Periferní a centrální mechanismy bolesti v oblasti avulze

Je známo, že léze substantia gelatinosa a Lissauerova traktu (LT) jsou spojeny s výskytem bolesti v případech BPA . Zadní roh míšní (PHSC) a LT jsou první integrační centra primárních senzorických aferentů v neuroaxi . LT se nachází na vrcholu PHSC a jeho vlákna jsou rozložena podélně podél míchy . Přibližně jedna třetina jeho vláken jsou primární aferenty vystupující rostrálně nebo kaudálně pro jeden nebo více míšních segmentů . Ostatní vlákna vycházejí ze samotného PHSC . Mediální i laterální strana LT obsahuje propriospinální vlákna, ale pouze mediální složka je spojena s nociceptivním přenosem .

Zdá se, že mediální i laterální složka LT hraje důležitou roli při modulaci normálního překrývání receptivních polí z různých dorzálních kořenů. Jelikož laterální LT hraje inhibiční roli, vede její léze k čisté facilitaci lokálních neuronů způsobující rozšíření receptivních polí hlavně po třetím dni léze . Zvrat příznaků po injekcích strychninu do těchto poškozených oblastí svědčí o tom, že tento mechanismus je pravděpodobně postsynaptický . Rovněž bylo prokázáno, že avulze vede k lézi mediálního aspektu LT . U opic vedla avulze k atrofii mediálního aspektu substantia gelatinosa v úrovni léze a ke kontrakci příslušného dermatomu . U koček vedla avulze také k výraznějšímu poranění mediálního aspektu LT a laterálního dorzálního sloupce s následnou gliózou substantia gelatinosa, což vedlo ke změnám senzorických a receptivních polí po poranění, které byly bližší skutečné míšní lézi než rizotomii . Kromě těchto struktur byly avulze spojeny s lézí dorsolaterálního fasciklu a dlouhodobým snížením počtu myelinizovaných vláken v PHSC . Existují důkazy, že hyperaktivní neurony PHSC jsou pod vlivem disinhibovaných laterálních LT do značné míry zodpovědné za bolest v případech kořenové avulze, kdy došlo ke ztrátě primárních aferentních vláken . Další podporou této myšlenky je skutečnost, že léze LT a PHSC po Lissauerově traktotomii (postup Dorsal Root Entry Zone: „DREZ-tomy“) vedou k výraznému zmírnění bolesti v případech BPA. U zvířat je po lézi LT i PHSC rovněž zrušeno autotomické chování (nepříjemné chování) . Zvířata ošetřená výhradně senzorickou ganglionektomií mají více autotomického chování než zvířata, která podstoupila ganglionektomii a LT + PHSC, nebo dokonce pouze lézi LT .

Kromě hyperaktivity patří mezi patologické změny zjištěné po avulzi spontánní neuronální aktivita a zvětšení receptivních polí specifické podskupiny neuronální populace PHSC – například těch, které se nacházejí v lamelách IV až VI. Je známo, že avulze myelinizovaných vláken způsobuje poškození perikorální vrstvy a vláken substantia gelatinosa, kde dochází k presynaptické inhibici primárních aferentů. V případě avulze plexu by mohlo dojít k poškození interneuronů PHSC a mechanismů brány bolesti navržených Melzackem a Wallem, což by mělo za následek rozšíření spontánní neuronální aktivity podél míchy a usnadnění aktivity neuronů, které dávají vzniknout retikulospinálnímu traktu . Neurony, které ztratily své primární aferenty umístěné v lamelách IV až VI PHSC, začnou alespoň částečně reagovat na podněty přenášené přeživšími intaktními aferentními nervovými vlákny a vytvoří nová receptivní pole, která zaujmou místo již existujících . Dochází k prodloužené expanzi receptivních polí neuronů v PHSC, což se přičítá anatomickému zapojení vláken rostrokaudálního traktu představujících supresorové nebo inhibiční supraspinální neurony (dorzální ventromediální vlákna sestupné dřeně) a jejich následné ztrátě inhibiční kontroly . U koček, které prodělaly avulzi plexu, bylo zjištěno výrazné snížení SP v povrchové (I, II) a hlubší (V) lamele, zatímco somatostatin byl snížen v lamele II. Tyto změny byly následovány snížením koncentrace enkefalinu v lamina I, II a V . Předpokládalo se, že enkefalinergní neurony budou mít inhibiční účinky na neurony lamina I a II (presynaptická inhibice) a neurony lamina V promítající se do thalamu (postsynaptická inhibice). K této ztrátě inhibice by přispěla i deplece somatostatinových interneuronů v lamina II a V. Současně může dojít k denervační hypersenzitivitě v důsledku ztráty SP neuronů jak v povrchových (I, II), tak v hlubších (V) lamínách. Byla vyslovena hypotéza, že DREZ-tomie by zničila z lamina I důkladně V a ukončila by tuto abnormální hyperaktivitu .

V porovnání s modely neuropatické bolesti ligací a drcením bylo také prokázáno, že BPA způsobuje déle trvající mechanickou hyperalgezii a chladovou alodynii, které byly přítomny oboustranně a neomezovaly se na oblast těla zásobovanou poškozenými krčními kořeny . To je důkaz podporující centrální, s poraněním míchy související fenomén způsobený avulzí, který je zodpovědný za pozitivnější příznaky související s bolestí a senzorické změny v tělesných oblastech, které by nebylo možné vysvětlit jednoduchým periferním mechanismem nebo CS. Studie mikrozáznamů totiž ukázala, že chování neuronálních výbojů zadního rohu u pacientů s recidivující bolestí způsobenou BPA se blížilo chování pozorovanému u pacientů s míšní lézí a spasticitou . Kromě toho se ukázalo, že u pacientů s BPA byla větší neuronální hyperaktivita než u pacientů s jinými poraněními periferních nervů nebo spasticitou . U koček se během několika hodin po avulzi kořene začíná projevovat autotomie projevující se samovolným poškozením kůže v dermálních polích distální končetiny, které souvisí s oblastí deaferentace . Občas si také poškrábali intaktní kontralaterální končetinu, což znamená, že avulze plexu vyvolala abnormální pocity oboustranně .

Dále se zdá, že spouštěcí zóny pozorované u pacientů s avulzí kořene jsou způsobeny dlouhodobým zvýšením excitační aktivity, která vznikla v oblastech s normální inervací a které byly vzdálené od deaferentačních polí . Je pravděpodobné, že zapojení LT a výraznější degenerace pozorovaná v hlubokých lamelách PHSC odůvodňují rozdíly pozorované mezi kořenovou avulzí nebo rizotomií na zvířecích modelech. V jiné studii provedené u koček byla u zvířat, která podstoupila rhizotomii nebo avulzi kořene, zjištěna hyperaktivita a rozšíření receptivních polí u neuronů nacházejících se v lamele V PHSC. V případě rizotomie přetrvávala hyperaktivita v lamele V a v povrchových lamelách PHSC několik měsíců, zatímco v případě kořenové avulze zůstaly neurony povrchových lamel relativně klidné a v lamele V začala pravidelná aktivita s vysokou frekvencí tři týdny po zákroku. Neuronální hyperaktivita byla pozorována spíše v PHSC na straně postižené (rhizotomií nebo kořenovou avulzí) než na straně kontralaterální . To znamená, že v případě kořenové avulze podněty nacházející se v nepřilehlých ipsilaterálních oblastech na postižené končetině výrazně facilitují neurony nacházející se na povrchu míšních segmentů, které utrpěly deaferentaci . V těchto segmentech dochází ke zvětšení receptivních polí, synaptické reorganizaci a biochemickým a buněčným změnám, které mohou, ale nemusí zůstat stabilní .

Trvalá hyperaktivita neuronů pozorovaná v PHSC v případech periferní neuropatie může být způsobena zachováním a přetrváváním spojení mezi senzorickými ganglii a neurony CNS, což je stav, který umožňuje aktivaci neuronů gangliovými ektopickými potenciály . To naznačuje, že u BPA dochází k nedostatečné inhibici v důsledku poruchy rostrokaudální inhibice neuronů v CNS, způsobené avulzí, ale ne jinými periferními neuropatiemi . Molekulární studie (imunohistochemie a in situ hybridizace) tuto myšlenku dále podporují. Bylo prokázáno, že při axotomii distálně od dorzálních kořenových ganglií dochází k up-regulaci časných genů, jako je c-Jun, a proteinů souvisejících s růstem, jako je GAP-43 . Na druhou stranu, když k lézi dojde proximálně, jako například v případě BPA, dochází k opačnému jevu a k up regulaci těchto genů nedochází. To dále podporuje význam centrálního poškození se slabou regenerační odezvou ve srovnání s distálními poraněními pro rozvoj autotomie . Tyto údaje podporují přítomnost fenotypových vzorců pozorovaných po centrálních lézích aferentních senzorických neuronů a nejen funkčních změn, které se očekávají centrálně v důsledku periferní deaferentace. Jak bylo vysvětleno, tyto fenotypové vzorce zahrnují menší kolaterální výhonky a horší regenerační odpověď ve srovnání s těmi, které byly pozorovány u lézí distálně od DRG .

Výše uvedené údaje naznačují, že avulze vede k molekulárním, anatomickým, biochemickým, senzorickým a neurofyziologickým změnám, které se liší od prosté rizotomie a zahrnují centrální léze míchy, přinejmenším až po mediální aspekt LT. Jak jsme diskutovali, po deaferentaci smyslů do CNS dochází k sekundárním centrálním plastickým změnám a je všeobecně známo, že dochází k jevům, jako je centrální senzitizace, které by mohly vysvětlovat změny receptivních polí a modifikace senzorického prahu. Avulze nervového kořene však stále vykazuje zvláštnosti, k nimž patří anatomické odpojení od senzorických ganglií a léze míšních struktur, které pravděpodobně vysvětlují její jedinečný klinický obraz. BPA je spojena s mnohem vyšším výskytem neuropatické bolesti ve srovnání s jinými periferními neuropatiemi, jako je diabetická polyneuropatie (11-26 %) a stavy CNS, jako je cévní mozková příhoda (8 %) a roztroušená skleróza (55 %) . Navíc představuje vysoce refrakterní bolest .

Kortikální mechanismy bolesti

Někteří pacienti, kteří trpí avulzí plexu, vnímají bolestivé příznaky a pocity pohybu v postižené končetině . Tento jev se nazývá Phantom Limb Pain (PLP) a vyskytuje se u 54-85 % amputovaných končetin . Fantomové končetiny jsou vnímány nejen po amputaci , ale také po avulzi nervu (39,3 % po BPA) , po poranění míchy a asi u 20 % dětí s vrozenou aplazií končetin . Vlastní zobrazení fantomové končetiny se může podobat zdravému údu nebo napodobovat obrazy samotné končetiny s jejím předchozím onemocněním . Tyto jevy jsou interpretovány jako reorganizace korových struktur souvisejících s oblastmi, které utrpěly avulzi nebo amputaci . Zdá se, že tyto korové oblasti procházejí invazí do sousedních reprezentačních oblastí, jako je například oblast odpovědná za citlivost jazyka . Je zajímavé, že PLP je častá po amputaci končetiny a BPA, ale je vzácná po lézích anatomicky omezených na periferní nervy, jako je polyneuropatie nebo poranění nervových kořenů nesouvisející s avulzí.

Byly předloženy anatomické a klinické nálezy, které spojují mechanismy PLP s lézemi v periferním nervovém systému, jako je tvorba neuromu a přítomnost pocení a vazokonstrikce na počátku nebo během bolestivých příznaků (projevy autonomního nervového systému). K této myšlence navíc přispívá i přítomnost mechanického, chemického a elektrického dráždění v pahýlu a zlepšení pozorované po anestetických nervových blokádách proximálně od pahýlu s dlouhodobým zmírněním bolesti . Na druhé straně existují důkazy proti periferní teorii, které naznačují, že u PLP související s BPA hrají důležitější roli centrální mechanismy: absence zlepšení bolesti po rizotomii a/nebo anestetické blokádě autonomního systému; absence dermatomové distribuce bolesti a vzácnost PLP u dětí mladších šesti let . Také další důkazy posilují podíl CNS na symptomech PLP, jako je dlouhotrvající aspekt tohoto onemocnění, rozptyl bolesti z původní fantomové oblasti do jiných dříve zdravých oblastí v těle a potlačení bolesti po terapeutické stimulaci struktur CNS .

Neuroplasticita se týká celého nervového systému, speciálně mozkové kůry, což je v případech PLP nesmírně důležité . V korových a podkorových oblastech dochází k neustálé neuroplasticitě a přeskupování map korové reprezentace. Oblasti, které trpí deaferentací, obvykle procházejí korovými a podkorovými změnami, které se objevují jak bezprostředně po poranění, tak se postupně vyvíjejí v čase . Tyto oblasti běžně trpí snížením korové reprezentace, zatímco sousední oblasti, které si zachovávají aferentní vstupní podněty, zvětšují svá příslušná receptivní pole. Merzenich například pozoroval, že po transekci středového nervu u opic sov a veverek se korová reprezentace hřbetu radiální ruky a číslic 1, 2 a 3 spolu s reprezentací loketního ohraničení holého povrchu kůže rozšířila na korové oblasti, které dříve reprezentovaly povrch kůže inervovaný středovým nervem, jenž byl po transekci nervu umlčen. Melzack postuloval, že abnormální aktivita neuronálních mozkových okruhů souvisí s fantomovými pocity končetin. Studie využívající transkraniální magnetickou stimulaci uváděly, že svaly nacházející se v blízkosti amputačního pahýlu vykazovaly vyšší amplitudu motorických evokovaných potenciálů než homologní svaly na kontralaterální intaktní straně. Kromě toho byl zjištěn zvýšený průtok krve v temporálních, parietálních a frontálních oblastech mozku pacientů trpících těžkou krizí PLP . Tato zjištění do jisté míry podporují závěr, že existuje vztah mezi množstvím kortikální reorganizace a velikostí PLP . Existují důkazy, že PLP souvisí s genetickou predispozicí v kombinaci s předchozím vystavením bolestivým vjemům v prostředí . Dobrým příkladem je extrémně nízká frekvence PLP u dětí s agenezí končetin a skutečnost, že polovina dětí, které prodělaly amputaci před šestým rokem věku, měla fantomové pocity. Další důležité důkazy naznačují, že minulé bolestivé zážitky v postižené končetině predisponují jedince k rozvoji PLP po amputaci. Bolest před amputací byla spojena se zvýšeným rizikem PLP. To platí zejména u dětské populace a cévních amputací . Vztah mezi bolestí před amputací a PLP však není lineární a nemusí zůstat přítomen, pokud jsou pacienti sledováni delší dobu .

Falconer popsal, že po operacích v periferním nervovém systému (rhizotomie) se fantomová bolest končetin výrazně nezlepší, zatímco po centrálních zákrocích (kordotomie a DREZ) ano. Na rozdíl od rizotomie používají neurochirurgové při operaci DREZ posterolaterální sulcus jako orientační bod pro přístup ke vstupním kořenovým zónám a provádějí radiofrekvenční léze podélně několik segmentů nad a pod avulzovanou oblastí . Naproti tomu při zákroku kordotomie je elektroda umístěna před dentátový vaz, kde leží spinothalamický trakt . Je zajímavé, že DREZtomie poskytla významné dlouhodobé zlepšení fantomových bolestí končetin a bolestí souvisejících s BPA . Navíc u pacientů, kteří trpěli avulzí brachiálního plexu (BPA) související s traumatickou amputací, došlo k trvalému 70% zlepšení intenzity bolesti u 66,7 % pacientů, kteří podstoupili operaci DREZ. Podobné výsledky byly zjištěny po stejném zákroku u pacientů s BPA, kteří podstoupili amputaci končetiny ke zmírnění refrakterní bolesti, což naznačuje, že pozitivní výsledky po Lissauerově tratotomii byly nezávislé na době, kdy došlo k amputaci . Účinek operace DREZ závisí na eliminaci hyperaktivních neuronů v PHSC . Někteří autoři tvrdí, že pokud jde o klastry fenotypu bolesti BPA, paroxyzmální bolest je více spojena s hyperaktivními neurony v PHSC a kontinuální bolest se týká zejména supraspinálních struktur . To je možná důvod, proč se ukázalo, že DREZtomie je účinnější proti paroxyzmální bolesti než proti kontinuální bolesti po BPA . Naproti tomu elektrická stimulace motorické kůry (epidurálními elektrodami na precentrálním gyru) prokázala lepší výsledky u kontinuální bolesti při BPA pravděpodobně proto, že moduluje supraspinální struktury a její descendentní inhibiční účinky na zbývající buňky PHSC po avulzi . Zdá se tedy, že pacienti s BPA mají větší prospěch z postupů zaměřených na struktury v PHSC a další struktury CNS než z periferních postupů, zejména pokud je prokázána přidružená PLP . To dále podporuje myšlenku, že pacienti s BPA mají komplexnější a refrakternější bolestivý syndrom ve srovnání s přísně periferními neuropatiemi a v jeho genezi a udržování pravděpodobně hrají roli jiné centrální mechanismy než centrální senzitizace.

Co se týče farmakologické léčby, chybí u BPA léčba NeP založená na důkazech, stejně jako je tomu u posttraumatických neuropatií. Nedávná metaanalýza nezaznamenala žádný jasný přínos při užívání antidepresiv, antikonvulziv ani žádné jiné skupiny léků (inhibitor NMDA, kanabinoidy). Pouze opioidy vykazovaly určitý pozitivní (slabý) účinek, přičemž počet potřebný k léčbě se pohyboval od 2,7 do 36 .

Shrnutí

Bolest je častým příznakem po BPI a postihuje 71 % až 78 % pacientů. Ve většině těchto případů (67 %) je bolest převážně neuropatická. Pokud však analyzujeme pacienty pouze s BPI, je bolest zlověstná a vysoce refrakterní na obvyklou léčbu. Je pravděpodobné, že BPA postihuje především struktury CNS, které mohou trpět vlivy PNS, čímž vzniká smíšený neuropatický bolestivý syndrom s významnými centrálními složkami.

BPA vede ke specifickým patologickým změnám, které se liší od změn pozorovaných při rizotomii a jiných striktně „periferních“ neuropatiích. Avulze ohrožuje část míchy (LT, PHSC a případně část dorsolaterálního fascikulu), což vede k počátečnímu poklesu aktivity povrchových neuronů a substantia gelatinosa, po němž následuje pozdní nástup zvýšené vysokofrekvenční aktivity v hlubších vrstvách PHSC (lamina V). Abnormality zahrnují také ektopickou neuronální aktivitu a centrální senzitizaci. Klinicky se pacienti mohou projevovat silným pálením paroxyzmální bolestí často lokalizovanou v oblastech mimo postižené nervové kořeny a běžně spojenou s PLP, která se může objevit po lézích CNS. Tyto změny naznačují, že u pacientů s BPA léze postihují jak centrální, tak periferní nervovou složku, což vede ke smíšenému syndromu neuropatické bolesti, který by mohl vysvětlovat některé její charakteristiky.

Bolest BPA je do značné míry refrakterní na obvyklou farmakologickou léčbu a často se s různým úspěchem zvládá pomocí neuromodulačních a neuroablačních technik. Širší pochopení jejích mechanismů, zejména s přihlédnutím ke zvláštnostem bolestivých syndromů týkajících se souvisejících centrálních lézí, otevře cestu k přesnější léčbě pacientů s BPA.