Kontrakční frakce myokardu odvozená z kardiovaskulárních magnetických rezonančních cine snímků – referenční hodnoty a výkon u pacientů se srdečním selháním a hypertrofií levé komory

Abstrakt

Úvod

Hipertrofie levé komory (LVH) je častý stav různé etiologie a má pro pacienta důležité prognostické důsledky, které často úzce souvisejí se základní etiologií. Často představuje hemodynamickou odpověď na tlakové přetížení u stavů, jako je aortální stenóza nebo arteriální hypertenze (AH), ale může být také geneticky podmíněna u hypertrofické kardiomyopatie (HCM). Kromě toho může infiltrativní onemocnění myokardu vést ke zjevné LVH. Jedním z nejdůležitějších a klinicky nejvýznamnějších infiltrativních onemocnění myokardu je srdeční amyloidóza (CA) se svými běžnými formami lehkého řetězce imunoglobulinu (AL) a také transthyretinová (ATTR) amyloidóza a její podformy, divoký typ (ATTRwt) a mutantní typ (ATTRmt) CA.1-3

Nutnost odlišit amyloidózu od jiných forem LVH má přímý dopad na terapeutické rozhodování a výsledek. Pouhé posouzení hmotnosti LK a jejího regionálního rozložení nemusí poskytnout definitivní diagnostické vodítko, a proto je ke stanovení základní příčiny LVH nutná charakterizace tkáně pomocí kardiovaskulární magnetické rezonance (CMR) s kontrastem nebo dokonce biopsie.

CMR zobrazení je široce přijímáno jako modalita volby pro kvantitativní posouzení srdce a používá se také pro posouzení patofyziologie související s LVH. Kromě přesného a reprodukovatelného kvantitativního hodnocení hmotnosti komor, jejich objemů a globální kontraktilní funkce (ejekční frakce, EF) pomocí cineobrazů s ustáleným stavem volné precese (SSFP) má CMR jedinečnou schopnost charakterizovat tkáň myokardu.4 Obrazy s pozdním gadoliniovým enhancementem (LGE) umožňují diferencovat LVH na základě regionálních vzorců distribuce myokardiální fibrózy specifických pro dané onemocnění.5,6 LGE však vyžaduje injekci kontrastní látky a její použití je kontraindikováno u pacientů s těžkou renální dysfunkcí, což je často případ pacientů s amyloidózou. Nedávno bylo k identifikaci difuzní nebo regionální myokardiální fibrózy u LVH zavedeno T1 mapování.7-9 T1 mapování však není široce dostupné. Navíc T1 mapování myokardiální fibrózy stále vyžaduje podávání kontrastních látek. Charakterizace tkáně navíc nezahrnuje markery funkčních abnormalit, zejména jemné regionální nebo globální dysfunkce. Protože standardní funkční parametry, jako je EF a srdeční index, nejsou pro LVH specifické a neodrážejí jemné změny, jsou žádoucí nové, specifické markery pro spolehlivou, bezpečnou a nákladově efektivní charakterizaci komorové dysfunkce u LVH.

Kontrakční frakce myokardu (MCF) je nový kvantitativní marker, který odráží vztah mezi zdvihovým objemem a hmotností LK a vypočítá se vydělením zdvihového objemu LK objemem myokardu LK. MCF představuje index frakčního zkrácení myokardu a její užitečnost byla již prokázána v echokardiografických studiích pacientů s CA.10 Přesto nejsou k dispozici žádné publikované údaje o výsledcích získaných pomocí CMR. To má zvláštní význam, protože CMR poskytuje přesnější a reprodukovatelnější kvantitativní údaje o objemech a doporučuje se jako počáteční diagnostický nástroj u HCM.11-13

Cílem naší studie bylo zhodnotit diagnostickou výkonnost MCF při rozlišení heterogenní skupiny pacientů se srdečním selháním s LVH a kontrol.

Metody

Populace a design studie

Studijní soubor tvořilo 230 po sobě jdoucích pacientů s různou etiologií LVH, kteří v období od června 2005 do října 2014 podstoupili CMR vyšetření na Univerzitě v Heidelbergu v rámci standardního institucionálního protokolu pro hodnocení kardiomyopatií.

CMR byla provedena jako součást rutinního diagnostického vyšetření, pokud nebyla přítomna jedna z následujících kontraindikací CMR: Kardiostimulátor nebo implantabilní kardioverter-defibrilátor (ICD), jiné kovové implantáty nekompatibilní s CMR, těžká klaustrofobie, těžká obezita bránící vstupu pacienta do otvoru skeneru, těhotenství a laktace. Chronické selhání ledvin s odhadovanou GFR < 30 ml/min/1,73 m2 bylo po červenci 2007 přidáno jako vylučovací kritérium pro podání intravenózní kontrastní látky při CMR.

Všichni pacienti byli do studie zařazeni zpětně, pokud byli v klinicky stabilním stavu , starší 18 let a dali písemný informovaný souhlas k provedení CMR studie. Pacienti s více než mírnou chlopenní vadou srdce byli z analýzy vyloučeni. Studie byla provedena po schválení místní etickou komisí a v souladu s Helsinskou deklarací.

Posouzení diagnózy

Amyloidový protein a podtyp byly diagnostikovány pomocí techniky barvení konžskou červení a imunohistologicky. U pacientů bez endomyokardiální biopsie bylo postižení srdce definováno neinvazivně podle publikovaných konsenzuálních kritérií.14 Pacienti byli vyšetřeni na amyloidogenetické varianty TTR sekvenováním genomové DNA. Diagnóza HCM byla založena na konvenčních kritériích s tloušťkou stěny LK ≥ 15 mm na dvourozměrné echokardiografii nebo CMR při absenci jiných podmínek podmiňujících LK.15 Klinické vyšetření zahrnovalo také elektrokardiografii (EKG), echokardiografii a koronarografii. Diagnóza hypertenzní srdeční choroby (HHD) byla stanovena, pokud měli pacienti LVH se zjištěnou dlouhodobou anamnézou AH a při absenci jiné příčiny LVH.

Zdravé kontroly

Srovnávali jsme údaje pacientů se srdečním selháním s LVH se zdravými kontrolami odpovídajícími věku a pohlaví. Do studie byly zařazeny osoby starší 18 let s písemným informovaným souhlasem. Vyloučenými kritérii byly známky, příznaky nebo anamnéza srdečního onemocnění, jakékoli chronické nebo akutní onemocnění a jakékoli užívání pravidelných léků. Všechny subjekty byly vyšetřeny pomocí klinické anamnézy, fyzikálního vyšetření, 12svodového elektrokardiogramu, měření krevního tlaku a vyšetření CMR.

Akvizice a analýza CMR

Snímky CMR byly pořízeny pomocí standardních institucionálních protokolů CMR v klinickém 1,5 T MR systému (Philips Achieva™, Philips Medical Systems International, Best, Nizozemsko) vybaveném srdeční fázovou maticí s 5 nebo 32kanálovou přijímací cívkou. Kinematografické snímky byly získány pomocí zadržení dechu, segmentovaného k-prostoru, SSFP s využitím retrospektivního EKG gatingu v dlouhých osových rovinách (2, 4 a 3komorové zobrazení) i v přilehlých krátkých osových řezech pokrývajících celou LK a pravou komoru (RV) od anulu atrioventrikulární chlopně po hrot, s 35 fázemi na srdeční cyklus. Analýza byla retrospektivní a prováděla se na komerčně dostupné klinické pracovní stanici. Výsledky pro objemy LK, EF a hmotnost myokardu LK byly získány z řezů v krátké ose sledováním endokardiálních a epikardiálních hranic LK. Papilární svaly a trámčiny byly z hmotnosti LK vyloučeny.

Ohodnocení MCF

Objem myokardu LK byl definován jako podíl hmotnosti myokardu LK a střední hustoty myokardu, která je 1,05 g/ml. K dosažení indexu byl výsledek vynásoben 100. MCF lze interpretovat jako ukazatel srdeční účinnosti, protože vztahuje srdeční výdej k velikosti myokardu.

Statistika

Kategoriální proměnné jsou vyjádřeny jako počet a procento, spojité proměnné jako průměr ± směrodatná odchylka (SD). Pro porovnání průměrů mezi skupinami byl použit dvouvýběrový Studentův t-test. Poměry kategoriálních proměnných byly porovnány pomocí Chí-kvadrát testu. Korelace byly hodnoceny pomocí Spearmanova rankového korelačního koeficientu. Pro hodnocení plochy pod křivkou (AUC), senzitivity a specificity MCF u LVH a kontrol byly vytvořeny křivky ROC (Receiver operating characteristic curves). Hodnota P <0,05 byla považována za statisticky významnou. Jako míra spolehlivosti mezi pozorovateli byla použita statistika kappa. Ke zmapování hodnot MCF a LVEF u různých forem LVH byly provedeny Youdenovy grafy. Všechny statistiky byly vypočteny pomocí programu MedCalc 15 (MedCalc™, Mariakerke, Belgie).

Výsledky

Soubor pacientů

Studijní soubor tvořilo 230 po sobě jdoucích pacientů s potvrzenou diagnózou HCM (n = 60), AL (n = 80), ATTRmt (n = 27), ATTRwt (n = 25) a HHD (n = 38). Výsledky byly porovnány se 100 zdravými kontrolami, které odpovídaly pohlaví a věku. Průměrný věk všech pacientů byl 59,5 ± 12,9 let, přičemž pouze pacienti s ATTR byli významně starší (63,9 ± 11,3 let, P < 0,05). V každé skupině byl nejčastějším kardiovaskulárním rizikovým faktorem AH a vysoké procento studované populace bylo léčeno beta-blokátory a ACE-inhibitory. Všechny základní charakteristiky studijní kohorty jsou znázorněny v tabulce 1.

Analýza funkce levé komory

V porovnání se zdravými kontrolami s průměrnou MCF 136,3 % byla průměrná hodnota MCF vysoce snížena ve všech skupinách LVH (P < 0,05 pro všechny, obr. 1). Nejnižší hodnoty MCF bylo dosaženo u pacientů s AL (50,5 %, P < 0,05 vs. všechny ostatní skupiny). LVEF u pacientů s HCM byla srovnatelná s kontrolami (61,8 % a 60,7 %, P = 0,37) a pouze mírně snížená u pacientů s AL (55 ± 11 %, P < 0,05), ATTR (53 ± 15 %, P < 0,05) a HHD (57 ± 6 %, P < 0,01). Výsledky CMR jsou uvedeny v tabulce 2. U pacientů se srdečním selháním byla MCF signifikantně snížena v závislosti na funkční třídě NYHA (NYHA I 78,7 ± 26,7 %, NYHA II 65,8 ± 27,4 %, NYHA III 55,6 ± 24,1 %, P < 0.001), zatímco v LVEF (NYHA I 58,8 ± 9,0 %, NYHA II 56,4 ± 11,8 %, NYHA III 55,1 ± 13,3 %, P = 0,2) a LVMI (NYHA I 80,9 ± 29,6 %, NYHA II 89,9 ± 31,8 %, NYHA III 85,0 ± 28,7 %, P = 0,5; obr. 2A-C) nebyl významný rozdíl.

Diagnostická přesnost MCF

Diagnostické hodnoty pro MCF (AUC = 0,96, 95%CI 0,94-0,98) a LVEF (AUC = 0,6, 95%CI 0,54-0,67, P < 0,001) při rozlišení LVH od kontrol jsou znázorněny na obrázku 3. Tabulka 3 uvádí hodnoty analýzy ROC pro rozlišení skupin LVH od kontrol. MCF vykazovala obzvláště vysokou diagnostickou přesnost u pacientů s AL (AUC = 0,99, senzitivita 95 % a specificita 99 %), HCM (AUC = 0,97, senzitivita 87 %, specificita 95 %) a ATTR (AUC = 0,94, senzitivita 81 %, specificita 94 %). U pacientů s HHD byla hodnota AUC MCF rovněž vysoká a srovnatelná s LVMI (0,92 vs. 0,93, P = 0,53). Při rozlišování HCM od zdravých kontrol dosahovala MCF (AUC = 0,97) lepší diagnostické přesnosti než LVEF (AUC = 0,55, P < 0,0001) a vykazovala trend k lepší přesnosti ve srovnání s indexem hmotnosti LK (MI) (AUC = 0,93, P = 0,08).

MCF pro rozlišení mezi AL, HCM a HHD

MCF předčila LVEF i LVMI v rozlišení mezi AL a LVH (obr. 4A-C). Diagnostická výkonnost MCF pro rozlišení AL od HCM (rozdíl (delta) v AUC 0,84, P < 0,0001) byla významně vyšší než u LVEF (delta AUC 0,67, P = 0,0002) a LVMI (delta AUC 0,62, P = 0,02).

Obrázky 5A-C zobrazují Youdenovy grafy pro hodnoty MCF a LVEF u pacientů s AL a jinými formami LVH. Hraniční hodnota pro MCF <50 % a pro LVEF <60 % by mohla nejlépe identifikovat pacienty s vysokou pravděpodobností CA.

Korelace MCF s LVEF a LVMI a shoda pozorovatelů

V celé studované populaci s LVH byla zjištěna významná, ale slabá korelace mezi MCF a LVEF (r = 0,43, 95%Cl 0,28-0,47, P < 0,0001). Analýza korelace mezi MCF a LVEF v jednotlivých skupinách LVH byla nejlepší u pacientů s HHD (r = 0,64, 95%Cl 0,4-0,8, P < 0,0001). Zatímco u pacientů s HCM nebyla mezi oběma parametry žádná korelace (r = 0,2, 95%Cl 0,05-0,4, P = 0,1). U MCF a LVMI byla zjištěna mírná korelace u všech pacientů s LVH (r = -0,62, 95%Cl 0,69-0,54, P < 0,0001). Naopak největší korelační koeficient byl u HCM (r = -0,75, 95%Cl 0,84-0,61, P < 0,0001) a mírný u CA (r = -0,6, 95%Cl 0,7-0,48, P < 0,0001) i u HHD (r = -0.54, 95%Cl 0,73-0,27, P = 0,0005).

Shoda mezi pozorovateli byla hodnocena u 20 náhodně vybraných subjektů, které byly znovu analyzovány jiným vyšetřovatelem, zaslepeným vůči ostatním informacím. Shoda mezi pozorovateli vyjádřená hodnotami kappa byla 0,82 (95%Cl-0,75-0,89).

Referenční hodnoty a rozdíly související s věkem a pohlavím

Dále byla analyzována kohorta 100 zdravých kontrol odpovídajících věku a pohlaví, pokud jde o referenční hodnoty MCF (136,3 ± 24,4 %). Průměrné hodnoty MCF u žen byly významně vyšší (155,0 ± 18,7 % vs. 126,6 ± 21,2 %, P < 0,0001). Nebyla zjištěna žádná korelace MCF s věkem (r = -0,02, 95%Cl -0,22-0,17, P = 0,8).

Diskuse

Naše studie ukazuje, že u pacientů se srdečním selháním má MCF vynikající diagnostickou přesnost pro identifikaci LVH a rozlišuje pacienty s AL od pacientů s jinými formami LVH. Protože zahrnuje informace o globální funkci LK, může být MCF užitečná zejména u forem LVH, které ovlivňují funkci LK.

MCF představuje vztah mezi zdvihovým objemem a objemem myokardu. Zdvihový objem je měřítkem výkonnosti komor a určuje krevní výdej každé kontrakce myokardu. Vyřazením objemu myokardu LK z hodnocení zkrácení představuje MCF index funkce myokardu, který vymezuje objemový index zkrácení myokardu. U LVH by snížení MCF znamenalo abnormální zkrácení myokardu v důsledku abnormalit ve funkci a geometrii komor. LVEF však může zůstat normální i v pokročilých stadiích v důsledku postupného snižování komorové kapacity.

Ačkoli je objem myokardu nespecifický a zdvihový objem je ovlivněn řadou fyziologických proměnných, naše studie ukazuje, že MCF má schopnost rozlišit AL od jiných forem LVH. To může být odůvodněno vyšším stupněm geometrické deformace LK nebo vyšším stupněm poruchy kontraktility u AL. Zesílení stěny LK s nárůstem hmotnosti LK a poklesem enddiastolického objemu LK se zdá být u AL výraznější než u jiných forem LVH. Na druhou stranu má srdeční medikace přímý vliv na zdvihový objem. Naše výsledky nenaznačují žádný rozdíl v srdeční medikaci mezi jednotlivými etiologiemi LVH. Tyto výsledky mohou znázorňovat omezený přínos medikace srdečního selhání u pacientů s AL.

U pacientů se srdečním selháním je samotná dysfunkce LK, typicky reprezentovaná zhoršenou LVEF, považována za klíčový diagnostický marker pro stratifikaci rizika a klinické rozhodování ohledně prevence.16-18

Měření samotné LVEF však poskytuje neúplnou představu o komplexním procesu deformace a dysfunkce myokardu.19 Kromě toho je LVEF často zachována u LVH, zejména u HCM a CA. Proto by byly užitečné diagnostické markery, které kombinují informace o funkci LK a hypertrofii, ideálně v časném stadiu. Navíc uvádíme nápadný vztah mezi MCF a funkční třídou NYHA, což naznačuje důležitou korelaci mezi MCF a symptomy srdečního selhání.

MCF poprvé popsali King etal. jako volumetrickou míru zkrácení myokardu pro vyšetřování výkonnosti myokardu u LVH.20 MCF byla odhadována pomocí volných kontur a algoritmů 3D echokardiografické rekonstrukce LK. V heterogenní skupině různých patologií a kontrol byla MCF nižší u hypertenzní hypertrofie ve srovnání s normálními subjekty. Autoři proto dospěli k závěru, že MCF může být užitečná při posuzování rozdílů ve výkonnosti myokardu u dalších pacientů s hypertrofií. Tendler a kol. zkoumali prognostickou hodnotu MCF u CA (34 subjektů s AL a 32 subjektů s ATTR).10 Hmotnost LK měřili při standardní 2D echokardiografii podle vzorce popsaného Devereuxem a kol.21 Došli k závěru, že MCF je lepší než LVEF při predikci celkového přežití u pacientů s AL. Kromě toho byla MCF studována i u zdravých kontrol.22 Obě studie Kinga et al. a Tendlera et al. byly založeny na echokardiografickém měření, o němž je známo, že poskytuje kvantitativní údaje s omezenou přesností a reprodukovatelností, zejména ve srovnání s CMR jako uznávaným zlatým standardem.23 Konkrétně výpočet hmotnosti LK pomocí M-modu nebo 2D echokardiografie založený na geometrických předpokladech byl ztížen nízkou přesností a reprodukovatelností mezi studiemi.

CMR výpočet hmotnosti LK je lepší než 2D echokardiografie a je spojen s přesným a reprodukovatelným kvantitativním hodnocením a dokonce i novější přístupy využívající 3D echokardiografii vykazují pouze omezenou výkonnost a trpí značnou variabilitou a podhodnocením.12,24 Proto předpokládáme, že MCF odvozená ze snímků CMR je přesnější a reprodukovatelnější. Naše výsledky ilustrují dobrou diagnostickou přesnost MCF ve srovnání s hmotností LK.

MCF lze rychle a snadno stanovit ze standardních cine CMR snímků bez nutnosti použití kontrastních látek nebo specifického softwaru pro následné zpracování. Vzhledem k tomu, že mnoho pacientů s CA a městnavým srdečním selháním trpí v důsledku nízkého srdečního výdeje selháním ledvin a v důsledku toho nemohou dostávat kontrastní látky, může MCF u této skupiny pacientů snížit potřebu kontrastních vyšetření. Pozoruhodná schopnost kombinace MCF a LVEF identifikovat pacienty s LVH činí z MCF klinický marker se silným potenciálem.

Naše údaje zahrnují také referenční hodnoty MCF u velké skupiny zdravých kontrol odpovídajících věku a pohlaví. Naše výsledky jsou v souladu s údaji Framingham Heart Study, která prokázala vyšší hodnoty MCF u účastnic a souvislost s kardiovaskulárními příhodami.22 Přežití bez příhod bylo kratší u osob s nejnižším kvartilem MCF, nikoli však u osob s nejnižším kvartilem LVEF. Zajímavé však je, že MCF v naší běžné populaci byla vyšší než ve Framingham Heart Study, což může být jednak způsobeno rozdílem v sekvenci zobrazování, protože analýza MCF ve Framingham Heart Study byla založena na gradientním echu, a ne na SSFP, a jednak výběrovým zkreslením. Všechny kontroly v naší studii byly bez jakýchkoli komorbidit, zatímco až třetina kontrol ve Framingham Heart Study trpěla kardiovaskulárními rizikovými faktory. Kromě toho jsme mohli zahrnout některé fyzicky vysoce aktivní zdravé kontroly. Přesto skutečnost, že jsme z hmotnosti LK vyloučili trabekulární tkáň a papilární svaly, mohla také vnést systematické podhodnocení hmotnosti LK, a tím i nadhodnocení MCF.

Omezení

Analýza byla studií jednoho centra, retrospektivní a zahrnovala pouze bílé bělochy. Nemusí být tedy použitelná pro jiné specifické skupiny pacientů nebo jiná etnika. Vypočtené prahové hodnoty naší studie nelze zobecnit a k potvrzení našich výsledků jsou zapotřebí další prospektivní studie. Trabekulární tkáň a papilární svaly byly z hmotnosti LK vyloučeny, a proto může být skutečná hmotnost LK podhodnocena a MCF nadhodnocena. Neporovnávali jsme údaje s měřením deformace ani s novými tkáňovými markery, jako je nativní T1 nebo extracelulární objemová frakce. A konečně, do analýzy nebyli zahrnuti sportovci.

Závěry

U pacientů se srdečním selháním rozlišuje kontrakční frakce myokardu (poměr zdvihového objemu LK a objemu myokardu) hypertrofii LK způsobenou amyloidózou od jiných forem LVH. Vzhledem k tomu, že ji lze snadno odvodit ze standardních nekontrastních cine snímků, může být velmi užitečným markerem při diagnostickém vyšetření pacientů s LVH.

Poděkování

Děkujeme Mach-Gaensslen Foundation Switzerland za finanční podporu při školení a výzkumu CMR.

Konflikt zájmů: Žádný nebyl deklarován.