Abstract

Human herpesvirus (HHV-) 6A a HHV-6B jsou dva odlišné β-herpesviry, které jsou spojovány s různými neurologickými onemocněními, včetně encefalitidy, meningitidy, epilepsie a roztroušené sklerózy. Ačkoli je reaktivace obou virů uznávána jako příčina některých neurologických komplikací v podmínkách imunosuprese, jejich zapojení do neurozánětlivých onemocnění u imunokompetentních osob je stále nejasné a mechanismy, které se na nich podílejí, nebyly zcela objasněny. V tomto článku podáváme přehled dostupných údajů poskytujících důkazy o schopnosti HHV-6A a -6B infikovat centrální nervový systém a vyvolávat prozánětlivé reakce infikovaných buněk. Diskutujeme potenciální roli obou virů v neurozánětlivých patologiích a mechanismy, které by mohly vysvětlit virem indukovanou neuropatogenezi.

1. Úvod

Lidský herpesvirus (HHV-) 6 byl poprvé izolován v roce 1986 Salahuddinem a jeho kolegy . Tento obalený DNA virus patří do rodiny β-herpesvirů a spolu se svým nejbližším homologem HHV-7 tvoří podrodinu roseolovirů. HHV-6 je v populaci široce rozšířen (séroprevalence > 90 %) a může u lidí vyvolat perzistentní a nejčastěji asymptomatickou infekci. Na základě genetických, epidemiologických a funkčních vlastností byly četné izolované kmeny HHV-6 původně rozděleny do dvou variant, HHV-6A a HHV-6B, které byly nedávno uznány jako dva odlišné viry. HHV-6A a -6B mají celkovou sekvenční identitu 90 % a několik otevřených čtecích rámců je přítomno pouze u jednoho z obou virů . K primární infekci virem HHV-6B dochází obvykle před druhým rokem života; virus se přenáší slinami a blízkým kontaktem s rodiči a vyvolává exanthem subitum (neboli roseolu), benigní horečnaté onemocnění s kožní vyrážkou. Předpokládá se, že k infekci virem HHV-6A dochází v pozdějším věku a dosud nebyl jednoznačně identifikován jako původce žádného onemocnění.

Dosud jediným identifikovaným buněčným receptorem pro HHV-6A i -6B je komplement regulující transmembránový protein CD46 . Tento protein je u člověka všudypřítomně exprimován, což virům umožňuje infikovat širokou škálu buněk a tkání, včetně buněk centrálního nervového systému (CNS). Oba viry mají vysoký tropismus vůči T-lymfocytům, které jsou nejlepšími producenty virů in vitro, a mohou vytvořit perzistentní infekci v různých tkáních, včetně slinných žláz (pouze u HHV-6B) a periferních lymfocytů.

U imunokompromitovaných pacientů se HHV-6A a -6B často reaktivují a mohou vyvolat neurologické patologie. Mnoho klinických studií navíc uvádí souvislost mezi HHV-6A a -6B a neurozánětlivými onemocněními, jako je encefalitida nebo roztroušená skleróza (RS), což naznačuje roli obou virů v zánětlivých procesech. Ačkoli jsou HHV-6A a -6B obecně považovány za imunosupresivní agens, což jim umožňuje vyhnout se imunitnímu systému, hromadí se zprávy, které ukazují jejich prozánětlivé vlastnosti. V tomto článku podáváme přehled dostupných údajů poskytujících důkazy o infekci HHV-6A a -6B v lidském mozku a jejich zapojení do neurologických onemocnění a diskutujeme o možných mechanismech, kterými by se mohly podílet na neurozánětu.

2. HHV-6A a HHV-6B jsou neurotropní viry

2.1. HHV-6A a HHV-6B jsou neurotropní viry

. Důkazy o přítomnosti HHV-6A a -6B v mozku

Ačkoli byl HHV-6 nejprve identifikován jako lymfotropní virus, nyní se připouští, že HHV-6A i -B mohou infikovat také mozek. Několik studií skutečně zaznamenalo přítomnost DNA HHV-6 v různých oblastech mozku zdravých imunokompetentních dospělých osob a také některých virových transkriptů, a to pomocí technik hybridizace in situ . Ve většině těchto studií však vyšetřovatelé nezjistili virové antigeny, což naznačuje, že HHV-6 může v mozku za normálních podmínek vytvořit latentní infekci. Celkově byla DNA HHV-6B nalezena v mozku častěji než HHV-6A , což koreluje s jeho vyšší prevalencí, což naznačuje, že oba viry mají podobné neuroinvazivní vlastnosti. V rozporu s tím analýza přítomnosti DNA HHV-6A a -6B v mozkomíšním moku (CSF) dětí s akutní primární infekcí naznačila, že infekce HHV-6A je častěji omezena na mozek . V některých případech mohou oba viry v mozku koexistovat, i když jejich DNA byla zjištěna v různých oblastech mozku . O mechanismech vstupu HHV-6 do CNS je známo jen velmi málo. Předpokládá se, že HHV-6B proniká do mozku a vytváří perzistentní infekci přímo po primární infekci . Pokud jde o HHV-6A, nedávná studie naznačila, že by mohl být schopen cestovat čichovou cestou a dostat se do mozku díky své schopnosti infikovat specializované gliové buňky nacházející se v nosní dutině .

2.2. Invaze HHV do mozku Buněčný tropismus v lidském mozku

Histologické analýzy naznačují, že HHV-6A a -6B infikují oligodendrocyty in vivo , zejména v případě produktivní infekce (charakterizované expresí mRNA a produkcí virových proteinů). Pokusy in vitro potvrdily schopnost viru infikovat oligodendrogliální buněčné linie , stejně jako primární dospělé oligodendrocyty a primární prekurzory oligodendrocytů, u nichž byly HHV-6A i HHV-6B schopny vyvolat tvorbu syncytií, zástavu buněčného cyklu a diferenciaci buněk . Donati et al. nalezli pomocí histologické analýzy antigeny HHV-6 v buňkách exprimujících astrocytární marker gliální fibrilární kyselý protein (GFAP) v mozku pacientů s epilepsií temporálního laloku, což naznačuje, že HHV-6 může infikovat také astrocyty in vivo . Inokulace HHV-6A vedla k produktivní infekci primárních fetálních astrocytů a indukovala apoptózu jak u primárních buněk, tak u astrogliomových buněčných linií s tvorbou syncytií (obr. 1). Naopak infekce astrocytů virem HHV-6B se zdá být méně účinná, což vede ke snížení nálože virové DNA a menšímu počtu morfologických změn, což naznačuje, že oba viry HHV-6 mohou mít v mozku odlišný průběh infekce. O infekci neuronů a mikrogliálních buněk je k dispozici méně údajů; přesto některé studie naznačily, že oba typy buněk mohou být in vitro citlivé na infekci virem HHV-6A a/nebo -6B . Zdá se, že HHV-6A je schopen vyvolat tvorbu syncytií v neuroblastomových buněčných liniích (obr. 1) a infikované neurony byly detekovány pomocí imunobarvení u pacientů, kteří podlehli HHV-6 encefalitidě .

Oba HHV-6A a -6B jsou pak schopny invadovat centrální nervový systém a vytvořit perzistentní infekci. Zdá se však, že HHV-6A infikuje astrocyty a neurony účinněji než HHV-6B, což může vést k indukci různých patologií CNS.

3. Důkazy o prozánětlivých účincích HHV-6

HHV-6 byl původně identifikován jako imunosupresivní virus. Primární infekce HHV-6B je skutečně často spojena se snížením počtu leukocytů , a jak HHV-6A, tak -6B přednostně infikují T lymfocyty in vivo i in vitro, snižují jejich proliferaci a indukují jejich apoptózu. Nicméně bylo také prokázáno, že HHV-6A a -6B vykazují v různých souvislostech prozánětlivé vlastnosti a byly navrženy jako potenciální agens u několika zánětlivých onemocnění, jako je hepatitida , Sjögrenův syndrom , revmatoidní artritida , systémový lupus erythematodes a nejnověji Hashimotova tyroiditida . Zatímco tyto asociace zůstávají hypotetické, rozsáhlé studie in vitro poskytují důkazy o prozánětlivých účincích HHV-6A a -6B na různé typy buněk a tkání (shrnutí je uvedeno v tabulce 1).

Vliv HHV-6A a -6B na profil exprese cytokinů v různých typech imunitních buněk byl široce zkoumán. Některé studie naznačují, že oba viry mohou indukovat Th2 profil u T buněk prostřednictvím inhibice sekrece IL-12 dendritickými buňkami (DC) a makrofágy a prostřednictvím indukce produkce IL-10 mononukleárními buňkami periferní krve (PBMC) . V rozporu s tím jiné zprávy ukázaly, že infekce HHV-6 zvyšuje expresi prozánětlivých cytokinů, včetně IL-1β, TNFα a IFNα v PBMC , indukuje IL-18 a IFNγ receptor a snižuje expresi IL-10 a IL-14 v T buňkách , čímž směřuje T buňky k Th1 fenotypu.

Bylo také prokázáno, že HHV-6A zvyšuje cytotoxicitu a produkci IL-15 v NK buňkách , stejně jako expresi TNFα a IL-15 v monocytech . U plazmocytoidních DC bylo nedávno prokázáno, že HHV-6B indukuje produkci IFN typu III, který má podobné antivirové vlastnosti jako IFN typu I, ale nemá žádný vliv na rovnováhu Th1/Th2 .

Studie na ex vivo kulturách lymfoidní tkáně navíc ukázaly, že HHV-6A i -6B mohou u infikovaných buněk indukovat sekreci chemokinů. Grivel a spol. kultivovali čerstvě vyříznuté lidské tonzily a prokázali, že lze dosáhnout produktivní infekce HHV-6A a -6B, která vyvolává zvýšenou expresi CCL-5 a CCL-3 . Meeuwsen et al. provedli transkripční microarray analýzu na infikovaných astrocytech a prokázali, že infekce HHV-6A zvýšila expresi mnoha prozánětlivých cytokinů po stimulaci TNFα, IL-1β a IFNγ, včetně několika chemokinů (např. CCL-2, CCL-5 a CXCL-2) . Kromě toho bylo zjištěno, že HHV-6A zvyšuje produkci chemokinů v primárních endoteliálních buňkách a v buněčné linii hepatomu , což naznačuje, že infekce může podporovat nábor leukocytů do různých cílových tkání.

Všechny tyto studie naznačují, že HHV-6A i -6B mají různé prozánětlivé účinky na různé typy buněk. Ačkoli by mohly vykazovat protizánětlivé účinky na některé typy buněk, jsou také schopny zvýšit produkci prozánětlivých cytokinů některými jinými typy buněk (tabulka 1) a indukovat rozvoj fenotypu Th1 u T-buněk, a tím vyvolat imunitní odpověď. Kromě toho se podílejí na vzniku zánětu v infikovaných tkáních tím, že indukují produkci chemokinů rezidentními buňkami. V pozorovaných účincích infekce HHV-6, které zahrnují jak indukci imunosuprese, tak podporu zánětu, existuje zjevný rozpor. Tyto rozdíly mohou záviset na analyzovaných typech buněk nebo na kinetice infekce představující různá stadia infekce a k jejich lepšímu pochopení by bylo zapotřebí dalších studií.

4. HHV-6 a neurologická onemocnění

HHV-6A i HHV-6B byly přímo či nepřímo spojeny s neurologickými onemocněními , a to v případech primární infekce u imunokompetentních malých dětí, reaktivace u jinak zdravých dospělých nebo u imunosuprimovaných pacientů .

4.1. HHV-6 a HHV-6B. Infekce u „imunokompetentní“ populace

HHV-6B byl již dávno přesvědčivě identifikován jako etiologický původce exantému subitum (ES), běžného horečnatého onemocnění kojenců s kožní vyrážkou . Ačkoli je ES obecně benigní, může být spojena s různými neurologickými komplikacemi, včetně křečí, záchvatů a encefalitidy , které často vedou k ataxii a epilepsii . Nejzávažnější formy encefalitidy spojené s ES mohou vést dokonce k fatálnímu výsledku .

U imunokompetentních dospělých je obtížnější poskytnout důkazy o přímém vlivu HHV-6A nebo -6B na neurologická onemocnění. K detekci infekce HHV-6 se běžně používá nálož virové DNA v séru a mozkomíšním moku, stejně jako hladiny IgM. Na základě těchto údajů byly hlášeny některé případy pravděpodobné encefalitidy nebo meningoencefalitidy související s HHV-6 u jinak zdravých dospělých osob a někdy byly úspěšně léčeny antivirotiky . Studie pacientů s encefalitidou neznámé etiologie navíc silně naznačují, že by se HHV-6 mohl v některých případech podílet na vzniku onemocnění .

4.2. Vliv HHV-6 na vznik onemocnění Reaktivace u imunosuprimovaných pacientů

Stejně jako u jiných latentních lidských herpesvirů mohou imunologické defekty vyvolat reaktivaci HHV-6 z latence. Bylo totiž navrženo, že HHV-6A a -6B se reaktivují u imunokompromitovaných pacientů, kteří byli léčeni chemoterapií nebo u nichž byl diagnostikován AIDS. Zejména u příjemců transplantace krvetvorných kmenových buněk byla DNA HHV-6 (většinou -6B) zjištěna v séru nebo PBMC přibližně v 50 % případů , což naznačuje, že došlo k reaktivaci viru. V několika kazuistikách, kde nebyla nalezena jiná možná příčina, byly neurologické komplikace u imunosuprimovaných osob připisovány reaktivaci HHV-6 . Jeho podíl na vzniku encefalitidy byl obvykle podpořen detekcí virové DNA v mozkomíšním moku a vzácněji přítomností virových proteinů v postižených oblastech mozku při pitvě . Několik epidemiologických studií navíc naznačilo souvislost mezi rizikem vzniku neurologických příznaků a reaktivací HHV-6 .

4.3 . Souvislost s roztroušenou sklerózou

HHV-6 je již dlouho uváděn jako potenciální kandidátský virus pro etiologii roztroušené sklerózy (RS). Význam tohoto zánětlivého neurologického onemocnění, které představuje první příčinu netraumatického postižení u mladých dospělých, inspiroval zejména výzkum v této oblasti. Hojné klinické studie poukázaly na souvislost mezi RS a několika parametry hodnotícími infekci HHV-6. Například hladiny HHV-6 DNA v séru, které jsou charakteristické pro probíhající infekci, jsou u pacientů s RS výrazně zvýšené ve srovnání se zdravými dárci nebo s pacienty s jinými onemocněními . DNA HHV-6 byla také detekována ve vyšší frekvenci v mozkomíšním moku a v mononukleárních buňkách periferní krve pacientů s RS . Kromě toho byly v několika studiích zaznamenány vyšší hladiny HHV-6 specifických IgG a IgM v séru a v mozkomíšním moku u pacientů s RS , ačkoli se zdá, že tento jev není pro HHV-6 specifický. Některé skupiny totiž zaznamenaly podobné zvýšení titrů protilátek proti jiným virům, včetně viru Epstein-Barrové nebo varicella-zoster viru. Soldan et al. rovněž prokázali, že u pacientů s RS byly zvýšeny lymfoproliferativní odpovědi proti antigenům HHV-6 . Analýza mozkových biopsií a posmrtných tkání ukázala, že DNA HHV-6 je v mozku pacientů s RS přítomna častěji než v kontrolních mozcích a že je také častější v lézích RS než v normálních oblastech stejného mozku. Imunohistochemické analýzy potvrdily přítomnost virových proteinů v oligodendrocytech a astrocytech v mozku pacientů s RS, s vyšší frekvencí v demyelinizačních placích . Nejzajímavější je, že virová nálož byla detekována častěji a hladiny HHV-6 specifických IgG byly zvýšeny u pacientů s RS, u nichž došlo k exacerbaci onemocnění , což naznačuje souvislost mezi infekcí HHV-6 a relapsy RS.

Jelikož rozlišení HHV-6A a -6B jako dvou různých virů bylo přijato teprve nedávno, mnoho původních studií tyto dvě varianty nerozlišuje. Na základě několika málo zpráv se však zdá, že HHV-6A se v séru pacientů s RS vyskytuje častěji než -6B . Zejména v případě aktivní infekce nalezli Alvarez-Lafuente et al. pouze HHV-6A . Naproti tomu v jedné studii byly u pacientů s RS intratekální hladiny HHV-6B IgG hojnější než HHV-6A IgG a byly nalezeny pouze hladiny HHV-6B specifických IgM .

Potenciální souvislost mezi infekcí HHV-6A a HHV-6B a RS byla často diskutována a zůstává kontroverzní. Některé studie poskytly rozporuplné výsledky , což vyvolává metodologické a technické otázky, zejména pokud jde o výběr kontrolních skupin a imunologický stav zařazených pacientů, kteří často podstupují imunosupresivní léčbu, jež může sama o sobě vyvolat reaktivaci latentního herpesviru. Některé studie tyto otázky zohlednily, a proto poskytují solidní údaje podporující existenci korelace mezi infekcí HHV-6 a patologií RS. Přesto zůstává nejasné, zda je infekce HHV-6 etiologickou příčinou, faktorem progrese onemocnění nebo důsledkem RS, a bylo by zapotřebí dalšího zkoumání.

5. Zda je infekce HHV-6 etiologickou příčinou, faktorem progrese onemocnění nebo důsledkem RS, není jasné. Potenciální mechanismy neurozánětu vyvolaného HHV-6

Ačkoli potenciální role virů HHV-6A a -6B u RS nebyla dosud zcela objasněna, oba viry se prokazatelně podílely na některých případech encefalitidy u imunokompromitovaných pacientů a na neurologických komplikacích exantému subitum. Několik pozorování může poskytnout vysvětlení toho, jak by HHV-6 mohl vyvolat neurozánět nebo se na jeho vzniku podílet.

5.1. Molekulární mimikry

Mezi navrhovanými mechanismy autoimunity vyvolané virem je jedním z nejpopulárnějších molekulární mimikry. Na základě podobnosti peptidové sekvence mezi virovými proteiny a autoproteiny bylo postulováno, že virové infekce by mohly aktivovat zkříženě reaktivní T-lymfocyty, schopné rozpoznat jak virové, tak autoprotilátky, které by pak mohly vyvolat autoimunitní odpověď a způsobit poškození tkání. Několik studií naznačuje, že by se takový mechanismus mohl podílet na neurozánětu vyvolaném HHV-6. První studie uvádí, že 15-25 % klonů T-buněk specifických pro HHV-6 získaných od zdravých dárců nebo pacientů s RS bylo zkříženě reaktivních na myelinový bazický protein (MBP), jeden z autoantigenů, který se podílí na patologii RS . Později se ukázalo, že MBP a protein U24 z HHV-6 mají shodnou aminokyselinovou sekvenci 7 zbytků. Navíc T-buňky namířené proti peptidu MBP rozpoznaly také peptid HHV-6, přičemž oba peptidy obsahovaly identickou sekvenci. Zajímavé je, že zkříženě reagující buňky byly častější u pacientů s RS než u kontrol. Tyto údaje byly dále potvrzeny novější studií, ve které byla zjištěna přítomnost zkříženě reagujících CD8+ cytotoxických T buněk . Celkově tyto studie naznačují, že infekce HHV-6 může aktivovat odpovědi T buněk, které mohou být současně namířeny proti myelinovým pochvám, což silně podporuje potenciální roli HHV-6 u autoimunitních onemocnění postihujících CNS (obrázek 2(a)).

Obrázek 2

Potenciální mechanismy neurozánětu vyvolaného HHV-6 . (a) Na základě podobnosti mezi virovými a mozkovými proteiny by infekce HHV-6A nebo -6B na periferii mohla vést k aktivaci zkříženě reaktivních T a B buněk, schopných rozpoznat jak virové antigeny, tak mozkové antigeny, a k rozvoji autoimunitní odpovědi zaměřené na mozek (molekulární mimikry). To by podpořilo infiltraci lymfocytů do CNS, kde by mohly mít cytotoxické aktivity proti rezidentním buňkám, zejména oligodendrocytům, které exprimují myelinové antigeny (1). Periferní infekce by také mohla zvýšit zánět indukcí IL-17 a inhibicí produkce IL-10 T-lymfocyty prostřednictvím vazby na CD46 (2). (b) Infekce astrocytů v mozku může vést k uvolňování prozánětlivých cytokinů a chemokinů, které podporují infiltraci leukocytů exprimujících příslušný chemokinový receptor (3). Produktivní infekce buněk CNS může vést k produkci virového chemokinu U83, který může rovněž přitahovat leukocyty do mozku (4). A konečně infekce endoteliálních buněk může vyvolat sekreci chemokinů, a tím přilákat cirkulující leukocyty a usnadnit jejich transmigraci přes hematoencefalickou bariéru (5).

5.2. Infekce buněk CNS a vytvoření prozánětlivého prostředí

Jak již bylo uvedeno, HHV-6A a HHV-6B jsou schopny infikovat několik typů buněk CNS, a to jak in vitro, tak in vivo, a vyvolat prozánětlivé reakce v různých infikovaných buňkách. Zejména HHV-6A může infikovat primární astrocyty a vyvolat expresi několika prozánětlivých genů, zejména pokud byly buňky předem ošetřeny prozánětlivými cytokiny . To naznačuje, že HHV-6A by mohl u pacientů, kteří již trpí neurozánětlivým onemocněním, zesílit prozánětlivou odpověď astrocytů, a tím zvýšit infiltraci leukocyty (obr. 2b).

Nedávno jedna studie na dendritických buňkách prokázala, že HHV-6B může indukovat produkci IFNλ-1 prostřednictvím signalizace TLR-9 . Navíc bylo prokázáno, že TLR-9 je exprimován v lidských astrocytech . Je tedy pravděpodobné, že HHV-6A může změnit profil exprese cytokinů v astrocytech prostřednictvím signalizace TLR-9.

Další receptory rozpoznávání vzorů, včetně TLR-2, -3 a -4, jsou exprimovány lidskými gliovými buňkami a neurony . Vzhledem k tomu, že HHV-6A a -6B jsou přítomny v mozku podskupiny lidí, mohou se při reaktivaci vázat na tyto receptory a aktivovat vrozené imunitní reakce, a tím podporovat zánět v CNS.

Dalším důsledkem infekce buněk CNS HHV-6 by mohlo být odmaskování autoantigenů. Bylo prokázáno, že HHV-6A vyvolává buněčnou smrt v oligodendrocytech a astrocytech buď přímo, nebo nepřímo, prostřednictvím produkce rozpustných faktorů produktivně infikovanými T-lymfocyty . Produktivní infekce buněk CNS HHV-6A nebo přítomnost produktivně infikovaných lymfocytů v mozku by tedy mohla vyvolat smrt gliových buněk a uvolnit dosud nerozpoznané autoantigeny, a tím zahájit autoimunitní reakci zaměřenou na mozek.

5.3 . Chemoatrakce leukocytů prostřednictvím exprese virokinů

Genom HHV-6 kóduje dva receptory spřažené s G proteinem, U22 a U51, podobné lidským chemokinovým receptorům, a jeden jediný protein podobný chemokinu, U83. Gen U83 z HHV-6B kóduje funkčně aktivní, vysoce specifický agonista chemokinového receptoru CCR-2 , který je exprimován na monocytech a makrofázích. Podobně gen U83 z HHV-6A kóduje homologní protein, který se může s vysokou účinností vázat na několik receptorů, včetně CCR-1, -4, -5 a -8 , exprimovaných různými leukocyty. U83 je jedním z mála genů, které nejsou přítomny v genomu lidského herpesviru 7 (HHV-7), nejbližšího homologu HHV-6A a -6B. Zajímavé je, že tento jiný roseolovirus dosud nebyl spojován s neurozánětlivými onemocněními.

Produktivní infekce rezidentních buněk HHV-6A i -6B a produkce proteinu U83 v mozku by pak mohly chemoatrakcí podpořit infiltraci leukocytů v CNS (obrázek 2b).

5.4. Vlivem HHV-6A a -6B by mohlo dojít ke snížení počtu leukocytů v CNS. Infekce endoteliálních buněk a nábor imunitních buněk do CNS

Několik studií prokázalo, že HHV-6A může infikovat endoteliální buňky získané z různých orgánů , a že infekce indukuje produkci prozánětlivých chemokinů, jako jsou CCL-5, CCL-2 a CXCL-8 . HHV-6A by pak mohl být schopen infikovat endotelové buňky mozkových cév a zvýšením sekrece CCL-5 by mohl potenciálně přitahovat leukocyty k hematoencefalické bariéře. Kromě toho studie uvádí, že v souvislosti s transplantací jater infekce HHV-6 souvisí s nadměrnou expresí buněčných adhezních molekul, jako jsou ICAM-1 a VCAM-1 v cévním endotelu, a zvýšeným počtem infiltrujících lymfoidních buněk exprimujících jejich ligandy, LFA-1 a VLA-4 . Proto by HHV-6 mohl potenciálně vyvolat podobné zvýšení exprese buněčných adhezivních proteinů v endoteliálních buňkách CNS, a tím zvýšit propustnost hematoencefalické bariéry a usnadnit přenos autoreaktivních lymfocytů do mozku (obrázek 2b).

5.5. Vliv HHV-6 na zvýšení exprese buněčných adhezivních proteinů v mozku Zapojení CD46

Transmembránový protein CD46 je jediným známým vstupním receptorem pro vstup HHV-6A i -6B. Tento protein regulující komplement hraje také důležitou roli v adaptivní imunitní odpovědi, protože může modulovat odpovědi T buněk v závislosti na tom, který cytoplazmatický ocásek je exprimován, a může indukovat CD4+ T buňky k fenotypu Tr1 s vysokou produkcí IL-10 . Lze tedy předpokládat, že HHV-6A a -6B by vazbou na svůj receptor mohly modulovat jeho funkce. Na podporu této teorie klinická studie ukázala, že zvýšení virové zátěže HHV-6 korelovalo se zvýšenou expresí CD46 u pacientů s RS , a bylo popsáno několik změn ve funkcích CD46; sekrece IL-10 indukovaná CD46 T buňkami byla silně snížena , zatímco produkce IL-23 závislá na CD46 DC a exprese IL-17 T buňkami byla zvýšena . To naznačuje, že HHV-6 by se mohl podílet na neurozánětu v kontextu RS tím, že podporuje zánětlivé procesy prostřednictvím vazby na CD46 (obrázek 2(a)).

5.6. HHV-6 se může podílet na neurozánětu v kontextu RS tím, že podporuje zánětlivé procesy prostřednictvím vazby na CD46. Interakce s jinými infekčními činiteli

V oblasti RS bylo jako potenciální etiologické činitele navrženo mnoho různých genetických a environmentálních faktorů. Přesto, pokud by byly posuzovány samostatně, žádný z těchto kandidátů by nemohl být přímo spojen se vznikem onemocnění. Proto se nyní úsilí zaměřuje na kombinace faktorů, zahrnující jak exogenní činitele, jako jsou životní podmínky nebo virové a bakteriální infekce, tak endogenní faktory, jako jsou genetické predispozice. Jedním z dobrých příkladů těchto potenciálních kombinací je interakce mezi herpesvirovými infekcemi a lidskými endogenními retroviry (HERV) . HERV, které představují přibližně 8 % lidského genomu, jsou spojovány s patologií RS od doby, kdy byly plně zralé viriony izolovány z leptomeningeálních buněk pacienta s RS . Tyto viry, a zejména jejich obalové proteiny, mají silné zánětlivé vlastnosti . Zdá se, že infekce HHV-6 má přímé transaktivační vlastnosti na HERV, protože je schopna zvýšit jejich reverzní transkriptázovou aktivitu a stimulovat transkripci obalových genů . Infekce HHV-6 by pak mohla zvýšit neurozánět indukcí proteinů HERV, čímž by došlo k propojení exogenních infekcí s endogenními faktory.

6. Závěr

HHV-6A i HHV-6B vykazují neuroinvazivní a prozánětlivé vlastnosti. Oba viry jsou navíc úzce spojeny s neurologickými onemocněními zahrnujícími zánětlivé procesy, což silně podporuje hypotézu, že mohou vyvolat neurozánět.

Vzácné případy encefalitidy po primární infekci HHV-6B, kdy je virus jedinou možnou patogenní příčinou onemocnění, poskytují důkaz, že HHV-6B má schopnost vyvolat zánět v mozku. Zda se jedná o přímý nebo nepřímý důsledek virové infekce a zda může virus vyvolat takové komplikace sám nebo v synergii s jinými faktory, je třeba ještě objasnit.

V jiných souvislostech je však stále obtížné přinést pádný důkaz o rozhodující roli HHV-6A nebo HHV-6B při vzniku neurozánětlivých onemocnění. Vzhledem k tomu, že HHV-6A se zdá být více neurotropní a byl těsněji spojen s roztroušenou sklerózou, může mít důležitější význam u neurologických onemocnění u dospělých. Přesto je stále zapotřebí dalšího výzkumu, abychom lépe pochopili, jak se tyto dva viry mohou podílet na neurozánětlivých procesech. Vývoj nových nástrojů, jako jsou složitější systémy in vitro nebo nové zvířecí modely u opic a humanizovaných myší, by mohl být pro výzkum v této oblasti velmi užitečný.

Poděkování

Práce byla podpořena INSERM a ARSEP a J. M. Reynaud byl podpořen doktorským stipendiem francouzského ministerstva pro výzkum.