Kombinace léků slibuje léčbu spánkové apnoe

Během desítek let laboratorních pokusů a desítek klinických studií vědci marně hledali léky, které by porazily obstrukční spánkovou apnoe, rizikové a stále častější onemocnění, při němž člověku během spánku opakovaně kolabují horní cesty dýchací, což způsobuje, že desítky či stovkykrát za noc na chvíli přestane dýchat. Nyní nová kombinace léků znovu probudila naděje.

Tým vedený výzkumníky z Bostonu identifikoval dvojici léků – schválených pro jiné účely a se spolehlivými záznamy o bezpečnosti – které zřejmě během spánku působí společně a aktivují svaly, které rozšiřují horní cesty dýchací. Ve studii na 20 pacientech vědci zjistili, že kombinace atomoxetinu a oxybutyninu, užívaná ve formě dvou tablet před spaním, snížila u pacientů četnost obstrukce dýchacích cest – tzv. index apnoe-hypopnoe neboli AHI – z mediánu 28,5 hodinových obstrukcí při užívání placeba na 7,5 při užívání tablet. U 15 pacientů s nejvyšším AHI byl medián snížení 74 % – a u každého pacienta došlo ke snížení nejméně o 50 %, uvedli dnes Andrew Wellman a Luigi Taranto-Montemurro z Brigham and Women’s Hospital v Bostonu na mezinárodním kongresu Evropské respirační společnosti v Paříži. Skupina zjistila, že se nápadně zlepšilo také okysličení krve pacientů.

„Nikdy jsme neměli kombinaci léků nebo jakýkoli druh léku, který by trvale zlepšoval AHI u všech. To je vlastně neuvěřitelně vzrušující,“ říká Sigrid Veaseyová z Pensylvánské univerzity (UPenn), lékařka-výzkumnice, která se zabývá spánkem. Je to „skvělý první krok“, dodává Martina Masonová, spánková lékařka z Královské Papworthské nemocnice v britské Cambridgi, která je spoluautorkou přehledu 30 předchozích, nepříliš úspěšných studií léků z roku 2013.

Studie ukázala jedno potenciálně problematické zjištění: Přestože kombinace léků snížila AHI pacientů, počet jejich podvědomých probuzení – jemných probuzení, po kterých jsou pacienti vyčerpaní – zůstal vysoký. Pokud se však tato kombinace prokáže v rozsáhlejších studiích jako bezpečná a účinná, mohla by mnoho pacientů se spánkovou apnoe zbavit současného zlatého standardu léčby, těžkopádných přístrojů CPAP (continuous positive airway pressure), které vhánějí vzduch do krku, aby udržely dýchací cesty otevřené, ale vyžadují, aby uživatelé v noci nosili masku a pokrývku hlavy.

Mason, Veasey a další odborníci na spánkovou apnoe však upozorňují, že výsledky jsou velmi předběžné. Upozorňují, že pilotní studie, ačkoli byla dvojitě zaslepená a randomizovaná, zahrnovala jen malý počet pacientů, kteří užívali kombinaci léků pouze jednu noc.

Hledání léčby spánkové apnoe se stalo naléhavým s tím, jak vzrostla její prevalence, jak bylo zmapováno rozsáhlé nedodržování CPAP a jak vědci zdokumentovali dlouhodobé nebezpečí tohoto onemocnění. Kromě trvalé denní ospalosti je u osob trpících spánkovou apnoe – přibližně 13 % amerických mužů a 6 % žen ve věku 30 až 70 let – vyšší riziko deprese, kognitivních poruch, vysokého krevního tlaku, srdečního infarktu, mrtvice a předčasného úmrtí. Předpokládá se, že epidemie obezity zvyšuje výskyt spánkové apnoe, ačkoli jí mohou trpět i štíhlí jedinci.

Wellman, lékař, který se spánkovou apnoe zabývá od roku 2001, začal před více než 10 lety testovat různé léky na toto onemocnění v klinických studiích. „Už jsem to opravdu vzdal,“ vzpomíná. Pak v roce 2015 přišel do jeho laboratoře nadšený postdok Taranto-Montemurro. Wellman mu neochotně dovolil zahájit novou zkoušku kombinace léků, kterou navrhly studie na zvířatech z jiných laboratoří. „Nebyl jsem z toho zrovna nadšený,“ říká Wellman, „dokud najednou nezačala přicházet data.“

Atomoxetin, schválený americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v roce 2002 k léčbě poruchy pozornosti s hyperaktivitou, zvyšuje v mozku přenos vzrušivého neurotransmiteru norepinefrinu, jehož hladina za normálních okolností během spánku výrazně klesá. Podávání stimulujícího léku před spaním se zdá být kontraintuitivní. Práce na zvířatech vedená Richardem Hornerem, spánkovým fyziologem z Torontské univerzity v Kanadě, však ukázala, že injekce léku napodobujícího noradrenalin potkanům do oblasti mozkového kmene, která ovládá hypoglossální nerv, jenž pohání svaly horních cest dýchacích, zlepšila aktivitu geniogluse, velkého svalu jazyka, který je rozhodující pro udržení otevřeného hrdla. Lék byl trvale účinný pouze během spánku bez rychlých pohybů očí, nikoliv během spánku s rychlými pohyby očí (REM), kdy jsou svaly hrdla obzvláště náchylné k relaxaci a kolapsu, což zhoršuje spánkovou apnoe.

Druhá polovina kombinace, oxybutynin, zlepšuje reaktivitu genioglossu během spánku REM. Zásadní vodítko opět poskytla práce Hornerova týmu. Ta zjistila, že během REM spánku působí neurotransmiter acetylcholin na určité receptory na hypoglossálním nervu a silně inhibuje aktivaci genioglossu. Wellman a Taranto-Montemurro věděli, že oxybutynin blokuje působení acetylcholinu na stejných receptorech – a měl dlouhou historii jako lék uváděný na trh, který se po desetiletí používal k léčbě hyperaktivního močového měchýře.

Když tato dvojice léků projde klinickými zkouškami, budou odborníci na spánkovou apnoe sledovat, zda léky skutečně sníží podvědomé vzruchy a zlepší kvalitu spánku. „Co když se podaří zlepšit AHI, obstrukce, ale pacienti budou stejně ospalí jako před léčbou?“ ptá se Leszek Kubin z UPenn, neurofyziolog, který se zabývá mechanismy poruch dýchání ve spánku.

Výzkumníci studie předpokládají, že vzrušení pacientů mohlo být způsobeno invazivními přístroji, které jim byly během noci připevněny, a s tím spojeným nepohodlím. A poznamenávají, že u 13 pacientů s nejvyššími hodnotami AHI se počet vzruchů při užívání kombinace pilulek skutečně statisticky významně snížil.

Někteří již nyní sázejí na to, že dvojice léků, na které má být příští měsíc zveřejněn patent pro použití při spánkové apnoe, najde velký a dychtivý trh. Nová společnost Apnimed, Inc. z Cambridge ve státě Massachusetts, která byla založena za účelem komercializace tohoto objevu, nedávno získala 25 milionů dolarů od společnosti Morningside Venture Capital z Newtonu ve státě Massachusetts. Podle generálního ředitele Larryho Millera plánuje druhou fázi studie, do které bude zapojeno více než 100 pacientů a která bude zkoumat dávkování a vedlejší účinky. (Wellman a Taranto-Montemurro mají ve firmě finanční podíl, ale nepodílejí se na plánování ani vedení studie.)

Lékaři zabývající se spánkovou apnoe upozorňují, že vedlejší účinky nesouvisející s dýcháním mohou způsobit, že kombinace léků nebude pro některé pacienty se spánkovou apnoe vhodná. U populace s rizikem hypertenze a infarktu bude třeba sledovat stimulační účinky atomoxetinu. A tlumivý účinek oxybutyninu na svalovou aktivitu močového měchýře se může ukázat jako problematický pro typickou skupinu se spánkovou apnoe: „Steven Poceta, spánkový lékař na Scripps Clinic Torrey Pines v kalifornském San Diegu. Přesto říká, že je z této kombinace léků nadšený. „Mohlo by to být skvělé pro mnoho lidí.“

.