Délka trvání srdečního selhání a vliv implantace defibrilátoru u pacientů s neischemickým systolickým srdečním selháním

Úvod

I přes pokroky v diagnostice a léčbě mají pacienti se srdečním selháním (SS) zvýšenou úmrtnost.1 Většina úmrtí je způsobena progresivním selháním pumpy nebo maligními arytmiemi.2 Délka trvání HF je rizikovým faktorem pro úmrtnost ze všech příčin, kardiovaskulární úmrtnost a hospitalizaci.3,4 Zda se způsoby úmrtí mění v čase, není dobře popsáno. Na jedné straně mohou pacienti s dlouhým trváním HF trpět progresivní fibrózou myokardu a tvorbou arytmických substrátů v průběhu času, na druhé straně pacienti, kteří žijí s HF dlouhou dobu bez maligních arytmií, mohou mít relativně nižší riziko náhlého úmrtí.5 Délka trvání HF tedy může ovlivňovat riziko a způsob úmrtí a osoby dlouhodobě přežívající chronickou HF mohou představovat fenotyp s nízkým rizikem fatálních komorových arytmií.

Jelikož se riziko náhlé srdeční smrti (SCD) může měnit s délkou trvání HF, může se také lišit dopad implantace implantabilního kardioverteru-defibrilátoru (ICD) u pacientů, kteří mají HF již mnoho let, a u pacientů, kteří byli právě uptitrováni v optimální medikamentózní léčbě. Tato studie se zabývá tím, jak souvisí délka trvání VF s rizikem úmrtí ze všech příčin a SCD u pacientů s neischemickým systolickým srdečním selháním a zda vliv implantace ICD souvisí s délkou trvání VF.

Metody

Design studie a pacienti

Studie DANISH (Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients with Non-ischemic Systolic Heart Failure on Mortality) byla randomizovaná multicentrická studie zkoumající roli implantace ICD u pacientů s neischemickým systolickým srdečním selháním. Kritériem pro zařazení do studie byla ejekční frakce levé komory ≤35 % a zvýšená hladina (>200 pg/ml) N-terminálního pro-mozkového nauretického peptidu (NT proBNP). Vyloučení ischemického původu KV bylo provedeno koronarografií (96 % pacientů), počítačovou tomografií angiografií nebo nukleárním perfuzním zobrazením myokardu. Pacienti byli randomizováni k ICD nebo kontrolní skupině. Design a hlavní výsledky byly publikovány již dříve.6,7

Pokračování a koncové body

Trvání HF bylo založeno na rozhovorech s pacienty a přezkoumáno lékařem včetně pacientů ve studii při randomizaci a vyjádřeno v měsících. Aby mohl být pacient zařazen do studie DANISH, nebylo požadováno minimální trvání HF, ale pacienti museli být uptitrováni v optimální medikamentózní léčbě.

Primárním koncovým bodem bylo úmrtí z jakékoli příčiny a sekundárním koncovým bodem bylo SCD. Všechny koncové body byly posouzeny podle dříve oznámených kritérií komisí pro klinické koncové body.7 SCD byla definována jako úmrtí, k němuž došlo neočekávaně u dříve stabilního pacienta, úmrtí, k němuž došlo do jedné hodiny od začátku nebo zhoršení příznaků, nebo nezaviněné úmrtí, při němž byli pacienti naposledy viděni živí <72 hodin před smrtí bez známek život ohrožujícího onemocnění nebo příznaků, a pokud okolnosti nasvědčovaly náhlé smrti (např. když byl pacient nalezen na lůžku). Všechna nekardiální úmrtí a všechna kardiální úmrtí, která nebyla způsobena SCD, byla kategorizována společně jako nenadálá úmrtí.

Podklady pro sledování všech výsledků byly k dispozici do konce sledování 30. června 2016 a pacienti bez příhody zde byli správně cenzurováni.

Statistika

Pacienti byli na počátku rozděleni do kvartilů trvání VF (Q1, ≤8 měsíců; Q2, 9≤18 měsíců; Q3, 19≤65 měsíců; Q4, ≥66 měsíců). Výchozí charakteristiky skupin byly porovnány pomocí testu pro trend pro kategoriální proměnné a Spearmanova testu pro spojité proměnné. Výsledky byly analyzovány pomocí metody time-to-event. Všechny analýzy byly provedeny v populaci intention-to-treat. Údaje za 1. čtvrtletí slouží ve všech analýzách jako referenční, pokud není uvedeno jinak. Křivky kumulativní incidence byly vypočteny pro mortalitu ze všech příčin a pro SCD a nenadálá úmrtí pomocí Kaplanovy-Meierovy analýzy se zohledněním konkurenčních rizik. Pro ilustraci rizika SCD a nenadálého úmrtí bez léčebného efektu implantace ICD jsou tyto kumulativní křivky incidence prezentovány pro populaci v kontrolní skupině. Rozdíly v distribuci způsobu úmrtí mezi skupinami s délkou trvání VF byly hodnoceny pomocí tabulek četností a χ2 testu. Roční míry incidence byly odhadnuty pomocí Poissonovy regrese a byly vyjádřeny jako události na 100 pacientoroků. V Coxově regresním modelu jsme testovali interakci mezi délkou trvání VF, a to jak jako spojitou proměnnou, tak jako kategoriální proměnnou seskupenou podle kvartilů délky trvání VF, a léčebnou strategií, a to s kontrolou známých rizikových faktorů i bez ní. Coxův regresní model byl použit na log2-transformované proměnné pro trvání HF. Všechny multivariabilní modely byly upraveny na věk, pohlaví, ICD, srdeční resynchronizační terapii (CRT), třídu New York Heart Association, ejekční frakci levé komory, index tělesné hmotnosti, odhadovanou glomerulární filtraci, permanentní fibrilaci síní, hypertenzi, diabetes mellitus, příčinu HF, NT-proBNP a trvání QRS. Nelineární proměnné (trvání HF a NT-proBNP) byly transformovány do log2. V Coxově regresní analýze bylo použito celé období sledování. Předpoklady proporcionálních rizik byly u všech modelů testovány pomocí Schoenfeldových reziduí a nebylo zjištěno jejich porušení. Akaikeho kritérium bylo použito k nalezení nejjednoduššího modelu popisujícího vztah mezi délkou trvání VF a úmrtím. To, zda byli pacienti rozděleni do terciálů, kvartilů nebo kvintilů, nemělo významný vliv na výsledky analýz založených na délce trvání VF rozdělené do kategorií. Oboustranné hodnoty P<0,05 byly považovány za statisticky významné. Všechny analýzy byly provedeny pomocí softwaru SAS verze 9.4 (SAS Institute) a softwaru R verze 3.3.1 (R Project for Statistical Computing).

Data nebudou poskytnuta jiným výzkumníkům pro účely reprodukce výsledků nebo replikace postupu z důvodu omezení souvisejících s výzkumem na lidských subjektech. Analytické metody budou zpřístupněny na vyžádání.

Etika

Studie byla provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace. Pacienti byli zařazeni pouze po poskytnutí informovaného souhlasu. Studie byla schválena regionální vědeckou etickou komisí pro region hlavního města (H-D-2007-0101) a Dánskou agenturou pro ochranu údajů.

Výsledky

V DÁNSKU bylo 1116 pacientů randomizováno k ICD (556 pacientů) nebo ke kontrole (560 pacientů). U všech pacientů byly k dispozici informace o délce trvání VF. Medián trvání HF byl 18 měsíců (v rozmezí od 1 do 360 měsíců). Základní charakteristiky podle kvartilů trvání HF jsou uvedeny v tabulce 1. Pacienti s nejdelším trváním HF byli starší, častěji muži a patřili do vyšší třídy New York Heart Association. Příčina HF a prevalence komorbidit (hypertenze, fibrilace síní, diabetes mellitus, obezita a porucha funkce ledvin) se lišily. Medián trvání QRS byl nejvyšší u pacientů s nejdelším trváním HF, stejně jako míra implantace CRT. Celkem 721 pacientů bylo dříve hospitalizováno z důvodu HF, z toho 188 pacientů (65 %), 172 pacientů (63 %), 164 pacientů (60 %) a 197 pacientů (71 %) v 1. až 4. čtvrtletí, P pro trend 0,08.

Během mediánu sledování 67,6 měsíce zemřelo 251 pacientů. Křivky kumulativní incidence úmrtí ze všech příčin a SCD podle kvartilů trvání VF jsou uvedeny na obrázcích 1A a 1B. Incidence úmrtí ze všech příčin (P<0,0001) a SCD (P=0,0008) se zvyšovala s delším trváním HF. Nejlepším a nejsympatičtějším modelem vztahu, hodnoceným podle Akaikeho informačního kritéria, byl lineární vztah mezi logaritmicky transformovaným trváním HF a poměrem rizika, (tabulka I v datové příloze). Zdvojnásobení doby trvání HF zvýšilo riziko úmrtí ze všech příčin s HR 1,33 (95% CI, 1,23-1,43; P<0,0001), obrázek 2. Obrázek 2 dále ukazuje relativní riziko úmrtí v závislosti na délce trvání VF během sledování v závislosti na délce trvání VF v době randomizace. Ve vícerozměrné analýze zůstalo zdvojnásobení trvání HF nezávislým prediktorem úmrtí ze všech příčin HR 1,27 (95% CI, 1,17-1,38; P<0,001). Riziko SCD se rovněž zvyšovalo s delším trváním HF. Zdvojnásobení délky trvání HF zvýšilo riziko SCD s HR 1,36 (95% CI, 1,18-1,56; P<0,0001) a toto riziko zůstalo významné i v upraveném modelu HR 1,29 (95% CI, 1,11-1,50; P=0,0007), který je uveden v tabulce 2. Úplné údaje o přizpůsobení modelu jsou uvedeny v tabulce II v datové příloze.

Vliv délky trvání srdečního selhání na úmrtí byl analyzován také v kratší době sledování. Po 1 roce zdvojnásobení doby trvání HF zvýšilo riziko úmrtí ze všech příčin s HR 1,29 (95% CI, 1,20-1,39; P<0,0001) a zůstalo nezávislým prediktorem úmrtí ze všech příčin v multivariační analýze HR, 1,22 (95% CI, 1,13-1,32; P<0,001). Riziko SCD se také zvyšovalo s delším trváním VF po 1 roce. Zdvojnásobení doby trvání HF zvýšilo riziko SCD s HR 1,32 (95% CI, 1,15-1,52; P<0,0001), které zůstalo významné i v upraveném modelu HR, 1,26 (95% CI, 1,08-1,46; P=0,003); údaje jsou uvedeny v tabulkách IV a V v datové příloze.

Délka trvání VF zůstala významným prediktorem jak pro úmrtí ze všech příčin, tak pro SCD, pokud jsme analyzovali dopad pouze u mladší části populace (pacienti mladší 70 let). Zdvojnásobení HF bylo v multivariační analýze nezávislým prediktorem jak pro HR mortality ze všech příčin, 1,25 (95% CI, 1,13-1,38; P<0,001), tak pro HR SCD, 1,36 (95% CI, 1,14-1,62; P=0,0007). Další podrobnosti jsou uvedeny v tabulkách V a VI v datové příloze.

Rozdělení způsobu úmrtí (SCD versus nenadálé úmrtí) se nezměnilo s rostoucí délkou trvání VF pro celou populaci (P=0,91), pro pacienty randomizované ke kontrole (P=0,35) ani pro pacienty randomizované k ICD (P=0,34). V celkové populaci tvořila SCD 28 % úmrtí, přičemž v 1. až 4. čtvrtletí 26 %, 29 %, 26 % a 30 %, jak je znázorněno na obrázku 3. Křivky kumulativní incidence SCD a nenadálých úmrtí pro pacienty v kontrolní skupině podle kvartilů trvání VF jsou uvedeny na obrázcích 4A až 4D. U pacientů randomizovaných do kontrolní skupiny byla míra výskytu SCD 1,12 příhod na 100 pacientoroků (95% CI, 0,56-2,23) v Q1, 1,24 (95% CI, 0,65-2,39) v Q2 a 1,39 (95% CI, 0,73-2,68) v Q3 a 3,66 (95% CI, 2,36-5,68) v Q4. U nenadálých úmrtí to bylo 3,23 příhod na 100 pacientoroků (95% CI, 2,61-4,00) v 1. čtvrtletí, 1,40 (95% CI, 0,75-2,60) ve 2. čtvrtletí, 2,48 (95% CI, 1,56-3,94) ve 3. čtvrtletí a 5,31 (95% CI, 3,69-7,64) ve 4. čtvrtletí. Odpovídající kumulativní míry SCD a nenadálých úmrtí pro všechny pacienty a pacienty randomizované k ICD jsou uvedeny na obrázcích IA až ID a IIA až IID v datovém dodatku. Na obrázcích 5A až 5D jsou uvedeny kumulativní křivky výskytu SCD a nenadálých úmrtí a randomizačního ramene v kvartilech.

Nebyla zjištěna žádná interakce mezi trváním srdečního selhání a účinkem ICD na úmrtnost ze všech příčin bez ohledu na to, zda bylo trvání srdečního selhání považováno za spojitou proměnnou (P=0,59) nebo za kategoriální proměnnou (Q1-Q4) (P=0,66). ICD statisticky významně nesnížila riziko úmrtí ze všech příčin v žádném z kvartilů trvání HF, Q1: HR, 0,98 (95% CI, 0,51-1,91; P=0,96); Q2: HR, 0,58 (95% CI, 0,31-1,10; P=0,10); Q3: HR, 1,08 (0,69-1,68; P=0,74); Q4: HR, 0,71 (95% CI, 0,47-1,05; P=0,09). Rovněž nebyla zjištěna žádná interakce mezi délkou trvání KV a účinkem ICD na SCD bez ohledu na to, zda byla délka trvání KV považována za spojitou proměnnou (P=0,87) nebo za kategoriální proměnnou (Q1-Q4; P=0,62).

Všechny statisticky významné výsledky přetrvávaly, pokud nebyla délka trvání KV logaritmicky transformována, což je uvedeno v tabulce I v datovém dodatku. Výsledky byly konzistentní, když jsme pacienty rozdělili podle tertilů trvání VF, znázorněných na obrázcích IIIA a IIIB v datové příloze.

Diskuse

Tato studie prokázala, že s delším trváním VF se zvyšuje riziko úmrtí ze všech příčin i SCD a že podíl úmrtí způsobených SCD zůstává stejný. Vliv ICD na mortalitu ze všech příčin se v závislosti na délce trvání HF nezměnil. Vzhledem k tomu, že podíl úmrtí způsobených SCD zůstal s delším trváním HF nezměněn, zdá se, že nedošlo ke snížení relativního ani absolutního rizika arytmického úmrtí v souvislosti s již dlouhým přežíváním s HF. Protože relativní riziko SCD zůstalo s delším trváním stejné a účinek implantace ICD může snížit pouze úmrtnost ze všech příčin snížením SCD, účinek implantace ICD se nemodifikoval v závislosti na délce trvání HF.

Pacienti s delším trváním HF se výrazně lišili od pacientů s kratším trváním HF a vykazovali horší výsledky ve většině základních parametrů, což koresponduje s předchozími zjištěními.3 Věk je jedním z nejsilnějších prediktorů úmrtnosti ze všech příčin, ale přestože je vyšší věk spojen s delší dobou trvání VF, zůstala doba trvání VF významným prediktorem úmrtí i po úpravě na věk a několik dalších známých rizikových faktorů nebo při analýze pouze u mladších pacientů. Rozložení způsobu úmrtí se mění s věkem a také s přínosem ICD.8,9 Navzdory věkovým rozdílům mezi skupinami to však nevedlo k rozdílnému riziku SCD v kvartilech HF.

V klinických studiích u pacientů s chronickou HF se doba trvání HF uvádí zřídka a pacienti jsou často zařazováni bez ohledu na dobu trvání HF. Účinnost specifické léčby se však může lišit v závislosti na délce trvání HF. Jako příklad lze uvést, že delší trvání HF je spojeno s horšími výsledky po mechanické oběhové podpoře a léčbě CRT.4,10 V naší studii se podíl pacientů užívajících CRT lišil v jednotlivých kvartilech a zvyšoval se s delším trváním HF. Je prokázáno, že CRT snižuje mortalitu ze všech příčin, ale také SCD u pacientů s HF.11,12 Protože pacienti nebyli randomizováni k CRT, není jisté, zda byl ovlivněn poměr SCD.

V naší studii se efekt implantace ICD s delším trváním HF nezměnil; efekt ICD byl neutrální v celém souboru i ve všech podsouborech s různým trváním HF.10 V podskupinách s prokázaným efektem implantace ICD, jako jsou mladší pacienti s neischemickou systolickou KV, tak zůstává implantace ICD relevantní bez ohledu na délku trvání KV.

Pacienti s vyšší zátěží komorbidit mají z implantace ICD menší prospěch a větší podíl z nich tento přístroj nikdy nevyužil.13,14 Bylo vyvinuto několik prognostických rizikových skóre k predikci odhadů mortality ze všech příčin u pacientů s chronickou KV. Pouze dva z hlavních dobře ověřených modelů zahrnují délku trvání HF (CHARM a MAGGIC).15,16 Naše údaje naznačují, že délka trvání HF je zásadním prediktorem mortality ze všech příčin a poskytuje další informace nad rámec biologického věku. Protože se však podíl způsobu úmrtí nezměnil, nelze trvání VF použít ke stratifikaci typu úmrtí a terapie související s očekávaným způsobem úmrtí.

Omezení

Jedná se o post hoc analýzu a randomizace k ICD nebo kontrole nebyla stratifikována podle trvání VF. Existuje zde prvek výběrového zkreslení, protože pacienti museli být naživu a sledováni kardiologem, aby mohli být zařazeni do studie. Před provedením analýz jsme se rozhodli pro Coxovu regresi provést logaritmickou transformaci trvání HF, protože jsme ji považovali za biologicky správnou. Výsledky o prognostickém vlivu trvání VF a vztahu k účinku implantace ICD se významně nelišily, pokud jsme použili nelogicky transformované trvání VF nebo pokud jsme trvání VF kategorizovali jinak. Naše údaje se netýkají de novo nebo velmi nedávno diagnostikovaných pacientů s neischemickou systolickou HF, protože pacienti museli být na stabilní optimální medikamentózní léčbě HF, aby mohli být zařazeni do studie DANISH. Délka trvání HF byla zaznamenána v době randomizace zkoušejícími, ale v protokolu nebyla popsána žádná formální metoda pro stanovení délky trvání HF. Mortalita ze všech příčin i výskyt SCD příhod byly nižší, než se očekávalo, což může omezovat použitelnost pro populaci HF s vyšším rizikem úmrtí.

Závěry

Délka trvání HF významně zvyšovala riziko úmrtí ze všech příčin a SCD nezávisle na známých kardiovaskulárních rizikových faktorech. Distribuce způsobu úmrtí se v závislosti na delším trvání nezměnila a podíl SCD zůstal v průběhu času stejný. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinku implantace ICD s delším trváním HF.

Poznámky

.