Letrozol 2,5 mg potahované tablety.

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinní terapie. Hormonální antagonisté a příbuzné látky: inhibitor aromatázy, ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinky

Eliminace stimulace růstu zprostředkované estrogeny je předpokladem odpovědi nádoru v případech, kdy je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a používá se endokrinní léčba. U žen po menopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy, který přeměňuje adrenální androgeny – především androstendion a testosteron – na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a v samotné nádorové tkáni lze proto dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem aromatázového cytochromu P450, což vede ke snížení biosyntézy estrogenů ve všech tkáních, kde jsou přítomny.

U zdravých postmenopauzálních žen jednotlivé dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu potlačují sérový estron a estradiol o 75 %, 78 % a 78 % od výchozí hodnoty. Maximální suprese je dosaženo za 48-78 hodin.

U postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu denní dávky 0,1 mg až 5 mg potlačily plazmatickou koncentraci estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95 % od výchozí hodnoty u všech léčených pacientek. Při dávkách 0,5 mg a vyšších bylo mnoho hodnot estronu a estron sulfátu pod mezí detekce v testech, což naznačuje, že při těchto dávkách je dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u všech těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický v inhibici aktivity aromatázy. Poškození adrenální steroidogeneze nebylo pozorováno. U postmenopauzálních pacientek léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5 mg nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH ani v plazmatické aktivitě reninu. Stimulační test ACTH provedený po 6 a 12 týdnech léčby denními dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg neprokázal žádný útlum produkce aldosteronu nebo kortizolu. Suplementace glukokortikoidy a mineralokortikoidy tedy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny v plazmatických koncentracích androgenů (androstendionu a testosteronu) u zdravých postmenopauzálních žen po 0,1 mg, 0,5 mg a 2 mg.5 mg jednorázových dávek letrozolu ani v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 mg až 5 mg, což naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. Plazmatické hladiny LH a FSH nejsou u pacientek letrozolem ovlivněny, stejně jako funkce štítné žlázy hodnocená pomocí testu vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo více než 8 000 postmenopauzálních žen s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory randomizováno k jedné z následujících léčebných metod:

A. tamoxifen po dobu 5 let

B. Letrozol tablety po dobu 5 let

C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem tablety po dobu 3 let

D. Letrozol tablety po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let

Primárním cílovým ukazatelem bylo přežití bez onemocnění (DFS); sekundárními cílovými ukazateli účinnosti byly doba do vzniku vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdáleného onemocnění (DDFS), celkové přežití (OS), přežití bez systémového onemocnění (SDFS), invazivní kontralaterální karcinom prsu a doba do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců

Údaje v tabulce 4 odrážejí výsledky primární základní analýzy (PCA) založené na údajích z ramen s monoterapií (A a B) a ze dvou ramen se změnou léčby (C a D) při mediánu trvání léčby 24 měsíců a mediánu sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu sledování 60 měsíců.

Pětiletá míra DFS byla 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Výsledky při mediánu sledování 73 měsíců (pouze monoterapeutická ramena)

Dlouhodobá aktualizace analýzy monoterapeutických ramen (MAA) účinnosti monoterapie letrozolem ve srovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedena v tabulce 5.

Tabulka 5 Analýza monoterapeutických ramen: Přežití bez známek onemocnění a celkové přežití při mediánu sledování 96 měsíců (ITT populace)

Analýza sekvenční léčby (STA)

Analýza sekvenční léčby (STA) řeší druhou primární otázku BIG 1-98, a sice zda by sekvenční léčba tamoxifenem a letrozolem byla lepší než monoterapie. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS ze změny oproti monoterapii (tabulka 6).

Tabulka 6 Analýza sekvenční léčby přežití bez známek onemocnění s letrozolem jako počátečním endokrinním přípravkem (populace se switchem STA)

1 Definice protokolu, včetně druhé primární malignity jiné než prsu, po switchi / po dvou letech

2 Upraveno podle použití chemoterapie

V žádném z párových srovnání STA z randomizace nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS (tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenčních léčebných postupů z randomizace (STAR) onemocnění.bez přežití (ITT populace STAR)

1 Upraveno podle užívání chemoterapie (ano/ne)

2 626 (40 %) pacientek selektivně přešlo na letrozol po odlepení tamoxifenového ramene v roce 2005

Studie D2407

Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická studie bezpečnosti po schválení, jejímž cílem je porovnat účinky adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na hustotu kostních minerálů (BMD) a profil sérových lipidů. Celkem 262 pacientkám byl přidělen buď letrozol po dobu 5 let, nebo tamoxifen po dobu 2 let a následně letrozol po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl zjištěn statisticky významný rozdíl v primárním cílovém ukazateli; BMD bederní páteře (L2-L4) vykázala medián poklesu o 4 %.1 % u letrozolu ve srovnání s mediánem zvýšení o 0,3 % u tamoxifenu.

Žádná pacientka s normální BMD na počátku léčby se během 2 let léčby nestala osteoporotickou a pouze 1 pacientka s osteopenií na počátku léčby (T skóre -1.9) se během léčby vyvinula osteoporóza (hodnocení centrálním přehledem).

Výsledky pro celkovou BMD kyčlí byly podobné jako pro bederní páteř, ale méně výrazné.

Mezi léčbami nebyl významný rozdíl v četnosti zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem.

Mediánská hladina celkového cholesterolu v rameni s tamoxifenem se po 6 měsících snížila o 16 % ve srovnání s výchozí hodnotou a tento pokles se udržel při dalších návštěvách až do 24 měsíců. V rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu času relativně stabilní, což dávalo v každém časovém bodě statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)

V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) bylo více než 5 100 postmenopauzálních žen s receptorově pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které ukončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let), randomizováno buď na letrozol, nebo na placebo po dobu 5 let.

Primárním cílovým ukazatelem bylo přežití bez onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a nejčasnějším výskytem lokoregionální recidivy, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná průběžná analýza při mediánu sledování přibližně 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno nejméně 38 měsíců) ukázala, že letrozol významně snížil riziko recidivy karcinomu prsu o 42 % ve srovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na stav uzlin. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v celkovém přežití: (letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56, 1,19).

Po první průběžné analýze byla studie odslepena a pokračovala otevřeným způsobem a pacientky v placebovém rameni mohly přejít na letrozol po dobu až 5 let. Více než 60 % způsobilých pacientek (bez onemocnění při odslepení) se rozhodlo přejít na letrozol. Konečná analýza zahrnovala 1 551 žen, které přešly z placeba na letrozol v mediánu 31 měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem. Medián trvání léčby Letrozolem po přechodu byl 40 měsíců. závěrečná analýza provedená při mediánu sledování 62 měsíců potvrdila významné snížení rizika recidivy karcinomu prsu při léčbě Letrozolem.

V kostní podstudii MA-17, ve které byl současně podáván vápník a vitamin D, došlo u Letrozolu ve srovnání s placebem k většímu poklesu BMD oproti výchozímu stavu. Jediný statisticky významný rozdíl nastal po 2 letech a týkal se celkové BMD kyčlí (medián poklesu letrozolu o 3,8 % oproti mediánu poklesu placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly mezi léčbami zjištěny žádné významné rozdíly v souhrnném skóre fyzické složky nebo v souhrnném skóre duševní složky nebo v jakémkoli skóre domény ve škále SF-36. Ve škále MENQOL významně více žen v rameni s letrozolem než v rameni s placebem nejvíce obtěžovaly (obecně v prvním roce léčby) ty příznaky, které vyplývají z deprivace estrogenů – návaly horka a vaginální suchost. Příznakem, který nejvíce obtěžoval pacientky v obou ramenech léčby, byly bolesti svalů, se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba

Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedena u 337 postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu, kterým byl náhodně přidělen buď letrozol 2,5 mg po dobu 4 měsíců, nebo tamoxifen po dobu 4 měsíců. Na počátku měly všechny pacientky nádory ve stadiu T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek by se nekvalifikovala pro prs zachovávající operaci. Na základě klinického hodnocení bylo v rameni s letrozolem 55 % objektivních odpovědí oproti 36 % v rameni s tamoxifenem (P<0,001). Toto zjištění bylo důsledně potvrzeno ultrazvukem (letrozol 35 % oproti tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu). Během 4měsíčního předoperačního období došlo při klinickém hodnocení k progresi onemocnění u 12 % pacientek léčených letrozolem a u 17 % pacientek léčených tamoxifenem.

Léčba v první linii

Byla provedena jedna kontrolovaná dvojitě zaslepená studie srovnávající letrozol (letrozol) 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako léčbu první linie u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl letrozol lepší než tamoxifen v době do progrese (primární koncový ukazatel) a v celkové objektivní odpovědi, době do selhání léčby a klinickém přínosu.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 9:

Čas do progrese byl významně delší a míra odpovědi významně vyšší u letrozolu bez ohledu na to, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba či nikoli. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominantní místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Studie umožňovala pacientkám přejít při progresi na jinou léčbu nebo ukončit studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo do opačného léčebného ramene a přechod byl prakticky ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Letrozol v první linii léčby pokročilého karcinomu prsu vedl k mediánu celkového přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test P=0,53, nesignifikantní). Absenci výhody letrozolu na celkové přežití lze vysvětlit zkříženým designem studie.

Léčba druhé linie

Byly provedeny dvě dobře kontrolované klinické studie porovnávající dvě dávky letrozolu (0,5 mg a 2.5 mg) s megestrol acetátem, respektive s aminoglutethimidem u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu dříve léčených antiestrogeny.

Čas do progrese se významně nelišil mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol acetátem (P=0,07). Statisticky významné rozdíly byly pozorovány ve prospěch letrozolu 2,5 mg ve srovnání s megestrol acetátem v celkové míře objektivní odpovědi nádoru (24 % vs 16 %, P=0,04) a v době do selhání léčby (P=0,04). Celkové přežití se mezi oběma rameny významně nelišilo (P=0,2).

V druhé studii se míra odpovědi významně nelišila mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (P=0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid z hlediska doby do progrese (P=0,008), doby do selhání léčby (P=0,003) a celkového přežití (P=0,002).

Karcinom prsu u mužů

Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

.