ABSTRAKT: V posledních dvou desetiletích byl pozorován trvalý nárůst frekvence invazivních houbových infekcí, zejména u imunosuprimovaných pacientů. U příjemců transplantované kostní dřeně zůstávají primárními patogeny Candida albicans a Aspergillus fumigatus. V mnoha centrech však nyní převažují jiné druhy Candida než C albicans a mnoho případů aspergilózy je způsobeno jinými druhy než A fumigatus. Kromě toho se začínají objevovat dosud nerozpoznané a/nebo neobvyklé houbové patogeny, včetně Blastoschizomyces capitatus, druhů Fusarium, Malassezia furfur a Trichosporon beigelii. Tyto oportunní houbové patogeny jsou spojeny s různými lokalizovanými a diseminovanými klinickými syndromy a se značnou morbiditou a mortalitou. Tyto prokázané invazivní mykózy, zejména u příjemců transplantované kostní dřeně, jsou předmětem této diskuse.

Frekvence invazivních plísňových infekcí se stále zvyšuje, a to jak v běžné populaci, tak u imunosuprimovaných pacientů (příjemci transplantované kostní dřeně, pacienti s těžkou a dlouhodobouneutropenií). Za tento nárůst počtu houbových infekcí je zodpovědných několik faktorů, včetně zvyšujícího se počtu pacientů s narušenou obranyschopností hostitele v důsledku základních onemocnění a/nebo imunosupresivní léčby. Neschopnost včas diagnostikovat mnoho invazivních houbových infekcí je i nadále významným problémem a je třeba zdokonalit diagnostické metody, které by umožnily včasné odhalení infekce. Navzdory dostupnosti několika novějších antimykotik zůstává terapie suboptimální a zbývá ještě mnoho práce při definování role zavedených a nových modalit pro léčbu a prevenci infekcí.

Rizikové faktory a frekvence infekcí

Několik rizikových faktorů je příčinou zvýšené frekvence invazivních houbových infekcí (tabulka 1). Navíc může být u stejnéhopacienta přítomno více rizikových faktorů, což riziko dále zvyšuje. Nejdůležitějším rizikovým faktorem prorozvoj plísňové infekce, zejména u pacientů s hematologickýminádorovými onemocněními (s BMT nebo bez ní), je těžká a dlouhodobá neutropenie. Chronické onemocnění štěpu proti hostiteli, imunosupresivní léčba, vícenásobná léčba širokospektrými antibiotiky, přítomnost cévních přístupových katétrů, parenterální výživa, kolonizace na více místech a prodloužený pobyt na jednotce intenzivní péče jsou spojeny se zvýšenou frekvencí invazivních plísňových infekcí. V neposlední řadě může být významným přispívajícím faktorem také expozice prostředí (staveniště nemocnice, kontaminované chladicí/topné systémy). Preventivní strategie proto zahrnují používání místností vybavených filtry s vysokou účinností částic (HEPA), aby se snížilo riziko expozice prostředí.

Údaje ze systému NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance) nejlépe dokumentují měnící se epidemiologii nozokomiálních infekcí v nemocnicích v USA. Tyto údaje ukazují, že míra výskytu nozokomiálních plísňových infekcí se od roku 1980 do roku 1990 pohybuje v rozmezí od 2,0 do 3,8 infekcí na 1 000 propuštěných z nemocnice, přičemž podíl plísňových infekcí krevního řečiště mezi všemi nozokomiálními infekcemi krevního řečiště se zvýšil z 5,4 % na 9,9 %.

Nejvýraznější nárůst nastal v chirurgických službách (124 %) a v lékařských službách (73 %) a míra nozokomiálních kandidóz se zvýšila přibližně o500 % ve velkých fakultních nemocnicích a o 219 % a 370 % v malých fakultních a velkých nefakultních nemocnicích. Je zajímavé, že z nedávno zveřejněných údajů o sledování a kontrole epidemiologicky významných patogenů (SCOPE) ze 49 amerických nemocnic vyplývá, že infekce krevního řečiště způsobené kandidami byly téměř stejně časté ve všeobecných nemocnicích (43 %) jako na jednotkách intenzivní péče (57 %). V tomto průzkumu byly druhy Candida čtvrtým nejčastějším patogenem krevního řečiště, což představovalo7,6 % infekcí, přičemž tyto infekce byly spojeny s hrubou mortalitou 40 %.

Spektrum infekcí

Nejčastější kvasinkovou infekcí v prostředí BMT (a u ostatních neutropenických pacientů) je kandidóza. Před použitím profylaxe flukonazolem se výskyt invazivní kandidové infekce pohyboval mezi 10 a 20 % a nejčastějším druhem byl C albicans. Od doby, kdy se k profylaxi začal používat flukonazol (Diflucan) a nověji itrakonazol (Sporanox), se tento počet podstatně snížil. Mnoho studií dokumentuje měnící se epidemiologii kandidových infekcí s klesající mírou izolace C albicans a rostoucí mírou izolace jiných druhů Candida.

Ve studii 491 případů hematogenní kandidózy z University ofTexas M. D. Anderson Cancer Center bylo 42 % případů způsobeno C albicans, 18 % C tropicalis, 17 % C parapsilosis, 11 % C glabrata a zbytek jinými druhy Candida. Zdá se, že hlavní roli v tomto pozorovaném posunu hraje široké užívání flukonazolu. Nicméně novější průzkum distribuce druhů Candida u dětských pacientů s kandidózou provedený ve stejné instituci odhalil stejný vzorec (tabulka 2). Tito pacienti nedostávají profylaxi flukonazolem, jsou umístěni na samostatném oddělení a stará se o ně personál určený pro dětské oddělení. Zatímco antimykotická profylaxe zejména flukonazolem a nozokomiální přenos přispěly ke změně epidemiologie infekce, tyto údaje zdůrazňují, že se na ní mohou podílet i další faktory.

Podobně, ačkoli A fumigatus byl primárním druhem Aspergillus, zdá se, že Aterreus a další druhy Aspergillus se vyskytují stále častěji. další méně běžné plísně, včetně druhů Fusarium, Zygomycetes, Bipolaris a další dematické houby a kvasinka Trichosporon beigelii se vyskytují stále častěji. Endemické mykózy (histoplazmóza,blastomykóza, kryptokokóza, kokcidioidóza atd.) se vyskytují ojediněle u imunokompromitovaných pacientů.

Charakteristika kandidové infekce

Klinické spektrum kandidózy tvoří lokální a systémovéinfekce. Mezi lokální infekce patří mukokutánní kandidóza (afty, rektokandidóza), ezofagitida, epiglotitida a infekce močových cest. Mezi systémovými infekcemi je hlavním problémem, se kterým se setkáváme při BMT, akutní (hematogenní) šíření. Chronická systémová (hepatosplenická) kandidóza je nyní na mnoha pracovištích zřídka pozorována díky širokému používání glukonazolu v profylaxi a léčbě.

V současné době je jasné, že to, co bylo dříve považováno za přechodnou nebo benigní kandidózu, pozitivní kultivace na kandidu, ale bez klinických známek infekce (normální teplota a klinická stabilita bez kožních nebo jiných vzdálených lézí nebo kandid na jiných místech), by nemělo být považováno ani za přechodnou, ani za benigní. Potenciál šíření infekce u neutropenických pacientů je v těchto případech velmi vysoký, s přičitatelnou mortalitou 35 % až 40 %; mnoho pacientů, kteří byli označeni jako pacienti s přechodnou/benigní kandidémií, se po propuštění vrátilo s takovými vzdálenými infekcemi, jako je onemocnění jater nebo sleziny, endoftalmitida a osteomyelitida. Pacienti s kandidémií často vyžadují odstranění katétru a všichni vyžadují antimykotickou léčbu.

Výzkumníci z M. D. Anderson Cancer Center rozlišili na základě histopatologických nálezů mezi akutní hematogenní kandidózou a syndromem chronické systémové kandidózy. U akutní hematogenní kandidózy je nejpravděpodobnějším ohniskem diseminace střevní trakt a mezi nejčastěji postižené orgány patří ledviny, játra, slezina, slinivka břišní, oči, kůže a kosterní svalstvo. Histopatologické studie ukázaly, že pro hematogenní kandidózu uutropenických pacientů je charakteristická tvorba makroabscesů nebo mikroabscesů. Krevní kultivace je pozitivní přibližně u 50 %pacientů; specifickou diagnózu lze v některých případech stanovit na základě biopsie.

Naproti tomu histopatologické studie jaterních a slezinných lézí u chronickésystémové kandidózy ukázaly, že reakcí hostitele je spíše tvorba granulomů,než tvorba abscesů. Ačkoli onemocnění může být v případě chronické systémové kandidózy získáno během neutropenie, její projevy,včetně horečky, zvýšené alkalické fosfatázy a radiografických nálezů, jsou mnohem výraznější, jakmile dojde k zotavení z neutropenie. Jak již bylo naznačeno dříve, chronická systémová kandidóza může mít nyní především historický význam; v případech, kdy se vyskytuje, je schopnost poskytnout dlouhodobou léčbu po odeznění neutropenie spojena s vysokou odpovědí.

Jedním z hlavních problémů při léčbě kandidových infekcí u neutropenických pacientů je tzv. diagnostický paradox, žepřibližně 50 % pacientů s diseminovanou kandidózou nemá pozitivníkultivaci krve, zatímco pozitivní kultivace i z více míst (např. sputum,stolice, moč) nemusí přesně odrážet invazi do tkání nebo představovat systémovéonemocnění. Radiografické zobrazení je užitečné, ale pozitivní nálezy se obvykle objevují pouze tehdy, když je onemocnění již značně pokročilé. Ke zlepšení časné detekce kandidózy jsou zapotřebí lepší diagnostické techniky.

Charakteristika aspergilové infekce

Zvýšený výskyt aspergilózy pravděpodobně souvisí s nárůstem počtu imunosuprimovaných pacientů, rostoucím rozpoznáním onemocnění u pacientů s AIDS a agresivnějším používáním antineoplastické terapie, jejímž cílem je dosáhnout maximálního protinádorového účinku. V oblasti transplantací je tento nárůst částečně spojen s rozšířením indikací k transplantaci. Frekvence výskytu aspergilózy se mezi jednotlivými institucemi liší; v M.D. Anderson Cancer Center je výskyt aspergilózy u pacientů po BMT přibližně 10-15 % ročně.

Lokalizovaná infekce zahrnuje primární kožní infekci, sinusitidu,tracheobronchitidu a aspergilom. Invazivní infekce zahrnují plicníaspergilózu, sinoorbitální aspergilózu a diseminovanou infekci včetně mozkové aspergilózy. Primární kožní aspergilóza se může vyskytnout v místech zavedení intravenózního katétru nebo v souvislosti s adhezivními kožními obvazy.Lokální infekce je charakterizována progresí od lokální bolesti k erytému a tvorbě černého escharu; histologie prokazuje invazi lokálních cév vedoucí k avaskulární nekróze (infarktu). Léčba pomocí chirurgického debridementu a antimykotické terapie může vést k lepší odpovědi, než jaká byla pozorována u jiných forem aspergilózy.

Paranazální dutiny jsou primárním ohniskem výskytu Aspergillus a častým místem infekce u pacientů s prodlouženou neutropenií. U pacientů, u nichž se vyvine diseminovaná aspergilóza, se často objevuje ložisko v dutinách. Lokální invaze může způsobit horečku, epistaxi, výtok z nosu a bolest v dutinách a může vyústit v orbitální, cerebrální, plicní nebo diseminované onemocnění. Prosté rentgenové snímky jsou při odhalování infekce relativně málo citlivé. Počítačová tomografie (CT) zobrazuje opacifikaci, kolekci tekutiny a při pokročilejší infekci erozi kostí.

Invazivní plicní aspergilóza je jednotkou onemocnění, se kterou se nejčastěji setkáváme u pacientů po BMT. Klinické projevy této infekce zahrnujíhorečku, dušnost a tachypnoe a bolest na hrudi, která může být pleuritická; příležitostně je pozorována hemoptýzaa hypoxemie a může být přítomno pleurální tření. Ačkoli jsou radiografické nálezy během časné infekce minimální, pro infekci jsou charakteristické různé nálezy na běžných rentgenových snímcích a CT vyšetřeních. Mezi tyto nálezy patří pleurální klínovité léze, nodulardenzace, halo sign a kavitární léze se znakem vzduchového půlměsíce a difuzníbilaterální infiltráty; pleurální výpotek je vzácný, ale může být hemoragický, pokud je přítomen. Krevní kultury u pacientů s invazivní aspergilózou jsou téměř vždy negativní; na našem pracovišti poskytuje pozitivní krevní kultury méně než 1 až 2 % pacientů s diseminovanou aspergilózou ve srovnání s přibližně 60 až 70 % pacientů s diseminovanou fusariovou infekcí. Důvod této variability není dostatečně objasněn.

Emerging Fungal Pathogens

Trichosporon beigelii způsobuje lokalizované a diseminované onemocnění nejčastěji u pacientů s leukémií a prolongovanou neutropenií. Spektrum infekce je podobné jako u druhů Candida a přičitatelná úmrtnost je přibližně 60 až 70 %. Terapie trichosporózy jesuboptimální, protože polyeny nemají proti těmto organismům konzistentní aktivitu. zdá se, že azolová antimykotika mají lepší aktivitu.

Blastoschizomyces capitatus (dříve Trichosporon capitatum nebo Geotrichumcapitatum) je další kvasinkovou formou, která byla rozpoznána jako příčinarozšířeného onemocnění u neutropenických pacientů.

Mezi plísněmi se jako významné patogeny u neutropenických pacientů a příjemců BMT s chronickou GVHD objevily druhy Fusarium. Fusarium solanije nejčastějším druhem a často způsobuje invazivní onemocnění postihující více míst, jako jsou paranazální dutiny, plíce, kůže a měkké tkáně, svaly, kosti,ledviny, játra, slezina a centrální nervový systém. Projevy jsou často k nerozeznání od aspergilózy, s výjimkou mnohem častějšího výskytu kožních lézí a pozitivních krevních kultur (75 %) u fuzariózy.Neexistuje žádná standardní nebo vysoce účinná terapie fuzariózy. Zvrácenípůvodního imunologického deficitu (neutropenie atd.) zlepšuje šance na uzdravení.

Shrnutí

Výskyt invazivních plísňových infekcí se stále zvyšuje a má obrovský vliv na celkové přežití neutropenických a jiných imunokompromitovaných pacientů. Metody včasné detekce, než dojde k invazivnímu onemocnění a/nebo diseminaci, jsou životně důležité, protože odpověď na současné terapeutické postupy je suboptimální. Významným problémem je výskyt novějších a perzistentnějších houbovýchpatogenů. Vývoj nových antimykotik (novější azoly, echinokandiny) a novější formulace standardních látek (lipidové formulace amfotericinu B a nystatinu; intravenózní itrakonazol) dávají klinickým lékařům nové možnosti, ale ještě je třeba vykonat mnoho práce při hodnocení těchto látek a stanovení jejich role v celkové léčbě houbových infekcí. Prevence infekcí a způsoby zvrácení základníhoimunologického deficitu (deficitů) nebo posílení imunitní odpovědi musí v této obtížné klinické situaci hrát větší roli než v současnosti.

1. Dismukes WE: Zavedené a nové invazivní mykózy. Infect Dis ClinPract 7(suppl 1):S35-S41, 1998.

2. Perfect JR, Schell WA: The new fungal opportunists are coming. Clin InfectDis 22(suppl 2):112S-118S, 1996.

3. Beck-Sague CM, Jarvis WR: The National Nosocomial Infections Surveillancesystem. Sekulární trendy v epidemiologii nozokomiálních plísňových infekcí ve Spojených státech, 1980-1990. J Infect Dis 167:1247-1251, 1993.

4. Edmond MB, Wallace SE, McCush DK, et al: Nosocomial bloodstream infectionsin United States hospitals: Tříletá analýza. Clin Infect Dis 29:239-244, 1999.

5. Meyers JD: Houbové infekce u pacientů po transplantaci kostní dřeně. SeminOncol 17:10-13, 1990.

6. Nguyen MH, Peacock JE Jr, Morris AJ, et al: The changing face ofcandidemia: Am J Med 100:617-623, 1996.

7. Abi-Said D, Anaissie E, Uzon O, et al: The epidemiology of hematogenouscandidiasis caused by different Candida species. Clin Infect Dis 24:1122-1128,1997.

8. Samir H, Tarrand J, Rolston K: The changing face of candidiasis in apediatric population. 4th International Symposium on Febrile Neutropenia(abstrakt 47). Brusel, 15.-18. prosince 1999.

9. Kontoyiannis DP, Luna MA, Samuels BI, et al: Hepatosplenická kandidóza: amanifestace chronické diseminované kandidózy. Infect Dis Clin North Am14:721-739, 2000.

10. Khardori N, Hayat S, Rolston K, et al: Cutaneous Rhizopus and Aspergillusinfections in five cancer patients. Arch Derm 125:952-956, 1989.

11. Walsh TJ: Primární kožní aspergilóza: An emerging infection amongimmunocompromised patients. Clin Infect Dis 27:453-457, 1998.

12. Hoy J, Hsu K, Rolston K, et al: Trichosporon beigelii infection: Přehled. Rev Infect Dis 8:959-967, 1986.

13. Walsh TJ: Trichosporinóza. Infect Dis Clin North Am 3: 43-52, 1989.

14. Martino P, Venditti M, Micozzi A, et al: Blastoschizomyces capitatus: Anemerging cause of invasive fungal disease in leukemic patients. Rev Infect Dis12:570-572, 1990.

15. Anaissie E, Kantarjian H, Ro J, et al: The emerging role of Fusariuminfections in patients with cancer. Medicine (Baltimore) 67:77-83, 1988.

.