Patologie a léčba

Klinik by měl mít při diagnostice a léčbě SLE správné znalosti patogeneze, imunologie, laboratorního hodnocení a aktualizovaných možností léčby . SLE je charakterizován obdobími remise a exacerbace (vzplanutí) s prodlouženými obdobími subklinické aktivity, což z něj činí velmi nepředvídatelné onemocnění. Může postihnout téměř všechny orgány v těle, více během vzplanutí. U mírnějších verzí nemoci jsou hlavními postiženými orgány klouby a kůže. U středně těžkých forem je postiženo více orgánů, ale právě těžká forma, kdy jsou postiženy srdce a ledviny, činí toto onemocnění tak smrtelným. Přibližně u 30-50 % těchto pacientů dochází k postižení ledvin, které se obvykle projeví v počáteční fázi onemocnění, takže je třeba přijmout opatření, která zabrání poškození orgánů, protože toto onemocnění je klinicky němé. Anti-Smithovy protilátky, anti-C1q protilátky, nízká hladina komplementu a anti-dsDNA jsou spojeny s postižením ledvin .

Gastrointestinální (GI) příznaky a jaterní rysy jsou přítomny u 39-67 % pacientů. Ty je spolu s kardiovaskulárními projevy třeba odlišit od projevů vyvolaných infekcemi, komorbidními stavy a nežádoucími účinky léků.

Neuropsychiatrický SLE se může projevovat v mnoha formách vzhledem k tomu, že může postihovat centrální i periferní nervový systém s fokálním nebo difuzním syndromem. Bolesti hlavy, ačkoli jsou častým projevem, nemají souvislost s aktivitou onemocnění; klinik však musí zůstat ve střehu před možností subarachnoidálního krvácení nebo kortikální žilní trombózy. Častá je také „mozková mlha“, pokles kognitivních funkcí a deprese .

U pacientů se SLE bylo zjištěno zvýšené riziko výskytu různých malignit. Bernatsky a kol. ve velké multicentrické mezinárodní studii prokázali, že pacienti se SLE mají třikrát vyšší pravděpodobnost vzniku hematologických malignit, zejména nehodgkinského lymfomu a leukémie, s malým zvýšením rizika rakoviny plic, štítné žlázy a vulvy a dysplazie děložního čípku . Mezi faktory, které potenciálně zprostředkovávají riziko malignit u pacientů se SLE, patří užívání imunosupresivních léků, přítomnost určitých autoprotilátek souvisejících se SLE, chronická imunitní dysregulace, faktory prostředí a sdílená genetická náchylnost.

Potraty, nitroděložní růstová restrikce (IUGR) a předčasný porod jsou jen některé z komplikací, které zvyšují riziko těhotenství se SLE . Riziko je vyšší u pacientek s LN a syndromem antifosfolipidových protilátek (APLA). Existuje také riziko srdeční blokády novorozence u matek s anti-Sjögrenovým syndromem spojeným s antigenem A, nazývaným také anti-Ro protilátky pozitivní matky (výskyt 2 %). Riziko se v následujícím těhotenství zvyšuje o 15 %, pokud předchozí těhotenství skončilo novorozeneckým srdečním blokem. Optimální kontrola SLE čtyři měsíce před těhotenstvím zlepšuje výsledky .

Indexy

Index British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) a index aktivity onemocnění systémovým lupusem (SLEDAI) jsou nejpoužívanější indexy k definování aktivity onemocnění , s cílem řešit terapeutický účinek různých léků. Tyto indexy je však třeba považovat za doplňkové s ohledem na špatnou korelaci mezi různými aspekty, které jsou jimi měřeny.

Biomarkerem se rozumí jakákoli genetická, molekulární, biochemická nebo buněčná změna nebo jakýkoli fyzikální znak, který umožňuje rozpoznat a objektivně změřit normální nebo změněné biologické procesy, diagnostikovat onemocnění nebo sledovat jeho prognózu. S příchodem postgenomické éry rozšířilo použití těchto vysoce vyvinutých molekulárních nástrojů diagnostické a prognostické přístupy k nemocem, včetně SLE . Nicméně je stále nutné další ověřování a definování klinické použitelnosti těchto metod.

Genomika je odvětví molekulární biologie, které se zabývá studiem struktury a funkčnosti buněčné DNA. Jejím úkolem při studiu SLE je identifikace genetických rizikových lokusů odpovědných za náchylnost k tomuto onemocnění. Ve skutečnosti bylo identifikováno nejméně 50 genů spojených se SLE; riziko tohoto onemocnění však vyplývá z více defektních alel v různých lokusech. V tomto smyslu je riziko dědičnosti SLE 15-20 % v závislosti na velikosti kumulativního účinku identifikovaných lokusů.

Mikro RNA (miRNA) jsou malé, jednořetězcové nekódující molekuly RNA, které negativně regulují posttranskripční genetickou expresi vázající cílovou mRNA s následnou degradací nebo blokádou. Existuje řada důkazů o jejich úloze v regulaci adaptivních a vrozených imunitních reakcí. Proto se řada studií snažila určit její hodnotu jako potenciálního biomarkeru pro SLE.

Měření miRNA v moči nabízí méně invazivní přístup ke studiu SLE. Moč obsahuje RNA v extracelulárních vezikulách, které lze klasifikovat podle jejich morfologie, velikosti a biochemického složení na exozomy, ektozomy a apoptotická tělíska. Exozomy mají hodnotu při studiu SLE, protože jsou bohaté na miRNA.

Transkriptomika je vyčerpávající studium genetické exprese transkriptu mRNA, které umožňuje odhalit patofyziologické dráhy u komplexních onemocnění, včetně SLE. Tento biologický nástroj umožňuje identifikovat interferonový podpis a zjistil, že vysoká hladina interferonu alfa (IFN-ɑ) v séru pacientů se SLE pozitivně koreluje s klinickou aktivitou onemocnění.

Proteomika je komplexní studium celého souboru proteinů exprimovaných genomem v určité buňce v určitém čase. Pomocí této důležité studie byly definovány stovky proteinů jako biomarkery, které však stále čekají na nové studie a klinické ověření.

Léčba

Léčba tohoto onemocnění závisí na postižených orgánech a systémech a také na závažnosti onemocnění. Může zahrnovat lokální aplikace při kožních problémech, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) při muskuloskeletálních onemocněních a imunosupresi.

Kortikosteroidy mají imunosupresivní a protizánětlivý účinek prostřednictvím modifikace genomických a negenomických drah. Podle postiženého orgánového systému a závažnosti onemocnění se řídí dávkování a způsob podání léku. U život ohrožujícího nebo orgán ohrožujícího onemocnění se používá intravenózní metylprednisolon jako pulzní terapie, zatímco u lehkého onemocnění se používá antimalarikum ve spojení s prednisolonem 5-15 mg/den nebo steroid šetřící látka. Špatně reagující pacienti na steroidy a pacienti se zvláštními projevy SLE profitují z kombinace steroidů a jiných imunosupresivních léků. Prednisolon může být indikován u žen s přáním otěhotnět, během těhotenství nebo kojení.

Hydroxychlorochin (HCQ) si všiml imunomodulačních vlastností, které se používají k léčbě artritidy a kožních vzplanutí, ochraně před ultrafialovým (UV) zářením, zlepšení sicca symptomů, léčbě mírnějšího onemocnění a zlepšení kardiovaskulárního profilu pacienta snížením cholesterolu, rizika diabetu a rozvoje karotického plaku; má také antitrombotické vlastnosti. Kromě toho může být indikován také během těhotenství nebo kojení. Existují případy kardiotoxicity, což je závažný, ale velmi vzácný nežádoucí účinek. Existuje také vzácné riziko retinální toxicity.

Imunosupresiva jsou často indikována ke snížení rizika dlouhodobého narůstání poškození, kontrole aktivního onemocnění a jako steroidy šetřící látky . Azathioprin je nejčastěji používanou cytotoxickou látkou u lupusu a obvykle se zahajuje za účelem kontroly mírné aktivity lupusu, prevence vzplanutí, udržovací léčby po dosažení remise a snížení dávky steroidů. Také je preferovaným lékem pro zachování plodnosti a během těhotenství.

Cyklofosfamid se používá především při léčbě gastrointestinálních, svalových a plicních projevů. Zatímco mykofenolát mofetil (MMF) se ukázal jako dobrý indukční prostředek (stejně účinný jako cyklofosfamid), v kombinaci se steroidy může snížit středně těžkou a těžkou aktivitu lupusového onemocnění, snížit renální a nerenální vzplanutí; pomáhá také při snižování dávky steroidů a je dobře snášen. Je účinnější než azathioprin a méně toxický než cyklofosfamid. Cyklofosfamid i MMF jsou kontraindikovány během těhotenství a laktace.

V refrakterních případech lze použít jiné léky. Cyklosporin a takrolimus inhibují kalcineurin, který následně inhibuje produkci cytokinů a proliferaci lymfocytů – zejména pomocných buněk T . Cyklosporin je užitečný jako steroid šetřící látka u pacientů s normální funkcí ledvin. Existují určité důkazy, které naznačují, že takrolimus lze použít v případě indukce LN.

Přímá eliminace B buněk nebo inhibice přežívání B buněk agens vedoucí k depleci B buněk byla nejpoužívanější a nejlogičtější biologickou možností u SLE .

Atacicept je plně humánní rekombinantní fúzní protein, který blokuje aktivitu proliferaci indukujícího ligandu A (APRIL) i stimulátoru B-lymfocytů (BLyS) – faktorů aktivujících B-buňky, které mají podle některých studií vlastnost zabránit vzplanutí a snížit aktivitu onemocnění. K prokázání jejich účinnosti a bezpečnostního profilu je však nutné provést rozsáhlejší šetření. Belimumab je lidský monoklonální IgG1, který se váže na BLyS, důležitý protein stimulátoru B buněk (známý také jako BAFF, B cell activating factor). Účinnost belimumabu při snižování aktivity onemocnění a v prevenci vzplanutí byla dostatečně prokázána v klinických studiích A Study of Belimumab in Subjects With Systemic Lupus Erythematosus (BLISS-76 AND BLISS-52). Ještě přínosnější byl u středně těžkého a těžkého séropozitivního lupusu (většinou muskuloskeletální a kožní onemocnění).

Plně humanizovanou monoklonální protilátkou IgG2/IgG4 proti C5, která prošla studií fáze 1, je ekulizumab. Ve Velké Británii je jediným biologickým přípravkem schváleným pro SLE belimumab a jsou nutné další studie. Několik přístupů, jako je blokování receptoru Fc Gamma II a ligandu CD40, je na různých úrovních vývoje, ale pro SLE dosud nebyly schváleny.
Rituximab působí proti CD20 na povrchu pre-B buněk zrajících na paměťové B buňky. Jedná se o lidskou/myší chimérickou monoklonální protilátku. Tato vazba vede k apoptóze B buněk a nebrání regeneraci kmenových buněk. Její vlastnosti byly dostatečně prokázány při snižování aktivity onemocnění u lupusu středně těžké až těžké závažnosti v refrakterních nerenálních případech, kromě její role při snižování dávek steroidů. V mnoha otevřených studiích rituximab prokázal účinnost u artritidy, únavy, onemocnění ledvin a u serozitidy a kožního postižení u SLE. Je bezpečný a dobře snášený buď jako samostatný přípravek, nebo v kombinaci s cyklofosfamidem.

Další monoklonální protilátka proti antigenu CD20, ofatumumab (na rozdíl od rituximabu je plně humanizovaný), prokázala v případových studiích účinnost v léčbě SLE. Je příslibem užitečné léčby u pacientů se SLE, kteří netolerují rituximab. Pro léčbu SLE jsou nyní hodnoceny látky blokující IFN-ɑ, jako je anifrolumab, rontalizumab a sifalizumab. Předběžné studie ukázaly počáteční slibné výsledky u pacientů se sifalizumabem a anifrolumabem s vysokou signaturou IFN-ɑ. Rontalizumab byl hodnocen v randomizované studii fáze II a v jejím primárním výsledku nebyl dostatečně účinný.

Blokátor receptoru pro interleukin-6 (IL-6) tocilizumab, blokátory TNF-ɑ a abatacept (blokuje vazbu mezi T-buňkami a buňkami prezentujícími antigen) jsou další monoklonální protilátky, u nichž byl zjištěn určitý přínos v malých populacích.

Remise

Treat to Target for SLE je mezinárodní iniciativa založená s cílem poskytnout doporučení k léčbě každého pacienta na základě jedinečného cíle. Tento nový přístup přispívá ke zlepšení klinického managementu onemocnění, u něhož musí být k dispozici měření výsledků a terapeutických možností. Jedním z cílů byla „Remise systémových příznaků a orgánových projevů“. Léčba SLE je zaměřena na léčbu aktivního onemocnění s cílem dovést ho do stavu nízké aktivity a nakonec do remise pomocí léčby a konečným cílem je, aby pacient zůstal v remisi i po ukončení léčby. Ve studiích zabývajících se SLE se pro definici remise používají různé termíny, včetně nepřítomnosti sérologické a klinické aktivity, klinicky klidného, ale sérologicky aktivního stavu a toho, zda bylo tohoto stavu dosaženo při léčbě nebo mimo ni.

Definitions of Remission in SLE (DORIS), velká mezinárodní pracovní skupina, zveřejnila osm klíčových prohlášení a tři zásady pro definici remise vzhledem k nedostatku shody v její definici. Cílem je harmonizovat úsilí ve výzkumu. Podle tohoto konsenzu z roku 2017 je remise definována jako klinická nepřítomnost onemocnění daná absencí aktivity onemocnění v klinickém a orgánovém laboratorním testu, přičemž se ignoruje sérový komplement a anti-dsDNA protilátky. Při definování remise je třeba zmínit nepřítomnost nebo přítomnost léčby.