Nová definice dětského AKI: Důsledky snahy o sestrojení dokonalé pasti na myši

• Akutní poškození ledvin
• dětské
• definice

„Pokud hledáte dokonalost, nikdy nebudete spokojeni.“ Lev Tolstoj

Výzkumníci se v posledních dvou desetiletích intenzivně věnují epidemiologii AKI a jeho výsledkům u hospitalizovaných pacientů. Standardizace a následná kalibrace diagnostických kritérií a kritérií závažnosti AKI byly rozhodující pro pokrok v našem chápání toho, jak tento stav přispívá k morbiditě a mortalitě pacientů. Bez takové standardizace by nebylo možné porovnávat výsledky napříč populacemi pacientů a studiemi.

Původní diagnostická konstrukce AKI RIFLE stanovila jako diagnostická a stagingová kritéria AKI jak sérový kreatinin, tak výdej moči.1 Kriticky nemocní dospělí pacienti, u nichž se vyvine AKI definované RIFLE, vykazují zvýšenou morbiditu a mortalitu, přičemž tato souvislost je silnější s rostoucí závažností AKI bez ohledu na příčinu tohoto stavu.2 Protože zvýšení sérového kreatininu o 0,3 mg/dl oproti výchozí hodnotě je rovněž spojeno se špatnými výsledky dospělých pacientů,3 síť AKI Network (AKIN) následně upravila diagnostická kritéria AKI tak, aby zahrnovala tuto hranici.4

V roce 2007 jsme s kolegy ve snaze vytvořit specifičtější myší past na AKI pro děti vyvinuli pediatrická kritéria RIFLE (pRIFLE), pediatrickou modifikaci kritérií RIFLE pro dospělé. Místo změn sérových koncentrací kreatininu používá pRIFLE změny odhadované clearance kreatininu (eCCl), která při výpočtu využívá velikost pacienta.5 Naším důvodem pro tento přístup byla obava, že standardní prahová hodnota změny sérového kreatininu by nezohledňovala růst a vývoj v dětském věku, který vede ke zvýšení svalové hmoty a z toho vyplývajícímu fyziologickému zvýšení normálních sérových koncentrací kreatininu. U dětí, u nichž se vyvinul AKI definovaný podle kritérií pRIFLE, se rovněž zvýšila morbidita a mortalita, ačkoli tato souvislost byla prokázána pouze u pacientů, u nichž se vyvinul pRIFLE-Injury (eCCl pokles o 50 % a výdej moči <0,5 ml/kg za hodinu po dobu 16 hodin) nebo pRIFLE-Failure (eCCl pokles o 75 % nebo eCCl<35 ml/min na 1,73 m2 a výdej moči <0,3 ml/kg za hodinu po dobu 24 hodin nebo anurie po dobu 12 hodin). Následný systematický přehled 12 pediatrických studií povahu této souvislosti potvrdil.6

O pět let později, v roce 2012, vypracovala pracovní skupina Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) AKI diagnostická a stagingová kritéria AKI, která harmonizovala systémy RIFLE, AKIN a pRIFLE.7 V nedávném srovnání epidemiologie AKI a souvisejících výsledků u hospitalizovaných dětí pomocí pRIFLE, AKIN a KDIGO8 jsme zjistili, že ačkoli použití těchto definic vedlo k rozdílům ve výskytu a stagingu, všechny tři definice vykazovaly podobné souvislosti s morbiditou a mortalitou pacientů. Došli jsme k závěru, že „KDIGO nabízí použitelnost pro dětskou i dospělou populaci“, a považovali jsme to za výhodu s odkazem na „nutnost jednotné definice AKI“. Za tímto účelem dvě velké, prospektivní, mezinárodní studie epidemiologie a výsledků AKI u kriticky nemocných dospělých (studie AKI-Epidemiologic Prospective Investigation)9 a dětí (studie Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology)10 použily jako měřítko výsledků kritéria KDIGO. Obě studie ukázaly, že AKI definované podle kritérií KDIGO představuje zvýšené riziko pro morbiditu a mortalitu pacientů.

V tomto čísle časopisu Journal of the American Society of Nephrology Hou a spol.11 popisují svůj vývoj nového diagnostického nástroje AKI založeného na kreatininu specifického pro děti nazvaného pediatrické kritérium optimalizované pro změnu referenční hodnoty pro AKI u dětí (pROCK). Důvody, které vyšetřovatele vedly k vytvoření jejich lepší pasti na AKI, byly podobné důvodům pro vývoj pRIFLE: obava, že pRIFLE a KDIGO jsou problematické u jedinců s nízkými a vysoce variabilními hladinami sérového kreatininu, což jsou charakteristiky malých dětí. Tato obava se potvrdila ve výše zmíněné studii, která srovnávala kritéria pRIFLE, AKIN a KDIGO,8 v níž přibližně polovina dětí měla AKI 1. stupně (pRIFLE-Risk).

Výzkumníci studie pROCK provedli mimořádně důkladný statistický proces, aby posoudili referenční hodnoty změny sérového kreatininu pro tři samostatné skupiny podle věku, a poté tyto výsledky použili k vypracování 95% hranice spolehlivosti, kterou lze považovat za horní hranici normy pro každou skupinu. Výsledkem této analýzy bylo stanovení diagnostických kritérií pROCK AKI, která definují dětský AKI jako zvýšení sérového kreatininu o 20 μmol/l (0,23 mg/dl) a 30 % oproti výchozí hodnotě. Z hlediska stagingu klasifikoval pROCK AKI ve stadiu 2 jako zvýšení sérového kreatininu o ≥40 μmol/l (0,45 mg/dl) a ≥60% zvýšení oproti výchozímu stavu a AKI ve stadiu 3 jako zvýšení sérového kreatininu o ≥80 μmol/l (0,91 mg/dl) a ≥120% zvýšení oproti výchozímu stavu.

Zkoušející poté porovnali epidemiologii AKI a související výsledky definované kritérii pRIFLE, KDIGO a pROCK na základě údajů z databáze >102 000 hospitalizovaných dětí, u kterých byly provedeny alespoň dva testy sérového kreatininu s odstupem ≤7 dnů. Primárním výsledkem byla mortalita během hospitalizace a sekundárními výsledky mortalita po 15, 30, 60 a 90 dnech, a to u pacientů s AKI nebo bez něj. Pozorovali, že použití definice pROCK vedlo k míře výskytu AKI (5,3 %), která byla mnohem nižší než míra vytvořená pomocí kritérií KDIGO nebo pRIFLE (10,2 %, resp. 15,2 %). Zjistili také, že výskyt AKI podle definice KDIGO a pRIFLE byl mnohem vyšší u dětí s nižšími výchozími hodnotami sérového kreatininu, což zdůrazňuje výhodu dvojrozměrné povahy pROCK.

Zkoumající navíc zjistili, že AKI definovaný podle pROCK byl silněji spojen s úmrtností než AKI definovaný podle ostatních dvou systémů, ale je třeba poznamenat, že AKI definovaný podle pRIFLE a KDIGO byl spojen i s úmrtností. Navíc rozdíly ve statistice c pro předpověď doby do úmrtí jsou sice statisticky významné, ale malé a nezdá se, že by nutně musely být klinicky rozdílné. Autoři dospěli k závěru, že velká část dětí s AKI 1. stupně definovaným podle KDIGO a pRIFLE byla v normální variabilitě sérového kreatininu a že pROCK může zabránit nadměrné diagnostice AKI. Naznačují, že pROCK by měl být používán jako diagnostické kritérium AKI u dětí.

Vyhodnocování diagnostických kritérií obvykle zahrnuje důraz na optimalizaci buď senzitivity, nebo specificity. Jak zkoušející poznamenávají, použití příliš citlivých kritérií k diagnostice AKI může vést k tomu, že pacienti budou podstupovat potenciálně zbytečná a případně nákladná nebo invazivní vyšetření či terapeutické zákroky. Je to však skutečně tak, že by například u pacienta s AKI ve stadiu 1 lékaři zahájili dialýzu nebo jiná agresivní opatření? Upřímně o tom pochybuji.

Tvrdím, že lékaři by se měli spíše přiklonit na stranu citlivosti než specifičnosti, kterou využívá pROCK, protože riziko progrese AKI znamená, že děti vyžadují více pozornosti, nikoli méně. Navíc vzhledem k tomu, že sérový kreatinin se zvyšuje až po odstranění renální rezervy, použití specifičtější definice by klinického lékaře stavělo dále do pozadí s ohledem na zahájení případné intervence. AKI je syndrom, nikoliv nemoc, a vyloučení různých poškozujících onemocnění, která jej způsobují, je klíčem k vyhodnocení AKI ve stadiu 1, které často přechází do závažnějších stadií. Existuje tedy nebezpečí, že používání specifičtějších kritérií, jako je pROCK, by mohlo vést k tomu, že lékaři nebudou objednávat kontrolní vyšetření kreatininu u pacientů, u nichž bylo AKI „vyloučeno“ pomocí pROCK. Původní článek RIFLE si totiž představoval písmeno „R“ zkratky jako označení pacienta „ohroženého“ renální dysfunkcí, nikoliv pacienta s AKI jako takovým.1

Důsledkem používání citlivých kritérií, jako je KDIGO, by tedy mohlo být objednání dalšího levného krevního testu; důsledkem používání specifických kritérií, jako je pROCK, by mohlo být promeškání krátkého okna pro zastavení podávání nefrotoxických antibiotik nebo pro diagnostiku sepse a podání život zachraňujících antibiotik. Je možné, že pROCK může být užitečný pro výzkum a studium výsledků souvisejících s AKI, ale pro klinické použití a studie stratifikace rizika nelze tuto metodu považovat za plně vyhodnocenou a je vlastně nedostatečná.

Zkoumající uznali, že nekontrolování dalších faktorů, které mohou souviset s úmrtností, a nepoužití kritérií pro výdej moči byly omezeními jejich studie. Bylo opakovaně prokázáno, že přetížení tekutinami (které představuje nepřímou míru výdeje moči ve vztahu k příjmu tekutin) způsobuje špatné výsledky u kriticky nemocných dětí.12 Důležité je, že pROCK byl hodnocen z hlediska AKI a souvisejících výsledků v nepřítomnosti přetížení tekutinami. Koncepce identifikace pacientů s rizikem AKI byla hnací silou pro vývoj systémů stratifikace rizika, které zahrnují přetížení tekutinami (např. index renální angíny13 a skóre poškození ledvin při přetížení tekutinami14) pro predikci AKI 2. a 3. stupně u dětí. Vzhledem k tomu, že současná studie rovněž zjistila silné asociace mezi AKI definovaným podle pRIFLE a KDIGO a špatnými výsledky, není jasné, zda je zásadní výhodou používání přesnější pasti na myši, kterou představuje pROCK, dokud není posouzeno přetížení tekutinami.

Pokračující hledání dokonalých kritérií specifičnosti pro identifikaci, slovy zkoušejících, „skutečného“ AKI může mít další negativní důsledky. Sérový kreatinin je dobře zdokumentován jako pozdní a funkční marker AKI a skutečnost, že diagnóza AKI podle kteréhokoli ze studovaných kritérií je spojena s úmrtností, vypovídá o systémové povaze tohoto syndromu a potřebě lepších biomarkerů. Jako nefrologové máme tendenci se upínat k honbě za dokonalým (a nedosažitelným) důkazem nebo postupem, čímž odmítáme předchozí práce, které posunuly obor kupředu. Mé obavy v žádném případě nesnižují vynikající práci výzkumníků, která byla podrobná a platná (a ve skutečnosti jsem si jist, že budeme testovat pROCK v souboru dat AWARE). Nicméně komunita tvrdě pracovala na vývoji a kalibraci definice založené na kreatininu/výdeji moči, která je pro všechny přijatelná, proveditelná a silně spojená se špatnými výsledky. Ačkoli se může zdát zvláštní, že pediatr neobhajuje systém specifický pro pediatrii, harmonizace pRIFLE s AKIN a RIFLE byla důležitým konsenzuálním rozhodnutím a ve skutečnosti umožnila hodnocení AKI v celém věkovém rozmezí adolescentů a mladých dospělých,15 což by s různými definicemi nebylo možné. Obávám se, že vynakládání úsilí na další zpřesňování definice dětského AKI pouze na základě údajů o kreatininu (namísto něčeho nového, jako jsou biomarkery) nás bude odvádět od posunu v této oblasti vpřed.

• Copyright © 2018 by the American Society of Nephrology

.