Inzulín: příliš mnoho dobré věci je špatně

Inzulínové signální dráhy

Vazba inzulínu na jeho receptor vázaný na buněčném povrchu způsobuje konformační změnu, která iniciuje kaskádu signálních dějů. Autofosforylace tyrozinkinázou inzulinového receptoru je doprovázena tyrozinfosforylací substrátů receptoru, jako jsou substráty inzulinového receptoru (IRS) a transformující proteiny obsahující doménu Src 2 (SHC). Fosforylace IRS umožňuje vazbu fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K) a syntézu fosfatidylinositol(3,4,5)-trisfosfátu (PIP3), což nakonec vede k fosforylaci a aktivaci serin/treonin specifické proteinkinázy B (AKT). Po aktivaci AKT interaguje s několika substráty, které zprostředkovávají anabolické účinky inzulínu; mezi ně patří příjem glukózy, syntéza glykogenu, de novo lipogeneze a syntéza bílkovin . Další dráhy spouštěné aktivovaným inzulinovým receptorem zahrnují fosforylaci SHC, po níž následuje aktivace dráhy krysí sarkom (Ras)-rychle akcelerovaný fibrosarkom (Raf)-mitogenem aktivovaná proteinkináza (MEK)-extracelulárním signálem regulovaná kináza (ERK). Terminální kináza ERK je mitogenem aktivovaná kináza podporující buněčnou proliferaci a další buněčné aktivity včetně syntézy proteinů . Další dráha spuštěná zapojeným inzulinovým receptorem zahrnuje aktivaci NADPH oxidázy 4 a následnou inhibici fosfatázy a tenzinového homologu (PTEN) zprostředkovanou peroxidem vodíku, který je důležitým negativním regulátorem signalizace PI3K (obr. 1).

Metabolická signalizace inzulinu je anabolická. Signalizace inzulinu prostřednictvím inzulinového receptoru zapojuje několik drah a vede k anabolickému stavu metabolismu. Kanonická dráha prostřednictvím fosfokináz PI3K a AKT/PKB podporuje příjem glukózy a syntézu glykogenu a lipidů, zatímco lipolýza je v adipocytech inhibována, stejně jako jaterní glukoneogeneze. Kinázy AKT navíc aktivují mTORC1, který podporuje de novo lipogenezi a syntézu proteinů. Inzulínová signální dráha prostřednictvím SHC a MAP kináz MEK a ERK podporuje buněčnou proliferaci a syntézu proteinů. Další inzulínová signální dráha zahrnuje NOX4 a inhibici PTEN, inhibitoru dráhy PI3K-AKT

Sekrece inzulínu

Sekrece inzulínu buňkami β ostrůvků pankreatu reaguje na hladinu cirkulujících živin, jako je glukóza, aminokyseliny a volné mastné kyseliny. Sladidla mohou dále zvyšovat sekreci inzulinu vyvolanou sacharidy. K regulaci aktivity β buněk přispívá velké množství endogenních faktorů, a to buď stimulačních, inhibičních, nebo obou kontextově závislých. Patří mezi ně hormony, neurotransmitery a imunitní mediátory . Inzulin je nezbytný pro udržení homeostázy glukózy, především tím, že usnadňuje příjem glukózy po jídle do svalových a tukových buněk prostřednictvím translokace glukózového transportéru 4 . Při absenci přívodu glukózy ze stravy a po vyčerpání glykogenových zásob pochází glukóza v oběhu především z glukoneogeneze v játrech. Pokud je hladina cirkulujícího inzulinu nižší než koncentrace potřebná ke stimulaci příjmu glukózy z krve, musí být k produkci energie využity endogenní zásoby tuků a bílkovin. Pro zachování života nalačno se hladiny cirkulujícího inzulínu pohybují v rozmezí přibližně 25 až 70 pmol/l (percentil 25-75 %), jak bylo stanoveno pro zdravé dospělé osoby v rámci Národního průzkumu zdraví a výživy (NHANES) . V reakci na jídlo s různým obsahem sacharidů může hladina inzulinu stoupnout až do rozmezí cca 300-800 pmol/l .

Insulin podporuje obezitu

Před téměř 100 lety byly inzulinové injekce jednou z možností terapie u nediabetiků trpících podvýživou v souvislosti s různými onemocněními. Dávky inzulínu se pohybovaly v rozmezí dávek aplikovaných u diabetu 1. typu a vedly ke zvýšené chuti k jídlu a nárůstu hmotnosti . Jednou z hlavních funkcí inzulínu jako anabolického hormonu je totiž upřednostňování ukládání energie před jejím využitím. To se odráží ve zjištění, že infuze inzulinu (1 mU/kg/min) významně inhibuje lipolýzu v kosterním svalstvu (asi 43 %) a ještě účinněji v tukové tkáni (asi 75 %) . Zdvojnásobení hladiny inzulínu nalačno stačí k inhibici lipolýzy přibližně o 50 % a k podpoře lipogeneze (v obou případech je střední koncentrace inzulínu pro 50% účinek (EC50) přibližně 80 pmol/l) . Při této hladině inzulínu glukoneogeneze stále probíhá. Pro polomaximální inhibici glukoneogeneze musí koncentrace inzulínu v arteriálním oběhu stoupnout na přibližně 160 pmol/l. Pro stimulaci absorpce glukózy na poloviční maximum musí hladina inzulínu stoupnout na ještě vyšší hodnoty, přibližně desetinásobek koncentrací inzulínu nalačno (25-75% percentil pro stimulaci absorpce glukózy přibližně 350-480 pmol/l) . Tedy již mírné zvýšení (zdvojnásobení) hladin inzulínu nalačno podstatně inhibuje lipolýzu a podporuje lipogenezi, zatímco glukoneogeneze ještě není inhibována. Vzhledem k tomu, že takové malé zvýšení systémových koncentrací inzulínu stačí k podpoře adipogeneze, jsou hladiny inzulínu nalačno a denní hladiny inzulínu určujícím faktorem rizika obezity. Řada údajů skutečně podporuje roli inzulinu podporující obezitu (podrobný přehled viz ) (obr. 2).

Insulin podporuje obezitu. Závěr, že inzulin podporuje adipogenezi a obezitu, podporuje několik nezávislých typů pozorování. Podrobnosti viz popis v obecném textu

Mezi ně patří epidemiologické studie, které zjistily, že vysoké hladiny inzulínu nalačno (a současná inzulínová rezistence) u dětí a dospívajících jsou spojeny s vyšším přírůstkem hmotnosti v pozdějších letech . Studie u dospělých jsou méně konzistentní . Farmaceutické zásahy, které snižují sekreci inzulínu, jako je léčba diazoxidem nebo oktreotidem, vedly k významnému poklesu tělesné hmotnosti . To odpovídá pozorování, že léčba inzulinem podporuje přibývání na váze . Jedním z pravděpodobných důvodů je, že hladiny inzulínu ve vysokém normálním rozmezí se blíží koncentracím EC50 pro inhibici lipolýzy .

U myší mírné snížení koncentrací cirkulujícího inzulínu genetickou manipulací inzulínových genů způsobilo rezistenci k přírůstku hmotnosti navzdory dietě s vysokým obsahem tuku . Snížení exprese inzulínových genů u dospělých myší pomocí částečné genové ablace zvrátilo obezitu vyvolanou dietou . U mužů bylo zjištěno, že polymorfismus Hph1 „T“ v oblasti inzulinového genu je spojen s vyššími hladinami inzulinu nalačno a rychlejším nárůstem hmotnosti u obézních osob . Mendelovská randomizační analýza ukázala, že osoby s geneticky podmíněnou vyšší sekrecí inzulínu na perorální glukózu vykazovaly vyšší index tělesné hmotnosti (BMI) , což podporuje kauzální vztah mezi inzulínem a rizikem obezity.

Souhrnně se zdá, že střední až vysoké normální hladiny inzulínu u metabolicky zdravých osob jsou rizikovým faktorem pro rozvoj obezity.

Zvýšené koncentrace inzulínu poškozují buněčné funkce – „toxicita“ inzulínu

Existuje řada důkazů, že přechodné zvýšení hladin metabolických nebo imunitních mediátorů je neškodnou fyziologickou odpovědí na biochemické výzvy, jako je zvýšení systémové glukózy nebo cytokinů po jídle. Chronické zvýšení těchto mediátorů, i když je jejich amplituda mírná, však obvykle poškozuje buněčné funkce . V případě glukózy se pro tento jev vžil termín glukózová toxicita . Dlouhodobé podmínky zvýšené koncentrace glukózy způsobují dysfunkci mnoha typů buněk v těle, včetně beta buněk, neuronů a endotelu, prostřednictvím několika cest, včetně zvýšeného oxidačního stresu a aktivace sorbitolové dráhy . Jak je popsáno níže, zdá se, že existuje podobný škodlivý důsledek dlouhodobě zvýšených koncentrací inzulínu na buněčné funkce, odpovídající termín by byl inzulínová toxicita.

Když jsou buňky vystaveny trvale zvýšeným hladinám inzulínu, dochází k částečné downregulaci inzulínové signalizace. Výsledná „inzulínová rezistence“ není primárně způsobena menší expresí inzulínových receptorů na povrchu buněk, ale zhoršenou transdukcí inzulínového signálu v důsledku dysfunkce receptorů. V reakci na dlouhodobou hyperinzulinemii dochází ke snížené autofosforylaci inzulinového receptoru ve srovnání s autofosforylací pozorovanou po krátkodobém působení inzulinu a jsou ovlivněny následné kroky signální dráhy PI3K-AKT . V důsledku toho dochází ve svalových a tukových buňkách k menší AKT stimulované translokaci GLUT 4 na povrch buňky (obr. 3). Inzulinovou rezistenci lze tedy považovat za ochranný mechanismus, který zabraňuje nadměrné aktivaci transportu glukózy z krve navzdory chronicky zvýšené hladině inzulinu, udržuje homeostázu glukózy in vivo a zmírňuje metabolický a oxidační stres způsobený nadměrným přílivem glukózy . Omezení exportu glukózy z krve nevyžaduje nutně útlum inzulínové signalizace. Během prvních týdnů krmení vysoce kalorickou dietou vykazují myši snížený příjem glukózy závislý na inzulínu, přestože nedošlo k narušení inzulínem stimulované fosforylace AKT (obr. 3). Zajímavé je, že rozdělení izoforem inzulínových receptorů A a B a hybridních receptorů pro inzulín/ inzulínu podobný růstový faktor-1 mezi typy buněk může přispívat k inzulínové rezistenci v některých tkáních, ale patofyziologický význam není znám .

Signalizace inzulínu při inzulínové rezistenci. Během inzulínové rezistence je částečně narušena signalizace prostřednictvím kináz AKT. Nejsou ovlivněny všechny dráhy závislé na AKT, stejně jako další signální dráhy, což naznačuje, že inzulinová rezistence je selektivní. Proto hyperinzulinemie v přítomnosti inzulinové rezistence podporuje anabolické aktivity buněk prostřednictvím dráhy MEK-ERK a prostřednictvím mTORC1. Ačkoli je dráha PI3K/AKT při inzulínové rezistenci narušena a zajišťuje pouze nedostatečnou translokaci GLUT4 pro příjem glukózy a nedostatečnou aktivaci eNOS, zdá se, že dochází k normální aktivaci mTORC1. Kromě anabolických důsledků signalizace prostřednictvím dráhy MEK/ERK znázorněné na obrázku dochází ke zvýšené expresi ET-1 a PAI-1 (není znázorněno), jakož i k inhibici autofagie a jaderného faktoru Nrf2, což ohrožuje obrat buněčných složek, respektive obranné mechanismy buněk vůči radikálovému stresu. Hyperinzulinemie snižuje vychytávání glukózy nejen prostřednictvím útlumu dráhy PI3K/AKT („inzulínová rezistence“), ale také prostřednictvím dosud neznámých dalších drah

Fenomén inzulínové toxicity částečně vyplývá ze skutečnosti, že existují další buněčné odpovědi na zvýšené hladiny inzulínu, které nejsou při inzulínové rezistenci utlumeny (obr. 3). Patří k nim zvýšená syntéza proteinů a hromadění ubikvitinovaných nebo jinak modifikovaných proteinů, pravděpodobně v důsledku nedostatečné degradace těchto polypeptidů . Byla pozorována významná role inzulinové signalizace prostřednictvím kanonické mitogenem aktivované proteinové (MAP) kinázové dráhy Ras-MEK-ERK a také prostřednictvím aktivace NADPH oxidázy 4 . Dokonce se zdá, že některé dráhy závislé na AKT nejsou inzulinovou rezistencí potlačeny, například de novo lipogeneze v hepatocytech nebo upregulace mechanistického cíle rapamycinového komplexu 1 (mTORC1) . Zvýšená aktivita mTORC1 vede ke zvýšené syntéze proteinů a ke zhoršení buněčných funkcí převážně kvůli potlačení autofagie .

Chronické vystavení buněk vysokým okolním koncentracím inzulínu tedy způsobuje nerovnováhu buněčných reakcí kvůli downregulaci některých inzulínových signálních drah („inzulínová rezistence“), ale ne jiných. Výsledný funkční stav buněk je charakterizován nevyváženou anabolickou aktivitou inzulínu upřednostňující syntézu proteinů a zároveň potlačující autofagii. Ta inhibuje autofagické odstraňování a obrat proteinů a lipidů, což podporuje stárnutí buněk . V krátkodobých experimentech vystavení vysokým hladinám inzulínu je pozorována ochranná buněčná stresová odpověď, unfolded protein response, pravděpodobně v důsledku akumulace derivatizovaných proteinů při absenci dostatečné likvidace. U experimentálně vyvolané nebo s diabetem spojené chronické inzulínové rezistence (a hyperinzulinemie) je taková ochranná stresová reakce endoplazmatického retikula na vysoké hladiny inzulínu snížena nebo chybí .

Další aktivitou inzulínu je potlačení transkripce jaderného faktoru Nrf2 prostřednictvím indukce heterogenních ribonukleoproteinů F a K . Nrf2 je ústředním regulátorem ochranné reakce buněk proti oxidačnímu a jiným typům elektrofilního stresu . Předpokládá se, že potlačení exprese Nrf2 zhorší antioxidační a cytoprotektivní obrannou kapacitu buněk. Inzulínová signalizace potřebná pro inhibici Nrf2 probíhá cestou MAP kinázy, a proto není zmírněna inzulínovou rezistencí (obr. 3). Lze tedy předpokládat, že hyperinzulinemie zvyšuje citlivost buněk vůči oxidačnímu nebo jinému elektrofilnímu stresu způsobenému inzulty prostředí. Dlouhodobé vystavení buněk vysokým koncentracím inzulinu lze proto považovat za toxické. Bylo skutečně zjištěno, že expozice 0,5 nmol/l inzulinu způsobuje poškození DNA u řady typů buněk, včetně lidských lymfocytů . Při jediné testované koncentraci (100 nmol/l) inzulin narušuje obranu proti kyslíkovým radikálům a senzibilizuje cesty apoptózy v lidských ostrůvcích . V mozku myší hyperinzulinemie zhoršuje elektrofyziologické funkce neuronů a obrat proteinů, což způsobuje přechod do stavu senescentních buněk a doprovodný pokles kognitivních funkcí . Přímá toxická vlastnost inzulínu si zaslouží další studium.

Chronicky zvýšené koncentrace inzulínu zhoršují tělesné funkce

Životnost

Výše uvedený výčet škodlivých buněčných reakcí na vysoké okolní koncentrace inzulínu naznačuje souběžné funkční poruchy na úrovni organismu. To odpovídá pozorovanému vlivu inzulínu na dlouhověkost. Studie na modelových systémech bezobratlých, jako je hlístice Caenorhabditis elegans nebo ovocná muška Drosophila melanogaster, zjistily, že mírná až vysoká aktivita inzulínu zkracuje délku života . Konzistentním zjištěním ze studií na myších modelech je, že snížená signalizace anabolických hormonů, jako je inzulín, inzulínu podobný růstový faktor nebo růstový hormon, vede k prodloužení délky života . Narušení genu pro substrát inzulínového receptoru 1 způsobilo inzulínovou rezistenci s defekty v inzulínové signalizaci a vedlo k prodloužení délky života o 14-16 % . Vyřazení inzulinového receptoru v tukové tkáni myší vedlo k prodloužení délky života o 18 % . Narušení genu Ins1 a jedné ze dvou myších alel Ins2 snížilo hladiny inzulínu o 25-34 % (Ins2+/- myši oproti kontrolám Ins2+/+) u stárnoucích myších samic, aniž by se změnily hladiny cirkulujícího růstového faktoru podobného inzulínu (IGF)-1 . Tyto stárnoucí pokusné myši vykazovaly nižší glykémii nalačno, lepší citlivost na inzulín a prodloužení života o 3-11 % při dvou různých dietách . Současně proteom a transkriptom ukazovaly na profil spojený se zdravým stárnutím. Důležitým aspektem je, že tato studie se selektivně zabývala inzulinem. Jiné zásahy na podporu dlouhověkosti nebo prodloužení zdravé délky života, jako je omezení příjmu kalorií, nejenže snižují cirkadiánní hladiny inzulínu; ale ovlivňují také několik dalších hormonů, včetně IGF-1.

Inzulín, IGF-1 a hybridní receptory inzulínu/IGF-1 sdílejí signalizaci prostřednictvím PI3K a AKT. Následná aktivace proteinkinázy mTORC1 je hlavní cestou pro podporu somatického růstu, syntézy proteinů a plodnosti, zatímco brání autofagii a délce života. Potlačení signalizace mTOR léčbou rapamycinem prodlužuje život u modelových organismů a myší . U lidí je hyperinzulinemie u diabetu (pre) 2. typu spojena se zvýšenou aktivitou mTORC1, která může mít negativní dopad na přežívání beta buněk, zdravotní rozpětí a dlouhověkost . V Leidenské studii dlouhověkosti (Leiden Longevity Study) ukázalo sledování nonagenariánů po dobu 10 let silnou souvislost nízkých hladin inzulínu a glukózy se zdravým stárnutím .

Protože IGF-1 i inzulín využívají k přenosu signálu PI3K a AKT, je obtížné oddělit podíl inzulínu versus IGF-1 na modulaci dlouhověkosti. Na zvířecích modelech selektivní snížení hladiny cirkulujícího inzulínu zlepšilo délku života myší a u starších osob Leidenské studie dlouhověkosti pouze inzulín a glukóza, ale nikoli IGF-1, trvale splňovaly všechna čtyři předem definovaná kritéria zdravého stárnutí . Lze tedy usuzovat, že nízké koncentrace cirkulujícího inzulínu nejsou pouze markerem dlouhověkosti, ale kauzálně se podílejí na podpoře zdravého rozpětí nebo prodloužení života.

Škodlivá kombinace hyperinzulinemie s inzulínovou rezistencí

Inzulínová rezistence je definována jako oslabený účinek inzulínu na homeostázu glukózy v krvi, především méně účinným exportem glukózy z krve do kosterního svalstva, tukové a jaterní tkáně. Trvale zvýšené koncentrace inzulinu v krvi jsou často považovány za pokus o překonání inzulinové rezistence. Navození inzulinové rezistence genetickým narušením inzulinové signalizace, stejně jako zvýšená hladina růstového hormonu nebo zánětlivé prostředí, skutečně způsobuje hyperinzulinemii . Větší význam má opačná kauzalita. Hyperinzulinemie při infuzi inzulínu u lidí vede k systémové inzulínové rezistenci , zatímco in vitro vysoké koncentrace inzulínu v prostředí způsobují zvýšení inzulínové rezistence v izolovaných adipocytech . Souhrnná analýza devíti studií na hlodavcích a sedmi studií na lidech potvrdila, že první zjistitelnou změnou ve stavu nalačno po několikadenním podávání vysoce kalorické stravy je zvýšení bazálních koncentrací inzulinu, nikoli však koncentrací glukózy v krvi nebo inzulinové rezistence . Ke zvýšené hladině inzulínu po jídle přispívá jak zvýšená sekrece inzulínu ß-buňkami, tak snížená clearance inzulínu v játrech, přičemž druhý z těchto faktorů má hlavní význam v případě potravy bohaté na sacharidy .

Kombinace hyperinzulinemie a inzulínové rezistence zřejmě podporuje hypertenzi a aterogenezi (obr. 4). Jednou z důležitých molekul pro udržení funkce cév, včetně relaxace arteriální hladké svalové vrstvy, je oxid dusnatý (NO), který je generován endoteliální NO syntázou (eNOS). Inzulin zvyšuje produkci NO prostřednictvím posttranslační modifikace eNOS prostřednictvím aktivity PI3K/AKT; tento mechanismus je však při inzulinové rezistenci potlačen . Snížená lokální produkce NO zhoršuje arteriální relaxaci hladkého svalstva a současnou vazodilataci. Důležitým faktorem v této souvislosti je homeostáza vápenatých iontů v buňkách hladkého svalstva cév. Za fyziologických podmínek inzulin podporuje jak influx vápníku do cytoplazmy buněk hladké svaloviny prostřednictvím několika iontových kanálů, včetně Ca2+ kanálů typu L a zásobních kanálů, tak kontraregulační NO zprostředkovaný eflux Ca2+ a K+ iontů, který zabraňuje fosforylaci lehkých řetězců myozinu vyvolané ionty vápníku a současné kontraktilitě cév. Během inzulínové rezistence je produkce NO narušena, zatímco podpůrný účinek inzulínu na influx vápenatých iontů (prostřednictvím PI3K delta a pravděpodobně cestou MEK-ERK) a vazokonstrikci je stále přítomen (obr. 4) .

Hyperinsulinemie, inzulínová rezistence a kardiovaskulární onemocnění. Vysoká koncentrace inzulinu v krvi může vzniknout v důsledku genetické predispozice, nadměrné výživy nebo léčby diabetu 2. typu vysokými dávkami inzulinu. Hyperinzulinemie vyvolává „inzulinovou rezistenci“ jako obrannou reakci k udržení homeostázy glukózy. Naopak inzulinová rezistence může být přímo vyvolána například růstovým hormonem nebo prozánětlivými cytokiny. Hyperinzulinemie a inzulinová rezistence zvyšují riziko kardiovaskulárních onemocnění tím, že vyvolávají endoteliální dysfunkci, supresi endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS) a aktivaci a podporu influxu vápenatých iontů do hladkých svalových buněk, což má za následek zvýšený cévní tonus, zvýšenou reabsorpci sodíkových iontů v ledvinných tubulech, adhezi makrofágů na cévní stěnu, a rozvoj arteriálních lézí se zvýšenou aktivitou lipoproteinové lipázy a kardiovaskulárních onemocnění

Současně inzulin signalizuje cestou mitogenem aktivovaného proteinu (MAP) kinázy zvýšení exprese endotelinu-1 (ET-1), inhibitoru aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1), adhezních molekul a prozánětlivých cytokinů . Systém renin-angiotenzin se aktivuje v souvislosti s endoteliální dysfunkcí a přispívá spolu se sníženou produkcí NO a zvýšenou sekrecí ET-1 k tuhnutí cév a upregulaci cévního tonu . V případě nepřítomnosti hyperinzulinemie/inzulínové rezistence působí nižší hladiny inzulínu méně potenciálně proaterogenně, což je neutralizováno inzulínem stimulovanou lokální produkcí NO .

Zvýšené hladiny inzulínu rovněž zvyšují riziko hypertenze tím, že zvyšují renální reabsorpci sodíkových iontů několika transportními systémy v různých segmentech nefronu (obr. 4). Signalizace inzulinu probíhá prostřednictvím substrátu inzulinového receptoru 2 (IRS2) a není při inzulinové rezistenci potlačena, zatímco signalizace prostřednictvím IRS1 pro kontraregulační mechanismy, včetně lokální produkce NO, je narušena . Tyto škodlivé účinky mohou být zmírněny během chronické hyperinzulinemie/ inzulinové rezistence . Metaanalýza 11 prospektivních epidemiologických studií však ukázala, že souhrnné relativní riziko hypertenze je 1,54 při porovnání nejvyšší a nejnižší kategorie hladin inzulinu nalačno a 1,43 při porovnání nejvyšší a nejnižší (selektivní) kategorie inzulinové rezistence, vypočtené jako homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) .

Důsledkem endoteliální dysfunkce při dlouhodobé léčbě inzulinem je vznik arteriálních lézí bohatých na lipidy . Progrese časných lézí s tukovými pruhy do plaků je doprovázena adhezí a prozánětlivou aktivitou makrofágů, které se nakonec vyvinou v pěnové buňky. Tento proces je řízen aktivitou endoteliální a makrofágové lipoproteinové lipázy, jak ukazuje pozorování menší aterosklerózy u myší s inaktivovaným genem lipoproteinové lipázy . Aktivita lipoproteinové lipázy v makrofázích se zvyšuje při vyšších hladinách inzulínu in vivo, ale neexistuje žádný přímý stimulační účinek inzulínu na izolované makrofágy .

Obava, že hyperinzulinemie může podporovat arteriální onemocnění u diabetiků, vznikla koncem 60. let 20. století v důsledku stálého nárůstu výskytu aterosklerózy u diabetiků, a to navzdory zlepšení glykemie a snížení rizika ketózy v důsledku inzulínové terapie . Od té doby množství údajů potvrzuje pozorování, že inzulinová rezistence (a hyperinzulinemie) je markerem zvýšeného rizika kardiovaskulárních onemocnění v obecné populaci i u pacientů s diabetem . Ačkoli observační studie naznačovaly přibližně lineární vztah mezi závažností hyperglykémie a cévním poškozením, několik velkých randomizovaných kontrolovaných studií ukázalo, že intenzivní kontrola glykémie sama o sobě nesnižuje riziko makrovaskulárních/kardiovaskulárních příhod ; ve skutečnosti může léčba inzulinem toto riziko dokonce zvyšovat . Tyto studie však nebyly randomizovány pro léčbu inzulinem a léčba rizikových faktorů KVO nebyla u jednotlivých podskupin pacientů zachována podobná. Ve studii United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) nebyly hyperinzulinémie a inzulinová rezistence léčbou inzulinem zmírněny a plazmatická hladina inzulinu nalačno se dokonce zvýšila . Naproti tomu v UKPDS a dalších studiích , perorální léčba biguanidem metforminem snížila riziko kardiovaskulárních příhod a souběžně snížila inzulinovou rezistenci a hyperinzulinemii.

V epidemiologických studiích diabetu 2. typu bylo trvale pozorováno, že přidání inzulinu do léčebného režimu nebo intenzifikace léčby inzulinem vede k vyššímu výskytu kardiovaskulárních příhod (obr. 5). Bylo totiž prokázáno, že riziko se zvyšuje se zvyšující se dávkou inzulínu . Tyto epidemiologické studie mohou trpět reziduálním zmatením, protože je obtížné zohlednit případné pokročilejší stadium onemocnění pacientů, kteří dostávají inzulin. Dalším matoucím faktorem může být vyšší výskyt hypoglykemických příhod. Kovariáty uvažované ve statistických analýzách však pokrývají širokou škálu potenciálních rizikových faktorů z 18 různých kategorií (doplňková tabulka 1). Velké randomizované kontrolované studie, jako je UKPDS nebo Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) Trial, nepozorovaly zvýšený výskyt kardiovaskulárních onemocnění při léčbě inzulinem, ale tyto studie se zaměřily na léčbu nízkými dávkami inzulinu do mediánu 40 IU/den (resp. 0,4 IU/kg/den). Podobné randomizované studie léčby vyššími dávkami inzulinu, které jsou typické pro reálné podmínky, nebyly provedeny. Nedávné studie z reálných klinických podmínek uvádějí průměrné denní bazální dávky inzulinu téměř 0,60 IU/kg v kanadské studii REALITY u pacientů s diabetem 2. typu, kteří mají zkušenost s inzulinem, a 0,73 IU/kg v průzkumu mezi lékaři v New Yorku . V evropské multicentrické studii EU-TREAT se průměrné základní dávky inzulinu pohybovaly mezi 32 a 54 U denně v závislosti na typu použitého režimu inzulinové terapie . Lze konstatovat, že v reálných podmínkách dostává většina pacientů s diabetem 2. typu s inzulinovou zkušeností vyšší denní dávky inzulinu, než jaké byly vyzkoušeny v UKPDS nebo ORIGIN.

Poměr nebezpečnosti inzulinové medikace ve srovnání s různými referenčními léky. Zobrazeny jsou upravené poměry rizika (HR) pro každou studii s 95% intervalem spolehlivosti. #Mírná expozice inzulínu; +vysoká expozice inzulínu; *mírná dávka inzulínu (75 až < 100 jednotek denně); §vysoká dávka inzulínu (> 100 jednotek denně)

Při absenci randomizovaných kontrolovaných studií je vhodným přístupem testování kauzálního vztahu u lidí mendelovská randomizace. Studie mendelovské randomizace využily zjištění, že některé genotypy jsou spojeny s vysokou nebo nízkou hladinou inzulinu nalačno. Při porovnání jedinců nesoucích ≥ 17 alel, které zvyšují hladinu inzulinu nalačno, s jedinci vykazujícími geneticky podmíněnou nízkou hladinu inzulinu nalačno bylo pozorováno zvýšené riziko zvýšeného krevního tlaku, kardiovaskulárních onemocnění a diabetu 2. typu . Ve dvou nedávných velkých mendelovských randomizačních studiích byl genetický profil předpovídající vysoké hladiny inzulinu v krvi po úpravě na BMI spojen také se zvýšeným systolickým krevním tlakem a rizikem infarktu myokardu .

.