Effects of pseudoephedrine on parameters affecting exercise performance: a meta-analysis

Naše výsledky kvantitativně ukazují, že PSE způsobuje malé zvýšení HR během cvičení. Pokud jde o ostatní studované parametry, došlo během cvičení k triviálnímu zlepšení výkonu v časovce, triviálnímu snížení RPE a triviálnímu snížení hladin GLU a LAC. Lze tvrdit, že tato nejednoznačná zjištění naznačují, že s metaanalýzou by bylo lépe počkat, až bude proveden větší počet studií, což by vedlo k robustnějšímu závěru. Zajímavé analýzy podskupin však hovoří proti tomu. Velikosti účinků měly tendenci být větší právě u těch sportovců, kteří nejvíce znepokojují antidopingové agentury (mladší a dobře trénovaní sportovci). Naznačují také optimální čas a aktivitu pro užití léku, což naznačuje, že PSE je nejúčinnější podávat méně než 90 minut před krátkým cvičením trvajícím méně než 25 minut. Zvláště znepokojivé je, že naše analýza podskupin potvrzuje kvalitativní přehled, podle kterého jsou pravděpodobně nejúčinnější pro zlepšení výkonnosti větší dávky (> 170 mg). To však bylo doprovázeno větším účinkem na zvýšení HR. Nedávná studie zabývající se účinky na nervosvalovou výkonnost při použití těchto účinnějších vyšších dávek PSE (180 mg) zaznamenala nežádoucí vedlejší účinky, jako je tachykardie a bušení srdce 24 h po cvičení . To naznačuje, že bude stále obtížnější získat etické schválení pro testování nejúčinnějších dávek PSE, a proto je důležité provést co nejúplnější analýzu již provedených studií.

Srovnání s předchozími systematickými přehledy

Počáteční rešerše pro náš systematický přehled byla provedena přibližně ve stejnou dobu jako rešerše nedávného systematického přehledu Trinh et al. a následné rešerše neodhalily žádné další zajímavé studie. Studie považované za vhodné pro podrobnou analýzu se však lišily. Zatímco naše rešerše potvrdila a souhlasila s mnoha studiemi vybranými Trinhem et al. , zahrnuli jsme některé další publikace. Vzhledem k tomu, že náš rozšířený vzorek umožnil metaanalýzu, kterou Trinh et al. nepovažovali za oprávněnou, považujeme za důležité zdůvodnit důvody pro výběr dodatečných prací.

Oba přehledy se zaměřily na účinky PSE na výkon s využitím přístupu randomizovaných kontrolovaných studií. Protože naše studie byla navržena tak, aby umožnila metaanalýzu, byla omezena na sportovní výkony, které měly časovou složku a/nebo zahrnovaly kvantitativní měření, která by mohla informovat o potenciálních základních mechanismech (jako je LAC, GLU, HR a RPE). To zkreslilo naše vyhledávání tak, aby zahrnovalo pouze ty studie, které se zaměřovaly na sportovní výkony s aerobní složkou. Tento přístup vyloučil jeden zařazený článek Trinh et al. , studii Chu et al. ukazující, že střední dávka (120 mg) PSE nezměnila akční sílu svalů ani anaerobní výkon. Vyloučil také nedávnou studii publikovanou po obou systematických rešerších. V roce 2015 Pallarés et al. měřili výkon při cvičení bench press a plném dřepu při čtyřech inkrementálních zátěžích (25 %, 50 %, 75 % a 90 % maxima jednoho opakování). Nebyly pozorovány žádné účinky s výjimkou nejvyšší studované dávky (180 mg), kdy PSE zřejmě zvýšil rychlost kontrakce svalů dolní části těla.

Trinh et al. provedli svou analýzu pouze na 10 studiích a dospěli k závěru, že údaje jsou nedostatečné a příliš variabilní na to, aby umožnily metaanalýzu. Domníváme se, že přinejmenším zčásti je tento závěr založen na kombinaci chybné strategie vyhledávání a příliš restriktivního pohledu na to, které články z tohoto vyhledávání vybrat. Našli jsme sedm dalších článků, které Trinh et al. vynechali, přičemž všechny používaly randomizovaný placebo design k posouzení účinku PSE na aspekty výkonnosti. Na základě toho by tyto studie v zásadě mohly splňovat kritéria použitá Trinhem et al. Tyto články jsou zvýrazněny v tabulce 1 a vzhledem k jejich významu pro naši závěrečnou metaanalýzu je nezbytné, abychom jejich zařazení jednotlivě zdůvodnili (viz diskuse v tabulce 4).

Vzhledem k tomu, že Trinh et al. do své konečné kvalitativní syntézy zahrnuli pouze 10 článků, představuje vyloučení sedmi relevantních studií významnou část dostupné literatury. Zásadní je, že všech sedm vyloučených studií neprokázalo žádný vliv PSE na výkonnost. To nemusí souviset s účinkem dávky, protože tři studie se týkaly nízkých (klinicky schválených) dávek a čtyři se týkaly supraterapeutických dávek . Je možné, že vyloučení tak velké části údajů zkreslilo konečný závěr tohoto přehledu, zejména komentář, že „kvalitativní analýza ukázala celkově pozitivní výsledky ve prospěch PSE oproti placebu pro dávky PSE ≥180 mg nebo 2,5 mg/kg“. Z deseti studií zahrnutých Trinhem a spol. všechny tři studie s vysokými dávkami prokázaly ergogenní účinek a všech sedm studií s nižšími dávkami ukázalo, že PSE je neúčinný, takže jejich závěr je opodstatněný. Přidání sedmi vynechaných studií by však tento argument výrazně oslabilo, protože pouze 3 ze 7 studií s vysokými dávkami prokazují pozitivní účinek PSE. Ačkoli tedy zjevně dochází ke zvýšení HR během cvičení v důsledku PSE, jsme ohledně pozitivních ergogenních účinků léku i při vysokých dávkách nejednoznačnější než Trinh et al. Zahrnutí těchto nových článků však silně podporuje závěr, že při užívání klinicky doporučených dávek má PSE pouze velmi malý vliv na HR a nemá žádný ergogenní účinek z hlediska výkonu.

Význam pro předpokládaný mechanismus případného přínosu pro výkon

Naše analýza naznačuje, že pouze při vysokých dávkách má PSE potenciál zvýšit sportovní výkon. Vrhá také určité světlo na možný mechanismus, který by mohl působit. Předchozí metaanalýza prokázala, že v klidovém stavu PSE způsobuje statisticky významné malé zvýšení systolického krevního tlaku (1 mmHg) a HR (3 tepy/min), ačkoli diastolický krevní tlak se nezměnil. Našli jsme 11 studií, které uváděly změny TK po požití PSE během cvičení. Naše údaje ukázaly, že toto průměrné zvýšení HR se během cvičení udržuje, přičemž největší zvýšení činilo 13 tepů/min . Analýzy podskupin ukázaly, že největší velikost účinku byla pozorována u vysokých dávek a u sportovců s vysokým maximálním příjmem kyslíku (VO2 max). Tři jednotlivé studie prokázaly výkonnostní účinek . Gill a kol. prokázali, že HR se významně zvýšil ze 166 na 175 tepů/min a Hodges a kol. prokázali nevýznamné zvýšení ze 185 na 190 tepů/min. Podobně Pritchard-Peschek et al. rovněž uvedli, že nesignifikantní zvýšení bylo ze 176 na 180 tepů/min. Vzhledem k tomu, že studie, které neprokázaly žádné zvýšení výkonnosti, vykazovaly přinejmenším stejně velké a stejně významné zvýšení HR během cvičení, zdá se nepravděpodobné, že by – samy o sobě – změny HR byly základem jakéhokoli zvýšení výkonnosti.

V souvislosti s hladinami RPE, GLU a LAC při cvičení je obtížnější překonat nedostatek údajů, neboť pouze pět až sedm studií uvádí dostatečné informace. U všech těchto parametrů jsme pozorovali malé, triviální snížení. Stojí však za to prozkoumat jednotlivé studie, protože při metaanalýze se ztrácí statistická síla párování jedinců ve zkřížené studii.

U RPE žádná z pěti zahrnutých studií neprokázala významné rozdíly mezi PSE a placebem . Další studie hodnoty neuvedla, ale konstatovala, že nebyly zjištěny žádné významné rozdíly . Hladiny glukózy se významně nelišily ve čtyřech z pěti studií zahrnutých do metaanalýzy . Další studie, která nebyla součástí analýzy, protože neuváděla žádné hodnoty, opět konstatovala nedostatek jakéhokoli účinku PSE na hladinu GLU . Jedna studie však uvedla zvýšení hladiny GLU po cvičení po léčbě PSE . Jednalo se o jednu z mála studií, která rovněž prokázala výkonnostní efekt (zkrácení času v cyklistickém TT). Zajímavé v tomto případě bylo, že právě hladina GLU před cvičením korelovala se zvýšeným výkonem v cyklistické časovce. V pěti ze sedmi studií zahrnutých do metaanalýzy se hladina laktátu významně nezměnila . Ve dvou studiích se však významně snížily . V jedné studii nebyla hladina LAC uvedena, autoři nicméně konstatovali, že nedošlo k žádné významné změně .

Vzhledem k tomu, že pouze 3 ze 16 studií zahrnutých do naší analýzy prokázaly výkonnostní přínos, stojí za to podrobně prozkoumat, které sekundární parametry se v těchto studiích změnily, abychom zjistili, zda to může informovat o mechanismu. Gill et al. naměřili u 22 zdravých dobrovolníků mužského pohlaví zvýšení maximálního točivého momentu při izometrické extenzi v koleni a zlepšení maximálního výkonu při maximálním cyklickém výkonu. Co se týče plicních funkcí, po požití PSE bylo pozorováno malé, ale významné zvýšení nucené vitální kapacity (FVC) a nuceného výdechového objemu za 1 s (FEV). To odpovídá dobře popsané úloze PSE při stimulaci sympatického nervového systému a působení jako bronchodilatátor . To pravděpodobně nevysvětluje zde pozorovaný účinek na maximální výkon, ani není pravděpodobné, že by malé zvýšení FVC a FEV zlepšilo sportovní výkon ve vytrvalostních závodech, vzhledem k tomu, že chybí konzistentní ergogenní účinek léků, které jsou mnohem účinnější při zvyšování plicních funkcí, jako je salbutamol .

Hodges et al. zjistili, že PSE významně zkrátil čas do dokončení časovky na 1500 m u 7 zdravých mužů. Žádné další měřené parametry (HR, LAC, GLU, arteriální parciální tlak O2, arteriální parciální tlak oxidu uhličitého a arteriální saturace kyslíkem) však nebyly významně změněny.

Pritchard-Peschek et al. zaznamenali významné zlepšení výkonu v cyklistickém TT po PSE u šesti trénovaných mužských cyklistů a triatlonistů. Jak již bylo uvedeno, tato studie zaznamenala zvýšení hladiny GLU po výkonu po léčbě PSE. Nebyl zjištěn žádný významný účinek PSE na LAC, pH krve, oxidaci substrátů, RPE nebo HR. PSE však významně zvýšil plazmatické koncentrace noradrenalinu, což je očekávaný výsledek u léku, který má nepřímou agonistickou aktivitu na srdeční β receptory a periferní α1 receptory, a to prostřednictvím uvolňování noradrenalinu z cytoplazmatického poolu . Platnost jakýchkoli ergogenních účinků této zvýšené aktivity β receptorů však zpochybňují dvě následné podobné studie této skupiny, které použily větší vzorky (n = 10) a neprokázaly žádný výkonnostní přínos navzdory zvýšení plazmatického noradrenalinu .

Snadno dostupné léky používané jako dekongestanty, které nejsou zakázány agenturou WADA, jako je fenylefrin, působí přímo na periferní α receptory a mají omezenou schopnost překračovat hematoencefalickou bariéru a/nebo působit jako centrální stimulant . PSE je lépe rozpustný v tucích, a proto je lépe přístupný centrálnímu nervovému systému. V důsledku toho může v zásadě působit jako periferní i centrální stimulant. Biochemické, fyziologické a psychologické údaje v našem systematickém přehledu a metaanalýze však neposkytují konzistentní vysvětlení, které by podpořilo možný ergogenní mechanismus. Srdeční frekvence se sice zvýšila, nicméně ve většině studií nebyl zaznamenán žádný doprovodný výkonnostní přínos; v některých studiích, které prokázaly výkonnostní přínos, totiž není zaznamenána žádná významná změna srdeční frekvence. Několik studií vykazuje změny plazmatických metabolitů (GLU/LAC), které by mohly naznačovat lepší využití substrátů nebo kyslíku. Jiné studie však nevykazují žádné změny metabolitů, i když je v nich patrný výkonnostní přínos. Na rozdíl od jiných stimulancií zakázaných agenturou WADA, jako jsou amfetaminy , se vnímání námahy (RPE) při nízkých i vysokých dávkách PSE zcela nemění, a to bez ohledu na jakýkoli výkonnostní přínos.

Odůvodnění zařazení pseudoefedrinu na seznam zakázaných dopingových látek agentury WADA

Na seznam zakázaných látek agentury WADA lze zařadit jakoukoli látku, která splňuje kterákoli dvě z následujících tří kritérií: (i) má potenciál zvýšit nebo zlepšit sportovní výkon; (ii) představuje skutečné nebo potenciální zdravotní riziko pro sportovce; (iii) porušuje ducha sportu. PSE tato kritéria zjevně splňoval a byl zakázán do roku 2004, nesplňoval je mezi lety 2004 a 2010 (kdy byl vyřazen ze seznamu zakázaných látek) a poté je opět splňoval po roce 2010 (kdy se na seznam zakázaných látek vrátil). V současné době je PSE zakázán pouze v hospodářské soutěži. Dopingový přestupek je spáchán, pokud má sportovec v moči koncentraci PSE vyšší než 150 μg/ml. I vzhledem k biologické variabilitě jednotlivých bodových měření je tato hladina dostatečně vysoká, aby nebylo možné získat pozitivní test moči, pokud sportovec přeruší léčebnou dávku PSE více než 24 hodin před soutěží. Je však možné, i když ne zaručené, překročit tyto hladiny do 24 h po užití PSE v běžné terapeutické dávce , a není možné je nepřekročit při užití nadměrné terapeutické dávky .

WADA monitorovala užívání PSE v dopingových vzorcích v době, kdy nebyl zakázán, v letech 2004 až 2009. Důvody pro znovuzavedení zákazu PSE v roce 2010 uvedla WADA v prohlášení s otázkami a odpověďmi, které bylo zveřejněno jako součást seznamu zakázaných látek pro rok 2010 :

„Výsledky monitorovacího programu za posledních pět let ukázaly trvalý nárůst vzorků obsahujících pseudoefedrin. Program ukázal jasné zneužívání této látky s vysokými koncentracemi v řadě sportů a regionů. Dostupná literatura navíc ukazuje vědecké důkazy o účincích pseudoefedrinu zvyšujících výkonnost po překročení určitých dávek.“

Nějaký nárůst užívání PSE by se po zrušení zákazu dal očekávat vzhledem k tomu, že nejlepší lék k léčbě zahlenění nosu při soutěžích je nyní sportovcům volně dostupný bez hrozby sankcí. Pravděpodobně geografická a sportovně specifická povaha nárůstu hovořila proti tomuto mírnějšímu výkladu. Další obava, kterou WADA výslovně nezaznamenala, ale kterou uvedli někteří antidopingoví výzkumníci, spočívá v tom, že jeden z minoritních metabolitů PSE, norpseudoefedrin (katin), byl v tomto období na seznamu zakázaných látek. Sportovci proto mohli tvrdit, že neúspěšný dopingový výsledek s kathinem byl důsledkem užívání nyní povoleného PSE. Užívání PSE by tedy maskovalo zneužívání katinu .

Náš systematický přehled však zpochybňuje tvrzení agentury WADA, že „dostupná literatura ukazuje vědecké důkazy o účincích pseudoefedrinu na zvýšení výkonnosti po překročení určitých dávek“. Výzkumný článek by musel být publikován v letech 2004 až 2009, aby mohl informovat o této změně politiky. V tomto období naše rešerše odhalila tři studie, které neuvádějí žádný vliv na výkonnost, a pouze jednu, která zastává opačný názor. Tato studie byla publikována v roce 2006 a je jedinou prací, kterou agentura WADA cituje v období 2004-2009 a která prokazuje přínos pro výkonnost při zdůvodňování svého rozhodnutí . Prokázala výkonnostní přínos na základě pouze šesti britských vysokoškolských běžců na 1500 m, z nichž nejrychlejší běželi na této vzdálenosti více než 4:15 min. Kvalifikační norma Mezinárodní asociace atletických federací (IAAF) pro tuto disciplínu na olympijských hrách v roce 2016 byla 3:36 min, což z této skupiny subjektů zdaleka nedělá elitu. Vzhledem k tomu, že PSE není mimo soutěž zakázán, byla by studie schválená agenturou WADA u elitních atletů přínosná pro podporu současné politiky.

Vzhledem k obtížnosti měření u elitních atletů je možné, že agentura WADA považuje systematické zneužívání léku elitními atlety za částečný důkaz jeho účinnosti u této skupiny subjektů. Užívání vyšší než nezbytné dávky léku (nebo dokonce vůbec užívání léku tam, kde to není klinicky potřeba) je rovněž považováno za odporující „duchu sportu“. Podobné zdůvodnění bylo pravděpodobně použito i v případě nechvalněji proslulého zákazu kardiologického léku meldonium v roce 2016, jakmile vyšlo najevo jeho mimořádně rozšířené užívání mezi východoevropskými sportovci , a to navzdory nedostatečným důkazům o jeho účinku na zvýšení výkonnosti. V případě PSE navíc existuje obava, že v některých zemích musí sportovci, aby se dostali k vyšším dávkám, obcházet vládní nařízení určená k boji proti výrobě nelegálních rekreačních drog .

.