nalezeno v kontralaterálním prsu.218 Za zmínku stojí také fakt, že ve stockholmské studii měly ženy, u nichž byl karcinom prsu diagnostikován méně než 2 roky před randomizací, zvýšené riziko kontralaterálního karcinomu prsu (HR 4,8, 95% CI 1,0-22).220 Výskyt kontralaterálního karcinomu prsu je pozoruhodný a může představovat nový výskyt primárního karcinomu prsu nebo růst neexcidovaného multifokálního primárního onemocnění. Podobně jako ve studii HABITS nebyl ve Stockholmské studii pozorován žádný rozdíl v mortalitě mezi skupinami s HT a bez HT.220

Zjevně protichůdné výsledky mezi studií HABITS a Stockholmskou studií mohou být způsobeny náhodou, nicméně několik autorů naznačuje, že rozdíly v populaci pacientek, primárních a sekundárních koncových bodech a intervencích mohou vysvětlovat jejich rozdílné výsledky. Stockholmská studie se zaměřila na minimalizaci expozice progestinu. Toto snížení expozice progestinu ve Stockholmské studii může vysvětlovat chybějící souvislost mezi HT a recidivou karcinomu prsu. Kromě toho studie HABITS obsahovala vyšší podíl žen s pozitivními lymfatickými uzlinami (26 % oproti 16 %) a méně žen léčených současně tamoxifenem (21 % oproti 52 %).221

Nedávný systematický přehled 20 studií, včetně studií HABITS a Stockholm, dospěl k závěru, že dostupné údaje nejsou dostatečné k vyloučení škodlivého účinku HT na recidivu karcinomu prsu.222 Možnost, že režimy minimalizující expozici progestinům mohou snížit riziko recidivy při MHT, a vliv délky doby mezi diagnózou rakoviny a zahájením MHT na recidivu rakoviny prsu jsou zejména dvě oblasti, které si zaslouží další vyhodnocení.

Přehled údajů týkajících se rakoviny prsu a MHT, jak je uvedeno ve výše uvedených oddílech, může vést k několika obecným závěrům. E+P MHT zvyšuje riziko rakoviny prsu u současných uživatelek, přičemž zvýšené riziko je pozorováno s rostoucí délkou užívání a snížením rizika na výchozí hodnotu relativně rychle po ukončení užívání. Pozorovací údaje naznačují, že pouze E MHT může zvyšovat riziko u současných uživatelek, nicméně největší randomizovaná kontrolovaná studie zjistila snížení rizika u současných uživatelek. Ženy, které začnou užívat MHT krátce po nástupu menopauzy, jsou vystaveny zvýšenému riziku rakoviny prsu ve srovnání s těmi, které začnou užívat MHT až několik let po menopauze, což může vysvětlovat rozporuplné údaje pozorované v části WHI týkající se pouze E- ve srovnání s pozorovacími studiemi. Ačkoli observační studie zjistily příznivější rysy karcinomu prsu u uživatelek MHT, WHI prokázala horší prognózu u těch žen užívajících MHT, u nichž se vyvinul karcinom prsu. Použití MHT u žen s anamnézou karcinomu prsu je stále kontroverzní, ale režimy, které minimalizují expozici progestinu, mohou přinášet menší riziko recidivy než jiné.

Karcinom endometria, endometrioidní nádory a endometrióza

Otázka bezpečnosti MHT u žen s anamnézou karcinomu endometria stále není dostatečně zodpovězena. Retrospektivní studie zabývající se MHT po léčbě adenokarcinomu endometria v časném stadiu neprokázaly zvýšení recidivy nebo úmrtnosti související s rakovinou.223, 224, 225 Přetrvává však obava, že MHT může stimulovat reziduální rakovinné buňky. Gynekologická onkologická skupina (Gynecologic Oncology Group, GOG) se pokusila tuto otázku definitivněji zodpovědět pomocí prospektivní randomizované placebem kontrolované studie, avšak po zveřejnění prvních výsledků WHI se výrazně snížil nábor pacientek a studie byla předčasně ukončena. Ženy s karcinomem endometria ve stadiu I nebo II, které podstoupily chirurgickou léčbu s indikací k MHT, byly randomizovány k podávání buď pouze estrogenu, nebo placeba po dobu 3 let. Do obou ramen bylo randomizováno celkem 618 žen, u nichž byl medián sledování 35,7 měsíce. Celkem u 1,3 % žen v rameni s placebem a u 1,5 % žen v rameni s estrogeny došlo k recidivě onemocnění (RR 1,27, 80% CI 0,92-1,77), zatímco 0,6 %, resp. 0,8 % žen na karcinom endometria zemřelo.226 Ačkoli tato studie nezjistila statisticky významný rozdíl v recidivě onemocnění při MHT, velikost vzorku byla výrazně menší, než byl její cíl 2108 pacientek.

Ačkoli chybí dobře vybavená randomizovaná, kontrolovaná studie, stávající údaje naznačují, že MHT u žen s časným stadiem karcinomu endometria nemusí zvyšovat riziko recidivy. O riziku u pacientek s pokročilejším onemocněním je známo jen málo. Pokud je nádor s vysokým rizikem negativní na estrogenové a progesteronové receptory, zdá se rozumné povolit okamžitou hormonální léčbu, pokud jsou příznaky závažné a nelze je zvládnout nehormonálními alternativami. Protože latentní období karcinomu endometria je relativně krátké, doba (5 let) bez známek recidivy by zvýšila pravděpodobnost bezpečnosti estrogenového programu. Kombinace estrogen-progestin se doporučuje s ohledem na potenciální ochranné působení progestagenní látky. Podobný přístup má smysl u pacientek dříve léčených pro endometrioidní nádory vaječníků. Vzhledem k tomu, že u pacientek s pánevní endometriózou užívajících neprotektivní estrogeny byl hlášen adenokarcinom, doporučuje se kombinovaný estrogen-progestinový program také u pacientek s endometriózou v anamnéze, které vyžadují MHT.227, 228