Cíle výuky

– Porozumět biologickým a klinickým rozdílům mezi levostranným a pravostranným karcinomem tlustého střeva;

– Určit vhodné léčebné postupy pro pacienty s metastatickým karcinomem tlustého střeva podle primárního místa nádoru a molekulárního profilu.

Úvod

Rakoviny vznikající v různých oblastech tlustého střeva a konečníku jsou klinicky a molekulárně odlišné.1-5 Pravostranné nádory, mezi které patří nádory céka, vzestupného tračníku a proximálních dvou třetin příčného tračníku, vznikají embryologicky ze středního střeva. Levostranné nádory, které zahrnují nádory distální třetiny příčného tračníku, sestupného tračníku, esovité kličky a konečníku, vznikají ze zadní části střeva. Pravostranné a levostranné nádory jsou běžně definovány jako nádory proximálně a distálně od slezinné flexury. Cévní podpůrné systémy jsou rovněž jedinečné podle umístění, přičemž levou a pravou stranu tlustého střeva podporují dolní, respektive horní mezenterické tepny. Levostranné a pravostranné kolorektální karcinomy (CRC) se značně liší z hlediska genové exprese, mutací DNA a metylačního profilu.5 Klinicky se levostranné a pravostranné CRC liší v epidemiologických trendech a výsledcích. Přibližně dvě třetiny sporadických karcinomů tlustého střeva jsou levostranné a nesou tradiční Vogelgramovy změny,6 zatímco jedna třetina je pravostranná a sleduje jiné karcinogenní cesty. Navíc jedinci s řídícími zárodečnými genetickými změnami dědičných syndromů vykazují sklon ke vzniku pravostranných nádorů. Lokalizace primárního nádoru koreluje s přežitím v závislosti na stadiu onemocnění a také s odpovědí na cílená léčiva u pacientů s metastatickým onemocněním.7 Kromě mutace RAS a stavu mikrosatelitní nestability (MSI) byla lokalizace nádoru nedávno začleněna do pokynů National Comprehensive Cancer Network8 pro rozhodování o léčbě. Důležité je, že nové důkazy naznačují, že CRC představuje spíše biologické kontinuum9 než dichotomii definovanou anatomickými nebo embryonálními mezníky.10

Genetická a molekulární krajina podle lokalizace nádoru

Levostranný a pravostranný CRC vykazují jedinečné profily na genetické, epigenetické, transkriptomické a proteomické úrovni, stejně jako rozdíly v rámci mikrobiomu. Ačkoli některé změny jsou společné pro většinu CRC, například mutace APC a aberace dráhy WNT, bylo identifikováno nejméně 1300 genů s odlišnými expresními vzorci u levostranných a pravostranných CRC.3 Data z The Cancer Genome Atlas ukazují, že pravostranné nádory vykazují hypermutovaný genotyp, který je převážně diploidní a u kterého relativně převažuje MSI,2 zatímco levostranné nádory častěji vykazují ztrátu heterozygozity a chromozomální nestabilitu.11,12 Levostranné nádory jsou obohaceny o mutace KRAS, amplifikace EGFR/HER2 a vysokou úroveň exprese amfiregulinu a epiregulinu.5,13 Naopak pravostranné nádory jsou obohaceny o mutace BRAF, PI3KCA a TGFBR2.14 Rozdíly v metylaci DNA mezi levostrannými a pravostrannými CRC byly dobře zdokumentovány; především u pravostranných CRC převažuje fenotyp CpG ostrovních metylací (CIMP) neboli hypermetylace DNA v jedinečném souboru genových oblastí, které zůstávají nemetylované u nádorů bez CIMP. Kromě toho se pravostranné nádory vyznačují několika nepříznivými prognostickými faktory, včetně signatury serrated pathway a mucinózní, nediferencované histologie. Distribuce konsenzuálních molekulárních podtypů (CMS) se napříč tlustým střevem a konečníkem liší, s větším podílem nádorů CMS1 (imunitní/MSI) a CMS3 (metabolické) v pravé části tlustého střeva a větším podílem nádorů CMS2 (kanonické) a CMS4 (mezenchymální) v levé části tlustého střeva.15 Byly ilustrovány rozdíly v mikrobiomu mezi jednotlivými subsite, přičemž Fusobacterium, Escherichia-Shigella a Leptotrichia jsou hojněji zastoupeny v levostranných nádorech a Prevotella, Peptostreptococcus a Selenomonas více v pravostranných nádorech.16

Interakce mezi subsite nádoru, molekulárním profilem a výsledky jsou nadále zkoumány. Například u karcinomu tlustého střeva ve stadiu III se ukázalo, že příznivý prognostický přínos statusu deficient mismatch repair (dMMR) je omezen na pacienty, kteří mají pravostranné nádory9,17; pacienti, kteří mají levostranné nádory s dMMR, mají horší výsledky, pokud jde o přežití bez nemoci (DFS)17 a celkové přežití (OS)9 než pacienti s pravostrannými nádory s dMMR. Kromě toho byla přítomnost mutace KRAS spojena s horším OS u levostranných (poměr rizik , 1,98; 95% CI, 1,49-2,63; P<,0001) než u pravostranných karcinomů tlustého střeva (HR, 1,25; 95% CI, 0,97-1,60; P=,079) u pacientů s onemocněním ve stadiu III.9 Významná interakce mezi stavem KRAS a místem nádoru byla prokázána také u pacientů s metastazujícím CRC.18

Klinicky se proximální nádory častěji vyskytují v pozdějších stadiích19 a jsou spojeny s horším OS20 ve srovnání s distálními nádory. Na základě těchto molekulárních a klinických rozdílů jsou levostranné a pravostranné kolorektální nádory stále častěji považovány za jedinečné nádory, které mohou reagovat na různé léčebné strategie.

Zohlednění strannosti nádoru v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu

Pacienti s metastazujícím CRC mají delší OS, delší přežití bez progrese (PFS) a nižší úmrtnost, pokud jsou jejich nádory levostranné než pravostranné.21-23 Ačkoli prognostický vliv lokalizace nádoru na metastatické onemocnění byl prokázán, jeho prediktivní vliv na přínos systémové léčby je oblastí aktivního zkoumání. Vzhledem k rozdílům v genové expresi mezi levostranným a pravostranným CRC v oblasti angiogeneze a drah spojených s receptorem pro endoteliální růstový faktor (EGFR) a současným standardním postupům se pozornost přirozeně zaměřila na pochopení rozdílného přínosu cetuximabu (Erbitux, Lilly) nebo bevacizumabu v různých místech primárního nádoru.

Údaje z klíčových studií fáze 2 a fáze 3 podporují názor, že pacienti s nádory s divokým typem RAS mají mnohem větší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z inhibice EGFR, pokud jsou jejich nádory spíše levostranné než pravostranné.18,24 Souhrnná analýza25 5 randomizovaných studií první linie (FIRE-3, CRYSTAL, PRIME, PEAK a CALGB/SWOG 80405) a 1 randomizované studie druhé linie (20050181) zkoumala prediktivní vliv strany nádoru na výsledky u pacientů léčených cetuximabem nebo panitumumabem (Vectibix, Amgen) v kombinaci s chemoterapií. Zjištění byla konzistentní napříč studiemi a léčebnými liniemi. Pouze u pacientů s levostrannými nádory došlo k významnému zlepšení PFS (poměr rizik , 0,78; P pro interakci=,002) a OS (HR, 0,75; P pro interakci <,001), pokud byli léčeni cetuximabem nebo panitumumabem plus chemoterapií, a nikoli samotnou chemoterapií nebo chemoterapií plus bevacizumabem. Ve srovnání s tím nebyl takový přínos pozorován u pacientů s pravostrannými nádory (HR, 1,12 pro OS a PFS). Trend ke zlepšení míry odpovědi při léčbě anti-EGFR byl rovněž pozorován u levostranných (poměr šancí, 2,12) oproti pravostranným (poměr šancí, 1,47) nádorům (P pro interakci =,07).25 Jiní autoři uvádějí podobné výsledky26-28 u páteřních režimů s oxaliplatinou i irinotekanem, pokud se analýza omezila na režimy s panitumumabem.29 Ve studii FIRE-3 (FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab jako léčba první linie u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem) bylo u pacientů, kteří měli levostranný CRC, dosaženo výhody OS při použití FOLFIRI/cetuximabu ve srovnání s FOLFIRI/bevacizumabem (38,3 vs 28,0 měsíce; HR, 0,63; P=,002); u pacientů s pravostranným CRC nebyl pozorován žádný významný rozdíl (P=,28). Podobně ve studii CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) nebyl pozorován žádný přínos přidání cetuximabu k FOLFIRI u pacientů s pravostrannými nádory, ale bylo prokázáno, že cetuximab zlepšuje PFS (12. Délka léčby).0 vs 8,9 měsíce; HR, 0,50; P <,001) a OS (28,7 vs 21,7 měsíce; HR, 0,65; P=,002) u pacientů s levostrannými nádory.

V druhé a dalších liniích léčby důkazy naznačují, že přínos cetuximabu zůstává omezen na pacienty s levostrannými nádory.25,30,31 V retrospektivní analýze studie FIRE-332 bylo zjištěno, že léčba druhé linie je významně účinnější v oddálení doby do druhé progrese u pacientů s levostrannými vs. pravostrannými nádory (6,0 vs. 3,8 měsíce; HR, 0,61; P <,001) a přínos byl větší u těch, kteří dostávali režimy obsahující cetuximab vs. bevacizumab. U pacientů s onemocněním refrakterním na standardní chemoterapii byla v analýze fáze 3 studie NCIC CO.17 (Cetuximab a nejlepší podpůrná péče ve srovnání se samotnou nejlepší podpůrnou péčí při léčbě pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s pozitivním receptorem pro epidermální růstový faktor) ukázala významný rozdíl mezi cetuximabem a nejlepší podpůrnou péčí ve zlepšení PFS (3.6 vs 1,8 měsíce; HR, 0,53; P <,0001) a OS (6,8 vs 4,2 měsíce; HR, 0,60; P=,0003) u pacientů s levostrannými nádory; u pacientů s pravostrannými nádory však nebyl pozorován žádný přínos.1 Podobně studie zkoumající pacienty, kteří dostávali cetuximab ve třetí nebo pozdější linii, prokázala významné zlepšení doby do ukončení léčby a OS u pacientů s levostrannými nádory ve srovnání s pravostrannými.33 V malé studii pacientů, kteří dostávali cetuximab nebo irinotekan plus cetuximab, nebyl u pacientů s pravostrannými nádory pozorován žádný významný klinický přínos (v četnosti odpovědí nebo PFS).34 Kromě mutací RAS se jako prediktivní marker přínosu léčby zaměřené na HER2, jako je trastuzumab, lapatinib (Tykerb, Novartis) nebo pertuzumab (Perjeta, Genentech), ukázal i stav lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2), ale také nedostatečný přínos anti-EGFR léčby. Ve studii u pacientů s nádory s divokým typem RAS/BRAF bylo podávání anti-EGFR terapie ve druhé linii léčby spojeno s horším PFS u pacientů, kteří měli nádory s amplifikací HER2, ve srovnání s těmi, kteří měli nádory bez amplifikace HER2.35

Na rozdíl od údajů pro léčbu založenou na EGFR většina důkazů podporuje klinický přínos přidání bevacizumabu k chemoterapii, který je nezávislý na místě primárního nádoru.36,37 Několik studií naznačilo preferenční přínos pro určitá sublokalita38 nebo levostranné nádory,39,40 ale tyto údaje musí být ještě potvrzeny v dalších studiích.

Naše chápání vlivu lokalizace nádoru na odpověď na specifickou léčbu se nadále vyvíjí s tím, jak je stranovost prospektivně zařazována jako stratifikační faktor do klinických studií.

Vliv lokalizace nádoru u časného stadia kolorektálního karcinomu

Ačkoli studie přinesly smíšené výsledky, důkazy naznačují prognostickou roli subsite nádoru, která se může lišit podle stadia u nemetastazujícího CRC. Mezi pacienty s CRC ve stadiu I byla přítomnost pravostranného nádoru spojena s významně lepším pětiletým DFS,41 přežitím specifickým pro karcinom a OS,42 ačkoli ne všechny studie prokázaly významný rozdíl43 (i když v populaci s obecně vynikající prognózou bez ohledu na umístění nádoru). Podobně u pacientů s onemocněním ve stadiu II některé studie prokázaly nižší míru recidivy44 a lepší přežití u pacientů s proximálním primárním nádorem,20,42,45 zatímco jiné prokázaly opačný vliv strannosti na výsledky.43,46 V rámci CRC stadia III bylo zjištění lepších výsledků u pacientů s distálními nádory ve studiích konzistentnější,20,43,46 ačkoli jedna studie SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) nezjistila žádný významný rozdíl v míře přežití specifického pro karcinom a OS mezi pacienty s levostranným a pravostranným karcinomem tlustého střeva.42

Méně je známo o prediktivním vlivu lokalizace nádoru na přínos adjuvantní chemoterapie. Retrospektivní studie CRC ve stadiu III47 naznačila selektivní přínos adjuvantní chemoterapie pro přežití u pacientů s pravostrannými nádory a u žen, nikoli však u mužů s levostrannými nádory. Tato studie však vznikla před zavedením oxaliplatiny (pacienti dostávali 5-fluorouracil/levamizol) a nebyl v ní uveden žádný interakční test, takže její výsledky nelze aplikovat na současnou praxi. Novější analýza Medicare-SEER pacientů s CRC ve stadiu II/III48 prokázala přínos adjuvantní chemoterapie pro pětileté OS u pacientů s nádory ve stadiu III, který byl nezávislý na stranovosti. V současné době neexistuje dostatek důkazů, které by podporovaly využití lokalizace nádoru při rozhodování o chemoterapii u CRC ve stadiu I až III.

Závěry

Biologické a klinické rozdíly mezi pravostranným a levostranným CRC a jejich vliv na výsledky jsou známy již více než 50 let,49,50 ačkoli teprve nedávno byly asimilovány do klinické praxe8 a designu studií. V současné době subsite nádoru ovlivňuje způsob léčby pacientů s metastazujícím CRC s divokým typem RAS v první, druhé a refrakterní linii; u těchto pacientů z anti-EGFR terapie profitují především pacienti s levostrannými nebo distálními nádory. Do budoucna bude využití molekulárních znaků souvisejících s jednostranností CRC důležité pro objevení účinných cílových léčiv a klinicky významných prediktivních a prognostických biomarkerů. Je zapotřebí dalších studií, které by určily, jak levostrannost vs. pravostrannost ovlivňuje účinnost cytotoxické, cílené a imunitní léčby, a také jak umístění nádoru ovlivňuje přínos adjuvantní léčby u časnějších stadií onemocnění. Probíhá zkoumání interakce mezi sublokalitou nádoru a molekulárním profilem (který zahrnuje stav MSI a RAS/RAF/HER2, klasifikaci CMS a metabolom, mikrobiom a imunom), jakož i interakce mezi sublokalitou nádoru, charakteristikami pacienta (např. pohlaví, etnický původ) a zárodečnými a farmakogenetickými markery. Ačkoli stranovost nádoru nabývá v translačních a klinických studiích na významu, rozmanitost v rámci dané subsite zůstává, což je třeba zohlednit při interpretaci nových zjištění. Komplexnější a prospektivnější přístup propojující cesty specifické pro danou lokalitu s vývojem léků a klinických studií přispěje k lepšímu pochopení a využití klasifikace levá-pravá strana při léčbě pacientů s CRC.

Případy pacientů

Případ č. 1

Dvaasedmdesátiletý muž přichází s nadýmáním a nepříjemnými pocity v břiše, nechutenstvím a únavou. V anamnéze má hypertenzi (dobře kontrolovanou inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu), diabetes mellitus (bez základní neuropatie) a chronickou obstrukční plicní nemoc (bez přídavku kyslíku). Je samostatný v každodenních činnostech, ale nevede příliš aktivní životní styl. V minulosti neměl žádné krvácení ani tromboembolické příhody. Jeho první kolonoskopie odhalila neobstrukční útvar ve vzestupném tračníku a biopsie potvrdila středně diferencovaný adenokarcinom. Karcinoembryonální antigen (CEA) je zvýšen na 328 ng/ml a počítačová tomografie (CT) prokazuje mnohočetné jaterní a plicní metastázy. Molekulární profilování se vyznačuje divokým typem RAS/BRAF, intaktními proteiny MMR a absencí amplifikace HER2.

Dotaz:

A. FOLFOX plus cetuximab

B. FOLFIRI plus cetuximab

C. FOLFOXIRI plus cetuximab

D. FOLFOX plus bevacizumab

E. FOLFOXIRI plus bevacizumab

Odpověď: Pro tohoto pacienta je nejvhodnější léčbou první linie FOLFOX plus bevacizumab (možnost D). Přestože se jedná o nádor typu RAS/BRAF-wild, na základě údajů ze studií FIRE-3, CRYSTAL a CALGB/SWOG 80405 (Cetuximab a/nebo Bevacizumab v kombinaci s kombinovanou chemoterapií při léčbě pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem) a dalších studií a sdružených analýz se neočekává, že by měl z přidání cetuximabu k chemoterapii klinický prospěch. Ačkoli FOLFOXIRI plus bevacizumab je další schválenou možností léčby v první linii, je spojena s výrazně vyšší mírou toxicity a u tohoto staršího pacienta s četnými komorbiditami, suboptimálním výkonnostním stavem a onemocněním, které pravděpodobně nepůjde převést do resekability, by nebyla nejvhodnější volbou.

Případ č. 2

Přichází 53letá žena s občasnou krvavou stolicí a anémií z nedostatku železa. Nemá žádnou předchozí významnou anamnézu a udržuje si dobrý výkonnostní stav. Následné vyšetření odhalí kromě mnohočetných jaterních a subcentimetrových plicních metastáz obstrukční adenokarcinom rektosigmoidea. Hodnota CEA je zvýšena na 572 ng/ml. Pacient podstoupí resekci primárního nádoru a má bezproblémové zotavení. Profil nádoru je pozoruhodný pro divoký typ RAS/BRAF a mikrosatelitově stabilní stav a pacient dostává v první linii léčbu FOLFOX plus bevacizumab. Po 10 měsících léčby ukazuje CT progresi onemocnění. Komplexnější molekulární profilování čerstvého vzorku jaterní biopsie a cirkulující nádorové DNA potvrdí stav divokého typu RAS a odhalí amplifikaci HER2 bez dalších ovlivnitelných změn. Pacientka je odeslána k vám k dalšímu řešení.

Dotaz: Která z následujících možností by byla pro tuto pacientku nejméně vhodná?

A. Klinická studie zahrnující léčbu zaměřenou na HER2

B. FOLFIRI plus bevacizumab

C. FOLFIRI plus cetuximab

D. Trastuzumab plus pertuzumab nebo lapatinib

E. FOLFIRI

Odpověď: FOLFIRI

: Nejméně vhodnou možností pro tohoto pacienta by byl FOLFIRI plus cetuximab (možnost C). Přibližně 5-10 % pacientů s metastazujícím CRC má nádory s amplifikací nebo overexpresí HER2, které mají predilekci k distální části tlustého střeva/levé straně tlustého střeva. Ačkoli měl pacient levostranný primární nádor a divoký typ RAS/BRAF (což naznačuje přínos anti-EGFR terapie), přítomnost amplifikace HER2 předpovídá rezistenci na anti-EGFR terapii a její nedostatečný přínos. Tato prezentace případu podtrhuje důležitost testování stavu HER2 a provádění komplexního molekulárního profilování při počáteční diagnóze metastatického onemocnění pro orientaci v první linii a následujících liniích léčby.

Zveřejnění informací

Dr Hanna nemá žádné relevantní finanční informace. Dr. Lenz působil v poradních orgánech společností Merck KGaA a Genentech a přednášel pro společnost Merck KGaA.

1. Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Lokalizace karcinomu tlustého střeva (pravostranný versus levostranný) jako prognostický faktor a prediktor přínosu cetuximabu v NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.

2. Cancer Genome Atlas N; Cancer Genome Atlas Network. Komplexní molekulární charakterizace lidského karcinomu tlustého střeva a konečníku. Nature. 2012;487(7407):330-337.

3. Glebov OK, Rodriguez LM, Nakahara K, et al. Distinguishing right from left colon by the pattern of gene expression. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(8):755-762.

4. Koestler DC, Li J, Baron JA, et al. Distinct patterns of DNA methylation in conventional adenomas involving the right and left colon. Mod Pathol. 2014;27(1):145-155.

5. Missiaglia E, Jacobs B, D’Ario G, et al. Distální a proximální karcinomy tlustého střeva se liší z hlediska molekulárních, patologických a klinických vlastností. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.

6. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990;61(5):759-767.

7. Tejpar S, Shen L, Wang X, Schilsky RL. Integrace biomarkerů ve studiích kolorektálního karcinomu na Západě a v Číně. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):553-560.

8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Pokyny pro klinickou praxi v onkologii). Colon Cancer. v.1.2020. Aktualizováno 19. prosince 2019. Dostupné 13. února 2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls.

9. Sinicrope FA, Mahoney MR, Yoon HH, et al; Alliance for Clinical Trials in Oncology. Analýza molekulárních markerů podle anatomického místa nádoru u karcinomů tlustého střeva stadia III z adjuvantní chemoterapeutické studie NCCTG N0147 (Alliance). Clin Cancer Res. 2015;21(23):5294-5304.

10. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, et al. Assessment of colorectal cancer molecular features along bowel subsites challenges the conception of distinct dichotomy of proximal versus distal colorectum. Gut. 2012;61(6):847-854.

11. Bufill JA. Kolorektální karcinom: důkazy pro odlišné genetické kategorie založené na proximální nebo distální lokalizaci nádoru. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.

12. Distler P, Holt PR. Jsou pravostranné a levostranné nádory tlustého střeva odlišné nádory? Dig Dis. 1997;15(4-5):302-311.

13. LaPointe LC, Dunne R, Brown GS, et al. Map of differential transcript expression in the normal human large intestine. Physiol Genomics. 2008;33(1):50-64.

14. Mouradov D, Sloggett C, Jorissen RN, et al. Colorectal cancer cell lines are representative models of the main molecular subtypes of primary cancer. Cancer Res. 2014;74(12):3238-3247.

15. Lee MS, Menter DG, Kopetz S. Biologie karcinomu tlustého střeva vpravo versus vlevo: integrace konsenzuálních molekulárních podtypů. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(3):411-419.

16. Gao R, Kong C, Huang L, et al. Mucosa-associated microbiota signature in colorectal cancer. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(11):2073-2083.

17. Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, et al. Prognostický dopad deficientní DNA mismatch repair u pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stadiu III z randomizované studie adjuvantní chemoterapie založené na FOLFOX. J Clin Oncol. 2013;31(29):
3664-3672.

18. von Einem JC, Heinemann V, von Weikersthal LF, et al. Left-sided primary tumors are associated with favorable prognosis in patients with KRAS codon 12/13 wild-type metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus chemotherapy: an analysis of the AIO KRK-0104 trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1607-1614.

19. Nawa T, Kato J, Kawamoto H, et al. Rozdíly mezi pravostranným a levostranným karcinomem tlustého střeva v charakteristikách pacientů, morfologii a histologii karcinomu. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423.

20. Weiss JM, Pfau PR, O’Connor ES, et al. Mortalita podle stádia u pravostranného a levostranného karcinomu tlustého střeva: analýza sledování, epidemiologie a konečných výsledků – údaje Medicalare. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.

21. Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. Primární lokalizace nádoru jako prognostický faktor u metastatického kolorektálního karcinomu. J Natl Cancer Inst. 2015;107(3):dju427.

22. Modest DP, Schulz C, von Weikersthal LF, et al. Outcome of patients with metastatic colorectal cancer depends on the primary tumor location (midgut vs. hindgut): analysis of the FIRE1-trial (FuFIRI or mIROX as first-line treatment). Protinádorové léky. 2014;25(2):212-218.

23. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, et al. Prognostické přežití spojené s levostranným vs pravostranným karcinomem tlustého střeva: systematický přehled a metaanalýza. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

24. Oikonomou E, Koustas E, Goulielmaki M, Pintzas A. Onkogeny BRAF vs RAS: jsou si mutace stejné dráhy rovny? Rozdílná signalizace a terapeutické důsledky. Oncotarget. 2014;5(23):11752-11777.

25. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, et al. Prognostická a prediktivní hodnota primární strany nádoru u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem divokého typu RAS léčených chemoterapií a protilátkami namířenými proti EGFR v šesti randomizovaných studiích. Ann Oncol. 2017;28(8):1713-1729.

26. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of first-line clinical trials. Eur J Cancer. 2017;70:87-98.

27. Sunakawa Y, Ichikawa W, Tsuji A, et al. Prognostický vliv lokalizace primárního nádoru na klinické výsledky metastatického kolorektálního karcinomu léčeného chemoterapií cetuximab plus oxaliplatina: analýza podskupin studií JACCRO CC-05/06. Clin Colorectal Cancer. 2017;16(3):e171-e180.

28. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostický a prediktivní význam lokalizace primárního nádoru u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem divokého typu RAS: retrospektivní analýza studií CRYSTAL a FIRE-3. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201.

29. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Primary tumor sidedness has an impact on prognosis and treatment outcome in metastatic colorectal cancer: results from two randomized first-line panitumumab studies. Ann Oncol. 2017;28(8):1862-1868.

30. Kim D, Kim SY, Lee JS, et al. Primární lokalizace nádoru předpovídá špatný klinický výsledek léčby cetuximabem u metastatického kolorektálního karcinomu s divokým typem RAS. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):121.

31. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Vliv lokalizace primárního nádoru na výsledky léčby druhé nebo pozdější linie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem divokého typu RAS a všech linií léčby u pacientů s mutací RAS ve čtyřech randomizovaných studiích s panitumumabem. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):170-178.

32. Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al. Exploring the effect of primary tumor sidedness on therapeutic efficacy across treatment lines in patients with metastatic colorectal cancer: analysis of FIRE-3 (AIOKRK0306). Oncotarget. 2017;8(62):105749-105760.

33. Chen KH, Shao YY, Chen HM, et al. Místo primárního nádoru je užitečným prediktorem účinnosti cetuximabu ve třetí linii nebo záchranné léčbě metastatického kolorektálního karcinomu divokého typu KRAS (exon 2 nemutovaný): celonárodní kohortová studie. BMC Cancer. 2016;16:327.

34. Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Lokalizace primárního nádoru a přínos monoklonálních protilátek proti receptoru pro epidermální růstový faktor u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s divokým typem RAS a BRAF. Onkologický časopis. 2016;21(8):988-994.

35. Raghav KP, Overman MJ, Yu R, et al. Amplifikace HER2 jako negativní prediktivní biomarker pro léčbu protilátkami proti receptoru pro epidermální růstový faktor u metastatického kolorektálního karcinomu . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).

36. Price TJ, Beeke C, Ullah S, et al. Does the primary site of colorectal cancer impact outcomes for patients with metastatic disease? Cancer. 2015;121(6):830-835.

37. Wong HL, Lee B, Field K, et al. Impact of primary tumor site on bevacizumab efficacy in metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2016;15(2):e9-e15.

38. Boisen MK, Johansen JS, Dehlendorff C, et al. Primary tumor location and bevacizumab effectiveness in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2013;24(10):2554-2559.

39. He WZ, Liao FX, Jiang C, et al. Primární lokalizace nádoru jako prediktivní faktor účinnosti bevacizumabu v první linii u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. J Cancer. 2017;8(3):388-394.

40. Jordan F, Grundmann N, Schenkirsch G, et al. Impact of primary tumor localization on the efficacy of bevacizumab in metastatic colorectal cancer. Anticancer Res. 2018;38(9):5539-5546.

41. Moritani K, Hasegawa H, Okabayashi K, Ishii Y, Endo T, Kitagawa Y. Difference in recurrence rate between right- and left-sided colon cancer: a 17-year experience at a single institution. Surg Today. 2014;44(9):1685-1691.

42. Warschkow R, Sulz MC, Marti L, et al. Lepší přežití u pacientů s pravostranným versus levostranným karcinomem tlustého střeva ve stadiu I-III. BMC Cancer. 2016;16:554.

43. Cai X, Gu D, Chen M, et al. Vliv lokalizace primárního nádoru na přežití pacientů s kolorektálním karcinomem po radikální operaci. Int J Med Sci. 2018;15(14):1640-1647.

44. Kang SI, Kim DW, Kwak Y, et al. The prognostic implications of primary tumor location on recurrence in early-stage colorectal cancer with no associated risk factors [Prognostický vliv lokalizace primárního nádoru na recidivu u časného stadia kolorektálního karcinomu bez přidružených rizikových faktorů]. Int J Colorectal Dis. 2018;33(6):719-726.

45. Gervaz P, Bouzourene H, Cerottini JP, et al. Kolorektální karcinom Dukes B: odlišné genetické kategorie a klinické výsledky na základě proximální nebo distální lokalizace nádoru. Dis Colon Rectum. 2001;44(3):364-372.

46. Narayanan S, Gabriel E, Attwood K, Boland P, Nurkin S. Asociace klinicko-patologických a molekulárních markerů na přežití specifické pro stadium karcinomu tlustého střeva vpravo versus vlevo. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(4):e671-e678.

47. Elsaleh H, Joseph D, Grieu F, Zeps N, Spry N, Iacopetta B. Association of tumour site and sex with survival benefit from adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. Lancet. 2000;355(9217):1745-1750.

48. Weiss JM, Schumacher J, Allen GO, et al. Adjuvantní chemoterapie u pravostranného a levostranného karcinomu tlustého střeva ve stadiu II: analýza údajů SEER-Medicare. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1781-1791.

49. Delattre O, Olschwang S, Law DJ, et al. Multiple genetic alterations in distal and proximal colorectal cancer. Lancet. 1989;2(8659):353-356.

50. Spratt JSSH Jr, Spjut HJ. Prevalence a prognóza jednotlivých klinických a patologických proměnných spojených s kolorektálním karcinomem. Cancer. 1967;20(11):1976-1985.