EXEMESTANE 25 mg potahované tablety

Farmakoterapeutická skupina: steroidní inhibitor aromatázy; antineoplastická látka,

ATC: L02BG06

Mechanismus účinku

Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturně příbuzný přirozenému substrátu androstendionu. U žen po menopauze vznikají estrogeny především přeměnou androgenů na estrogeny prostřednictvím enzymu aromatázy v periferních tkáních. Deprivace estrogenů prostřednictvím inhibice aromatázy je účinnou a selektivní léčbou hormonálně závislého karcinomu prsu u žen po menopauze. Exemestan p.o. u postmenopauzálních žen významně snižoval sérové koncentrace estrogenů již od dávky 5 mg a maximální suprese (>90 %) dosáhl při dávce 10-25 mg. U postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu léčených dávkou 25 mg denně byla celotělová aromatizace snížena o 98 %.

Exemestan nemá žádnou progestagenní ani estrogenní aktivitu. Mírná androgenní aktivita, pravděpodobně způsobená 17-hydroderivátem, byla pozorována především při vysokých dávkách. Ve studiích s vícenásobnými denními dávkami neměl exemestan žádné zjistitelné účinky na nadledvinovou biosyntézu kortizolu nebo aldosteronu, měřenou před nebo po výzvě ACTH, čímž prokázal svou selektivitu s ohledem na ostatní enzymy zapojené do steroidogenní dráhy.

Náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů proto není nutná. I při nízkých dávkách bylo pozorováno na dávce nezávislé mírné zvýšení sérových hladin LH a FSH: tento účinek je však pro danou farmakologickou třídu očekávaný a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy v důsledku snížení hladiny estrogenů, které stimulují hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Klinická účinnost a bezpečnost

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu

V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii (IES), provedené u 4724 postmenopauzálních pacientek s estrogen-receptor-pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, pacientky, které zůstaly bez onemocnění po adjuvantní léčbě tamoxifenem po dobu 2 až 3 let, byly randomizovány tak, aby dostávaly 3 až 2 roky exemestanu (25 mg/den) nebo tamoxifenu (20 nebo 30 mg/den) k dokončení celkem 5 let hormonální léčby.

IES 52měsíční medián sledování

Po mediánu trvání léčby přibližně 30 měsíců a mediánu sledování přibližně 52 měsíců výsledky ukázaly, že sekvenční léčba Exemestanem po 2 až 3 letech adjuvantní léčby tamoxifenem byla spojena s klinicky a statisticky významným zlepšením přežití bez onemocnění (DFS) ve srovnání s pokračováním v léčbě tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období studie Exemestan snížil riziko recidivy karcinomu prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizik 0,76; p = 0,00015). Příznivý účinek exemestanu oproti tamoxifenu s ohledem na DFS byl patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan také významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizik 0,57, p = 0,04158).

V celé studované populaci byl pozorován trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí) ve srovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což představuje 15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,77; Waldův chí kvadrát test: p = 0,0069) bylo pozorováno ve prospěch exemestanu ve srovnání s tamoxifenem při úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj, ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

52 měsíců hlavní výsledky účinnosti u všech pacientek (populace se záměrem léčby) a pacientek s pozitivními estrogenovými receptory

* Log-rank test; ER+ pacientky = pacientky s pozitivními estrogenovými receptory;

a Přežití bez známek onemocnění je definováno jako první výskyt lokální nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny;

b Přežití bez karcinomu prsu je definováno jako první výskyt lokální nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo úmrtí na karcinom prsu;

c Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako první výskyt vzdálené recidivy nebo úmrtí na karcinom prsu;

d Celkové přežití je definováno jako výskyt úmrtí z jakékoli příčiny.

V dodatečné analýze pro podskupinu pacientek s pozitivním nebo neznámým stavem estrogenových receptorů byl neupravený poměr rizika celkového přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky a statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.

Výsledky kostní podstudie IES prokázaly, že u žen léčených exemestanem po 2 až 3 letech léčby tamoxifenem došlo k mírnému snížení minerální hustoty kostí. V celkové studii byl výskyt zlomenin vzniklých při léčbě hodnocený během 30 měsíců léčby vyšší u pacientek léčených exemestanem ve srovnání s tamoxifenem (4,5 % a 3,3 % odpovídajícím způsobem, p = 0,038).

Výsledky endometriální substudie IES ukazují, že po 2 letech léčby došlo k průměrnému 33% snížení tloušťky endometria u pacientek léčených přípravkem Exemestane ve srovnání s žádnou výraznou změnou u pacientek léčených tamoxifenem. Ztluštění endometria, hlášené na začátku léčby ve studii, se vrátilo do normálu (<5 mm) u 54 % pacientek léčených exemestanem.

IES 87měsíční medián sledování

Po mediánu trvání léčby přibližně 30 měsíců a mediánu sledování přibližně 87 měsíců výsledky ukázaly, že sekvenční léčba exemestanem po 2 až 3 letech adjuvantní léčby tamoxifenem byla spojena s klinicky a statisticky významným zlepšením DFS ve srovnání s pokračováním léčby tamoxifenem. Výsledky ukázaly, že ve sledovaném období studie exemestan významně snížil riziko recidivy karcinomu prsu o 16 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizik 0,84; p = 0,002).

Příznivý účinek exemestanu oproti tamoxifenu s ohledem na DFS byl celkově patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii či hormonální léčbu. Statistická významnost nebyla zachována v několika podskupinách s malou velikostí vzorku. Ty ukázaly trend ve prospěch exemestanu u pacientek s více než 9 pozitivními uzlinami nebo předchozí chemoterapií CMF. U pacientek s neznámým stavem uzlin, předchozí chemoterapií jiné, stejně jako s neznámým/chybějícím stavem předchozí hormonální léčby byl pozorován nestatisticky významný trend ve prospěch tamoxifenu.

Exemestan navíc také významně prodloužil přežití bez karcinomu prsu (poměr rizika 0.82, p = 0,00263) a přežití bez vzdálené recidivy (poměr rizik 0,85, p = 0,02425).

Exemestan rovněž snižoval riziko kontralaterálního karcinomu prsu, i když v tomto sledovaném období studie již tento účinek nebyl statisticky významný (poměr rizik 0,74, p = 0,12983). V celé studované populaci byl pozorován trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí) ve srovnání s tamoxifenem (420 úmrtí) s poměrem rizik 0,89 (log rank test: p = 0,08972), což představuje 11% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Při úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj, ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů), bylo v celé studijní populaci pozorováno statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizik pro celkové přežití 0,82; Waldův chí kvadrát test: p = 0,0082) ve prospěch exemestanu ve srovnání s tamoxifenem.

V dodatečné analýze pro podskupinu pacientek s pozitivním nebo neznámým stavem estrogenových receptorů byl neupravený poměr rizik pro celkové přežití 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), což představuje klinicky a statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí.

Výsledky dílčí studie týkající se kostí ukazují, že léčba exemestanem po dobu 2 až 3 let následující po 3 až 2 letech léčby tamoxifenem zvýšila úbytek kostní hmoty během léčby (průměrná % změna oproti výchozí hodnotě BMD po 36 měsících:-3,37 , -2,96 pro exemestan a -1,29 , -2,02 , pro tamoxifen). Na konci období 24 měsíců po ukončení léčby však byly rozdíly ve změně BMD oproti výchozímu stavu u obou léčebných skupin minimální, přičemž v rameni s tamoxifenem došlo k mírně většímu konečnému snížení BMD ve všech lokalitách (průměrná % změna oproti výchozímu stavu pro BMD ve 24 měsících po ukončení léčby -2,17 , -3,06 pro exemestan a -3,44 , -4,15 pro tamoxifen).

Všech zlomenin hlášených při léčbě a během sledování bylo významně více ve skupině s exemestanem než s tamoxifenem (169 versus 122 ; p = 0,004), ale nebyl zaznamenán žádný rozdíl v počtu zlomenin hlášených jako osteoporotické.

IES 119měsíční závěrečné sledování

Po mediánu trvání léčby přibližně 30 měsíců a mediánu sledování přibližně 119 měsíců výsledky ukázaly, že sekvenční léčba exemestanem po 2 až 3 letech adjuvantní léčby tamoxifenem byla spojena s klinicky a statisticky významným zlepšením DFS ve srovnání s pokračováním léčby tamoxifenem. Analýza ukázala, že za sledované období studie exemestan snížil riziko recidivy karcinomu prsu o 14 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizik 0,86, p = 0,00393). Příznivý účinek exemestanu oproti tamoxifenu s ohledem na DFS byl patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan rovněž významně prodloužil přežití bez karcinomu prsu (poměr rizik 0,83, p<0,00152) a přežití bez vzdálených recidiv (poměr rizik 0,86, p = 0,02213). Exemestan rovněž snižoval riziko kontralaterálního karcinomu prsu, tento účinek však již nebyl statisticky významný (poměr rizik 0,75, p = 0,10707).

V celé studijní populaci se celkové přežití mezi oběma skupinami statisticky nelišilo, ve skupině s exemestanem došlo k 467 úmrtím (19,9 %) a ve skupině s tamoxifenem k 510 úmrtím (21,5 %) (poměr rizik 0,91, p = 0,15737, neupraveno pro vícenásobné testování). U podskupiny pacientek s pozitivním nebo neznámým stavem estrogenových receptorů byl neupravený poměr rizik celkového přežití 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) ve skupině s exemestanem oproti skupině s tamoxifenem.

V celé studijní populaci bylo pozorováno statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí (poměr rizik pro OS 0,86; Waldův chí kvadrát test: p = 0,0257) u exemestanu ve srovnání s tamoxifenem při úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj, ER status, stav uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

U pacientek léčených exemestanem byl pozorován nižší výskyt dalších druhých (jiných než prsních) primárních karcinomů ve srovnání s pacientkami léčenými pouze tamoxifenem (9,9 % oproti 12,4 %).

V hlavní studii, která měla medián sledování u všech účastnic 119 měsíců (0 – 163 měsíců), byl u pacientek léčených tamoxifenem pozorován nižší výskyt dalších primárních karcinomů.94) a mediánem trvání léčby exemestanem 30 měsíců (0 – 40,41), byl zaznamenán výskyt zlomenin kostí u 169 (7,3 %) pacientek ve skupině s exemestanem ve srovnání se 122 (5.2 %) pacientek ve skupině s tamoxifenem (p=0,004).

Léčba pokročilého karcinomu prsu

V randomizované recenzované kontrolované klinické studii prokázal exemestan v denní dávce 25 mg statisticky významné prodloužení přežití, doby do progrese (TTP), Time to Treatment Failure (TTF) ve srovnání se standardní hormonální léčbou megestrol-acetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu, který progredoval po léčbě nebo během léčby tamoxifenem buď jako adjuvantní léčba, nebo jako léčba první linie pokročilého onemocnění.