Léčba chronické bolesti: antidepresiva, antiepileptika a antiarytmika

Abstrakt

Chronická bolest je fyziologicky složitá a na její prožívání má vliv mnoho faktorů. Přístup k léčbě proto musí být multimodální, často s řadou různých intervencí, fyzických i psychologických, prováděných souběžně. Farmakoterapie hraje v léčbě přetrvávající bolesti důležitou roli a předepisování vhodných léků je jednou z klíčových rolí lékaře zabývajícího se bolestí. Standardní analgetika, jako jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) a paracetamol samotné nebo v kombinaci s menšími opioidy, jako je kodein, byla často předepsána ještě před odesláním pacienta na kliniku bolesti. Stále častěji se používají silné opioidy.

Řada dalších („neanalgetických“) tříd léků má významné neurochemické účinky na zpracování bolesti a lékaři zabývající se léčbou bolesti je často používají, pokud léčba první linie nepřinesla dostatečnou úlevu od bolesti. Bolesti spojené s poškozením nebo dysfunkcí nervového systému (neuropatické a centrální bolestivé syndromy) jsou často refrakterní na konvenční analgetickou léčbu a právě u tohoto spektra poruch se neanalgetické léky používají nejčastěji.

V tomto článku budou popsány důvody a klinické použití antidepresiv, antiepileptik a antiarytmik v klinice bolesti.

Antidepresiva

Téměř 50 % pacientů s bolestí trpí depresí, ale antidepresiva jsou v klinice bolesti předepisována pro své specifické analgetické (nikoli náladu měnící) účinky. Přítomnost výrazného účinku na bolest potvrzuje řada pozorování: (i) dávky potřebné ke zlepšení bolesti jsou často nižší než dávky používané k léčbě deprese; (ii) při těchto dávkách je nástup účinku rychlejší; (iii) analgetické účinnosti je obvykle dosaženo u pacientů bez deprese a nekoreluje se zlepšením nálady u pacientů s depresí; a (iv) léky jsou užitečné při akutní a experimentální bolesti.

Přesný mechanismus analgetického účinku těchto léků není dosud znám. Obecně se však předpokládá, že jejich účinnost souvisí s centrální blokádou vychytávání monoaminů centrálního nervového systému (CNS), konkrétně serotoninu a/nebo noradrenalinu, kromě dalších neurotransmiterů. Mohou měnit nociceptivní zpracování tím, že prodlužují synaptickou aktivitu těchto monoaminů, čímž kromě monoaminergních účinků v jiných částech CNS posilují i descendentní inhibiční působení v míše.1 Tyto léky také v různé míře blokují řadu dalších typů receptorů zapojených do zpracování bolesti, včetně α-adrenergních, H1-histaminergních a N-metyl-d-aspartátových (NMDA) receptorů. Mohou mít také blokovací účinky na vápníkové a sodíkové kanály a slabě stimulovat μ-opioidní receptory. Nejlépe prostudovanými a nejčastěji používanými léky jsou tricyklická antidepresiva první generace včetně amitriptylinu, doxepinu, klomipraminu a dosulepinu. Jedná se o smíšené inhibitory zpětného vychytávání, tj. mají jak noradrenergní, tak serotonergní účinky.

Mezi vedlejší účinky (které běžně omezují jejich použití) patří sedace a anticholinergní účinky, zejména sucho v ústech. Zácpa a retence moči jsou méně časté, ale dobře zdokumentované. Léky mají řadu účinků na srdce včetně zpomalení atrioventrikulárního a intraventrikulárního vedení. Srdeční nežádoucí účinky jsou důležité, protože mohou vylučovat použití těchto léků u pacientů s poruchami srdečního vedení nebo nedávným infarktem.

Mnozí se domnívají, že smíšené inhibitory zpětného vychytávání, jako je amitriptylin, jsou účinnější než selektivní látky, což zdůrazňuje význam serotonergní i noradrenergní dráhy při vnímání bolesti. Tyto léky mohou také zmírnit další běžné příznaky u pacientů s chronickou bolestí, jako je například porucha spánku. Je důležité poznamenat, že ačkoli se antidepresiva používají k léčbě neuropatické bolesti již více než třicet let, ve Spojeném království nemá žádné antidepresivum pro tuto indikaci licenci.

Klinické použití antidepresiv

Tricyklická antidepresiva zůstávají jednou z léčebných metod první volby u neuropatické bolesti. Existuje velké množství randomizovaných, kontrolovaných klinických studií, většinou u pacientů s postherpetickou neuralgií, bolestivou diabetickou neuropatií a centrální bolestí, s důkazy prokazujícími přínos antidepresiv.2 Počet potřebný k léčbě (NNT) k dosažení >50% úlevy od bolesti je ∼2,5.3 Tyto klinické údaje potvrzují význam serotonergní i noradrenergní aktivity pro analgetický účinek. Srovnávací studie ukazují, že léky s vyváženým noradrenergním a serotoninergním účinkem jsou účinnější a mají nižší NNT než léky s převážně noradrenergním účinkem (nortriptylin, maprotilin) a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Celkově jsou tricyklická antidepresiva účinná při tlumení neuropatické bolesti. Ze 100 pacientů, kterým byla antidepresiva předepsána na neuropatickou bolest, dosáhne 30 pacientů >50% úlevy od bolesti, 30 pacientů bude mít menší nežádoucí účinky a čtyři pacienti ukončí léčbu kvůli závažným nežádoucím účinkům.

Praktické otázky při předepisování

Léky se obvykle předepisují jako dávka jednou denně, na noc. Je důležité upozornit pacienty na sedativní účinky těchto léků (což může být často výhodou u těch, jejichž spánek je narušen v důsledku bolesti). Většina pacientů se bude prvních několik dní léčby ráno stále cítit poněkud sedativně, ale během 3-4 dnů tento účinek často toleruje. Pokud denní somnolence přetrvává, je třeba lék užívat dříve večer. Příznivé účinky na spánek se obvykle dostaví během několika dnů, zatímco zlepšení bolesti bude trvat týden nebo déle. Existují značné interindividuální rozdíly ve farmakokinetice, takže požadavky na dávku se značně liší. Typické dávky jsou uvedeny v tabulce 1. Léky by měly být titrovány až do dosažení účinnosti nebo do doby, kdy vedlejší účinky vylučují zvyšování dávky.

Antepileptika

Antepileptika se široce používají na klinikách bolesti k léčbě neuropatické bolesti. V tomto ohledu mají dlouhou historii, fenytoin byl poprvé použit na počátku 40. let 20. století k léčbě neuralgie trigeminu. Následně byl zkoumán karbamazepin, který se ukázal jako úspěšný při zmírňování tohoto stavu. V literatuře existuje dobrá podpora pro použití antiepileptik v léčbě postherpetické neuralgie, neuralgie trigeminu a bolestivé diabetické neuropatie.4 To vedlo k jejich použití u dalších stavů neuropatické bolesti, jako je bolest po cévní mozkové příhodě, fantomová bolest končetin a bolest po poranění páteře, i když publikované důkazy pro jejich použití u těchto stavů jsou méně spolehlivé.

Mechanismus účinku

Antepileptika působí několika různými způsoby, z nichž všechny mají význam pro jejich účinek na bolest.5 Některé léky mají více než jeden mechanismus účinku. Za neuropatickou bolest je zodpovědných několik patofyziologických mechanismů a nyní víme, že u různých diagnostických skupin může existovat mechanistická podobnost a že u pacientů s podobnou diagnózou mohou být za jejich bolest zodpovědné různé mechanismy. Polyfarmacie využívající různá antiepileptika nebo antiepileptika ve spojení s jinými skupinami léků, zejména antidepresivy, představuje racionální přístup. Typické dávky jsou popsány v tabulce 2.

Starší antiepileptika, jako je fenytoin a karbamazepin, snižují neuronální excitabilitu prostřednictvím frekvenčně závislé blokády sodíkových kanálů. Fenytoin se nyní používá zřídka, i když podávaný i.v. může mít určitou užitečnost při léčbě akutních vzplanutí neuropatické bolesti.6 Karbamazepin zůstává lékem volby u neuralgie trigeminu. Asi 70 % pacientů dosáhne výrazné úlevy od bolesti. Způsobuje jak snížení intenzity bolesti, tak paroxyzmů bolesti a spouštěcích podnětů. Oxkarbazepin je novější chemicky příbuzný lék s příznivějším profilem vedlejších účinků.

Lamotrigin působí také na sodíkové kanály a pravděpodobně tímto mechanismem potlačuje neuronální uvolňování glutamátu, excitační aminokyseliny, která se podílí na centrální neuronální hyperexcitabilitě a přetrvávající bolesti. Bylo prokázáno, že tento lék je prospěšný u pacientů s centrální bolestí a jako doplňková léčba u neuralgie trigeminu. Byl použit i u jiných typů neuropatické bolesti. Valproát sodný pravděpodobně zvyšuje hladinu inhibiční aminokyseliny GABA v centrálním nervovém systému a potenciací GABAergních funkcí, zejména v mozku, potlačuje bolest.

Gabapentin je antiepileptikum, které navzdory svému názvu nemá žádné interakce s receptory GABA ani s metabolismem GABA. Zdá se, že působí inhibičně na napěťově řízené vápníkové kanály, kde blokuje podjednotku α2δ, která je v experimentálních modelech bolesti regulována. Ačkoli není známo, jakou funkci, pokud vůbec nějakou, hraje gabapentin v modulaci průtoku vápníkovými kanály, účinky na intracelulární přítok vápníku by narušily celou řadu událostí aktivovaných NMDA, které se podílejí na centrální senzibilizaci. Účinnost je srovnatelná se staršími přípravky, ale je pozoruhodný svým příznivým profilem nežádoucích účinků, absencí interakcí a přímočarou farmakokinetikou.

Pregabalin je nověji vyvinutý lék, který je (stejně jako gabapentin) registrován pro léčbu periferní neuropatické bolesti. I on působí na α2δ podjednotku napěťově řízených vápníkových kanálů, ačkoli jeho farmakokinetické vlastnosti nejsou totožné s vlastnostmi gabapentinu. Tento lék byl dobře prozkoumán při léčbě bolestivé diabetické neuropatie a postherpetické neuralgie.78 Jeho účinnost a profil nežádoucích účinků je podobný gabapentinu, ale snáze se titruje a může se podávat dvakrát místo třikrát denně.

Nežádoucí účinky antiepileptik

Nežádoucí účinky antiepileptik hlášené v klinických studiích se obvykle týkají akutní toxicity. Pečlivá titrace dávky může minimalizovat pravděpodobnost výskytu nežádoucích účinků. Informace týkající se dlouhodobějších nežádoucích účinků lze částečně získat z používání těchto léků k léčbě epilepsie. Nežádoucí účinky antiepileptik jsou obvykle ty, které postihují CNS, gastrointestinální a hematologický systém. Drobné nežádoucí účinky spojené s užíváním antiepileptik jsou časté, ale ne vždy vedou k přerušení léčby. Pokud jde o velmi vzácné nežádoucí příhody, není k dispozici dostatek údajů pro spolehlivé srovnání jednotlivých léků. Praktické předepisování těchto léků je také ovlivněno řadou důležitých farmakokinetických otázek včetně proměnlivé perorální absorpce, indukce jaterních enzymů a rozsáhlé vazby na bílkoviny. Lékaři si musí být vědomi mnoha interakcí, které tyto léky mají s jinými léky. Důležité nežádoucí účinky antiepileptik jsou shrnuty v tabulce 3.

Lokální anestetika a antiarytmika

Po poranění nervů mohou regenerující axonální výhonky tvořit neuromata, která společně s dorzálními kořenovými ganglii vykazují spontánní elektrickou aktivitu. Ta je přinejmenším zčásti důsledkem změny množství a dispozice bílkovin iontových kanálů. Tyto výboje mohou poskytovat trvalý aferentní vstup do míchy z poškozeného nervu a mohou být samovolné nebo přetrvávat dlouho po odeznění vyvolávajícího podnětu. Kromě antiepileptik (popsaných výše) se pozoruje, že lokální anestetika a antiarytmika potlačují takovou hyperexcitabilitu prostřednictvím nespecifické blokády sodíkových kanálů. Nízké dávky lidokainu mohou navíc blokovat aktivitu vyvolanou glutamátem v dorzálním rohu míchy.

Lidokain podávaný systémově byl zpočátku uváděn jako účinný pro zmírnění pooperační bolesti a v poslední době pro snížení deaferentační bolesti, centrální bolesti a diabetické neuropatie.9 Výsledky randomizovaných kontrolovaných studií i.v. lidokainu hodnotí akutní změny úrovně bolesti, a přestože jsou zajímavé a informativní, nejsou užitečné při léčbě chronické neuropatické bolesti. Lék není vhodný pro dlouhodobé užívání, protože jej nelze podávat perorálně, ale nadále se používá i.v. k předpovědi možné užitečnosti jiných léků stabilizujících membrány, ačkoli taková praxe nemá oporu v literatuře. Lidokain 5 % je k dispozici ve formě náplasti o rozměrech 10 × 14 cm s polyethylenovou podložkou a byla prokázána jeho účinnost a snášenlivost při léčbě postherpetické neuralgie.10 Existují otevřené údaje naznačující, že může být užitečný i u jiných syndromů neuropatické bolesti, jako je bolest po torakotomii a komplexní regionální bolestivý syndrom (CRPS).

Mexiletin je perorální analog lidokainu a byl studován na řadě modelů chronické (neuropatické a centrální) bolesti s rozporuplnými a celkově neuspokojivými výsledky. Gastrointestinální nežádoucí účinky mexiletinu jsou velmi časté a často omezují léčbu; další problémy zahrnují zhoršení stávajících arytmií a neurologických příznaků (zejména třesu). Použití jiných antiarytmik je nyní vyloučeno z důvodu výskytu závažných nežádoucích účinků.