BUKÁLNÍ OBLAST – VÝHODNÁ CESTA PRO DORUČENÍ LÉČIVA

Inovace v oblasti doručování léčiv jsou příslibem minimalizace vedlejších účinků závislých na dávce a maximalizace biologické aktivity při současném zlepšení adherence pacientů.

Perorální podání léčiv, které je z hlediska zkušeností pacientů preferovanou cestou podání léčiv, má několik nevýhod, jako je jaterní first-pass metabolismus, delší nástup účinku a enzymatická degradace léčiv v gastrointestinálním traktu (GI). Pokud GI a jaterní degradace omezují bezpečnost nebo účinnost léčiva, jsou invazivní injekce často jediným schůdným způsobem podání – s možným důsledkem nižší adherence pacientů.

Bukální podání může dosáhnout lokálního i systémového účinku a je atraktivní tím, že překonává nedostatky perorálního podání. Látky absorbované bukální sliznicí totiž obcházejí gastrointestinální enzymatickou degradaci a jaterní first-pass efekt. Bukální podání dále představuje lepší alternativu k injekcím nebo tabletám pro pacienty, kteří mají potíže s polykáním.

Co je bukální oblast?
Bukální oblast je vnitřní výstelka tváře a rtu, která představuje přibližně jednu třetinu povrchu ústní dutiny (obrázek 1).1 Bukální sliznice se skládá z povrchové vrstvy stratifikovaného dlaždicového epitelu spojeného s podkladovou pojivovou tkání bazální laminou. V pojivové tkáni je přítomna síť krevních kapilár, odkud mohou léčiva, která prostoupila epitelem, vstupovat do systémového oběhu vnitřní jugulární žilou.2

Bukální epitel působí jako bariéra pro průnik hydrofilních léčiv, zatímco pojivová tkáň, která má spíše hydrofilní charakter, zřejmě ovlivňuje difuzní prodlevu lipofilních sloučenin.3 Transport léčiv přes sliznici může být trans- nebo paracelulární (obrázek 2), přičemž většina hydrofilních léčiv a makromolekul prostupuje pasivní paracelulární difuzí a lipofilní sloučeniny a malé hydrofobní molekuly procházejí převážně paracelulárním transportem.4 Buněčná membrána tak funguje jako hlavní transportní bariéra pro hydrofilní sloučeniny a mezibuněčné prostory představují hlavní bariéru pro prostup lipofilních sloučenin.

Význam mukoadheze
Mukoadheze je stav, kdy k sobě přilnou dva povrchy, z nichž jeden je sliznice. Je to kritický parametr pro bukální podání a formulační materiály s optimálními adhezivními vlastnostmi, které je třeba vybrat. Mukoadheze probíhá ve dvou fázích – kontaktní fázi, po níž následuje fáze konsolidace, kdy dochází k adhezivním interakcím. Ve hře je pravděpodobně více mechanismů způsobujících adhezi. Důležité je, že k selhání adhezivního spoje dojde v důsledku nadměrné hydratace lékové formy nebo v důsledku obratu epitelu či hlenu. Doba obratu bukálního epitelu se odhaduje na 3 až 8 dní ve srovnání s přibližně 30 dny u kůže.4

Výhody místa podání
Kromě hlavní výhody systémového podání, které obchází odbourávání v játrech a střevech a zajišťuje tak vyšší biologickou dostupnost a menší nežádoucí účinky, mají ústa relativně velkou plochu pro aplikaci léčiva a dobrou dostupnost ve srovnání s nosem, konečníkem a pochvou.5 Také rychlý buněčný obrat bukální sliznice snižuje riziko poškození nebo podráždění tkání.6 Podjazyková sliznice je sice propustnější, vaskularizovanější a tenčí než bukální sliznice, ale povrch této sliznice je menší, neustále omýván slinami a smyk působený jazykem ztěžuje udržení lékové formy v kontaktu s podjazykovou sliznicí.7 Ze všech těchto důvodů je lícní sliznice preferovaným místem v dutině ústní pro podávání systémů s řízeným uvolňováním, které musí přilnout na delší dobu.8

Omezení místa
Pro kompenzaci omezené dostupné plochy je často nutné zvýšit rychlost absorpce (μg/mm2/s) nebo propustnost bukální tkáně. V této oblasti je velmi důležité použití látek zvyšujících permeaci (tj. látek, které reorganizují epidermis nebo epiteliální struktury nebo otevírají mezibuněčné těsné spoje). Makromolekuly je složitější dopravit přes sliznici kvůli enzymatické degradaci slin a špatnému prostupu přes bukální epitel bez zesílení permeace na chemické a elektrické bázi.9 Nesprávné použití zesilovačů permeace může způsobit bezpečnostní problémy, pokud jde o lokální podráždění tkání, ale také v důsledku nežádoucího bolusového efektu, který zvyšuje koncentraci léčiva v krvi na úroveň, která není bezpečná.

Alternativní strategií pro zajištění vyšší absorpce špatně rozpustných nebo propustných léčiv do tkání je prodloužení doby setrvání v ústech. Stejně jako u permeačních zesilovačů může prodloužení doby zdržení způsobit podráždění tkáně i nepohodlí pacienta a vyžaduje pečlivé vyhodnocení okamžitých i dlouhodobých účinků na integritu a funkčnost tkáně. Prodloužení doby setrvání v ústní dutině může být dále náročné, protože léčivo může být rychle vyloučeno v důsledku vyplavování slinami. V důsledku toho může být nutné opakované a časté podávání dávek, pokud si léková forma nevytvoří pevnou vazbu s absorbující sliznicí. Je třeba provést výzkum, který by kvantifikoval, jak moc ovlivňuje vyplavování slin účinnost orálního transmukózního podávání z různých systémů podávání léčiv.

Při vývoji bukálního přípravku je třeba vzít v úvahu lidské faktory. Vzhledem k tomu, že bukální sliznice se rozprostírá od horního a dolního prostoru mezi tvářemi, rty a dásněmi, může přesné místo, kam pacient umístí lékovou formu, ovlivnit přilnavost a absorpci léčiva a tyto důsledky lidských faktorů mohou ovlivnit variabilitu mezi pacienty. Způsob umístění lékové formy může způsobit další komplikace, pokud je léková forma navržena pro jednosměrné uvolňování a má specifickou adhezivní stranu, která má být umístěna proti vnitřní straně tváře. A konečně, kdy a co pacient jí, pije nebo kouří, může dále ovlivnit vstřebávání léčiva sliznicí.

Riziko dislokace a variability pacienta v důsledku stimulace slinami lze minimalizovat, pokud je léčivo podáváno například přes noc, kdy pacient nejí a nemluví.

Bukální lékové formy
Ačkoli je bukální sliznice teprve nyní intenzivně studována jako nová cesta podávání léčiv, její potenciál pro podávání léčiv je lidstvu znám již po staletí. Domorodí Američané představili žvýkací tabák evropským osadníkům v roce 1500 a listy koky žvýkali peruánští pastevci již před 8 000 lety. Na bukální sliznici byly zaměřeny konvenční lékové formy, jako jsou tablety, tablety a pastilky a ústní vody a spreje, přičemž v současné době je na trhu několik takových výrobků. Problémem je udržení těchto lékových forem v místě vstřebávání, přesnost dávkování (tekutiny) a nepohodlí (tablety). Tablety mají potenciál oddělit se od sliznice, být spolknuty a následně přilnout ke stěně jícnu, což způsobuje nebezpečí udušení, zejména u dětí a starších osob.

Vyvíjejí se pokročilejší systémy podávání léčiv, mezi něž patří filmy, náplasti, dvouvrstvé tablety, hydrogely a pásky spolu s použitím mikro- a nanočástic, které mají překonat omezení běžných lékových forem.

FILMY PRO BUKÁLNÍ DÁVKOVÁNÍ – CUREFILM

Mukoadhezivní filmy jsou vzhledem ke své flexibilitě, pohodlí, chutnosti a nastavitelné velikosti preferovanou lékovou formou pro podání bukální sliznicí. Ve srovnání s adhezivními tabletami prokázaly lepší compliance pacienta.10,11 Na rozdíl od tekutých, gelových a masťových přípravků zůstávají mukoadhezivní filmy déle v kontaktu se sliznicí, pokrývají větší povrch, a proto poskytují přesnější dávkování léčiva.12 Mukoadhezivní filmy lze totiž pečlivým výběrem materiálu navrhnout tak, aby udržovaly rozsáhlý adhezivní kontakt se sliznicí, což prodlužuje retenční dobu podávacího systému pro zvýšení celkové absorpce léčiva. Kromě toho jsou mukoadhezivní filmy vhodné pro lokální terapii, například pro ochranu povrchu rány v dutině ústní před infekcí.13

Složení filmů je navrženo tak, aby bylo dosaženo následujících fyzikálních vlastností: bioadhezivní pevnost, pevnost v tahu, poddajnost, flexibilita a prodloužená dezintegrace. Tyto vlastnosti jsou rozhodující pro dosažení cílového profilu uvolňování léčiva, přijatelnosti pro pacienta a kompatibility s komerčními výrobními procesy. Dosažení cílových specifikací bukálních polymerních filmů je vysoce závislé na typu a koncentraci zvolených polymerů a na dávce podávaných účinných látek.

Jak zde bylo uvedeno, i u silně adhezivního filmu způsobí slinný výplach, že se část filmu v ústní dutině rozpustí a bude spolknuta. Dvouvrstvé filmy s okluzivní podkladovou vrstvou byly navrženy tak, aby řídily jednosměrné uvolňování a absorpci léčiva do bukální sliznice a mohly dodávat vysoké dávky účinné látky. Tyto konstrukce sice mohou zlepšit bukální absorpci, ale mají několik nevýhod. Mohou vést k chybám uživatele při jejich aplikaci, okluzivní vrstva se může uvolnit a stát se nebezpečím udušení a konečně složitost zvětšování dvouvrstvé fólie zvyšuje výrobní náklady.

S ohledem na tato omezení využívá společnost CURE Pharmaceutical při vývoji bukální fólie s CUREfilmem nevyhnutelný slinný splach jednovrstvé fólie k vytvoření lepších profilů uvolňování léčiva. Naše produkty navrhujeme tak, aby kombinovaly rychlý nástup bolusového účinku bukálního podání s prodlouženým uvolňováním gastrointestinálního podání a dosáhly tak celkového pulzujícího nebo prodlouženého profilu uvolňování. Při bukálním podání totiž může hladina v krvi rychle dosáhnout svého maxima a kratší poločas rozpadu může znamenat rychlé odeznění účinku. Také při podávání vysokých dávek léčiva výhradně bukálně (např. více než 100 mg) by mohla být lokální tkáňová koncentrace příliš vysoká a poškodit tkáň. Výhodnější je jednovrstvý přístup, protože minimalizuje náklady a chyby uživatele.

K vytvoření bukálního CUREfilmu se kombinuje pečlivě vybraná směs polymerů, zesilovačů permeace a lipidů, která optimalizuje přilnavost, difuzi léčiva a prostupnost sliznicí. Lipidy hrají klíčovou roli při rozpouštění a stabilitě účinných látek. Pomáhají pohánět hydrofilní sloučeniny přes slizniční epitel a podporují transcelulární transport lipofilních sloučenin přes epitel až do krevních cév. Nanopartikulace účinné látky může poskytnout další šíp v toulci formulátora, který zvýší rychlost absorpce.

Pro dosažení dostatečné žaludeční ochrany a účinného střevního uvolňování spolknuté části léčiva mohou být částice léčiva před začleněním do filmové matrice zcela nebo částečně zapouzdřeny, entericky potaženy nebo zesíťovány s polymery, jako je chitosan. Další strategie zahrnují tvorbu liposomů nebo micel, ko- krystalizaci a použití gelujících nebo bobtnajících polymerů.

Tato duální strategie může být velmi užitečná pro kombinace léčiv s různými metabolickými profily, kdy jedno léčivo je připraveno pro bukální absorpci (tj. pokud má vysoký first pass efekt) a druhé je připraveno pro uvolňování v gastrointestinálním traktu.

SUMMARY

Samotný návrh a konstrukce perorálního filmu schopného účinného terapeutického podání může být náročný a vyžaduje vytvoření nových technologií. V důsledku těchto inovací jsou nyní bukální filmy komerčně životaschopnou lékovou formou, která může vyřešit mnoho problémů, s nimiž se potýká farmaceutický průmysl, pacienti a jejich ošetřovatelé. Budou moci nahradit každodenní injekce, jako jsou injekce apomorfinu, které užívají pacienti trpící Parkinsonovou chorobou. Mohou zlepšit biologickou dostupnost léků, jako jsou kanabinoidy, a potenciálně tak snížit jejich dávky a psychoaktivní vedlejší účinky. V případě potřeby rychlé úlevy od příznaků mohou poskytnout bolusový účinek. Jsou pohodlnou alternativou k nechutným tekutinám pro děti a těžko polykatelným tabletám pro starší osoby.

Vzhledem k důležitým neuspokojeným potřebám trhu, které řeší, je míra přijetí perorálních filmů vysoká. Celosvětový trh měl totiž v roce 2017 hodnotu 2,1 miliardy dolarů a očekává se, že během prognózovaného období od roku 2018 do roku 2026 poroste tempem 13 %.14 Tento komerční růst orálních fólií, včetně bukálních fólií, odráží zvýšený důraz farmaceutického průmyslu na inovace zaměřené na pacienta při vývoji nových léčivých přípravků a zdokonalování starých léčivých přípravků – kdy zkušenosti pacientů určují design podávání léčiv, což následně zlepšuje výsledky léčby pacientů.

  1. Curatolo W. The lipoidal permeability barriers of the skin and alimentary tract. Pharm Res. 1987;4(4):271-277.
  2. Colombo P, Cagnani S, Buttini F, Santi P, et al. Biological In Vitro Models for Absorption by Non-Oral Routes, Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering, Elsevier. 2013.
  3. Kulkarni U, Mahalingam R, Pather SI, Li X, Jasti B. Porcine buccal mucosa as an in vitro model: relative contribution of epithelium and connective tissue as permeability barriers. J Pharm Sci. 2009;98(2):471-483. doi: 10.1002/jps.21436.
  4. Gandhi RB, Robinson JR. Oral cavity as a site for bioadhesive drug delivery Adv Drug Deliv Rev. 1994;13:43-74.
  5. Rathbone MJ, Drummond BK, Tucker IG. The oral cavity as the site for systemic drug delivery Adv Drug Deliv Rev. 1994;13:1-22.
  6. Squier CA, Wertz PW. Structure and Function of the Oral Mucosa and Implications for Drug Delivery M.J. Rathbone (Ed.), Oral Mucosal Drug Delivery, Marcel Dekker, New York. 1996:1-26.
  7. Madhav NVS, Shakya AK, Shakya P, Singh K. Orotransmucosal drug delivery systems: a review. J Control Release. 2009;140:2-11.
  8. Madhav NVS, Shakya AK, Shakya P, Singh K. Orotransmucosal drug delivery systems: a review J Control Release. 2009;140:2-11.
  9. Morales JO, Brayden DJ. Buccal delivery of small molecules and biologics: of mucoadhesive polymers, films, and nanoparticles [Bukální podávání malých molekul a biologických léčiv: mukoadhezivních polymerů, filmů a nanočástic]. Current Opinion Pharmacol. 2017;36:22-28.
  10. Kraisit P, Limmatvapirat S, Nunthanid J, et al. Příprava a charakterizace směsných mukoadhezivních filmů hydroxypropylmethylcelulosa/polykarbophil s využitím metody návrhu směsi Chem Pharm Bull. 2017;65(3):284-294.
  11. Giovino C, Ayensu I, Tetteh J, et al. Development and characterisation of chitosan films impregnated with insulin loaded PEGb-PLA nanoparticles (NP): a potential approach for buccal delivery of macromolecules. Int J Pharm. 2012;428(1-2):143-151.
  12. Abruzzo A, Bigucci F, Cerchiara T, et al. Mukoadhezivní chitosan/želatinové filmy pro bukální podání propranolol hydrochloridu. Carbohydr Polym. 2012;87(1):581-588.
  13. Tejada G, Lamas MC, Svetaz L, Salomón CJ, Alvarez VA, et al. Effect of drug incorporation technique and polymer combination on the performance of biopolymeric antifungal buccal films. Int J Pharmaceut. 2018;548(1):431-442.
  14. Zpráva společnosti Transparency Market Research (TMR). Oral Thin Films Market – Global Industry Analysis, Size, Share, Growth, Trends, and Forecast, 2018-2026.

Robert Davidson je generální ředitel a chariman of the Board of Directors společnosti CURE. Před svým působením ve společnosti CURE Pharmaceutical zastával funkci prezidenta a generálního ředitele společnosti InnoZen Inc, generálního ředitele společnosti Gel Tech LLC, generálního ředitele společnosti Bio Delivery Technologies Inc a působil v několika podnikových radách. Pan Davidson byl zodpovědný za vývoj několika technologií dodávání léčiv a komerčních rozšíření značky. Získal magisterský certifikát v oboru aplikovaného projektového managementu na Villanova University, magisterský titul v oboru veřejného zdraví na American Military University ve Virginii a magisterský titul v oboru zdraví a wellness na Liberty University ve Virginii. Davidson rovněž absolvoval postgraduální studium na University of Cambridge s pochvalným dopisem.

Jessica Rousset je provozní ředitelkou společnosti CURE. Paní Rousset dohlíží na provoz a řídí firemní strategii a růst. Paní Roussetová dříve působila jako vedoucí oddělení inovací v Dětské nemocnici v Los Angeles, kde během deseti let pomáhala rozjíždět terapeutické společnosti i společnosti vyrábějící zdravotnické prostředky a založila a provozovala národní akcelerátor pediatrických technologií. Předtím paní Roussetová zastávala pozice ve společnostech The Scripps Research Institute a GlaxoSmithkline Biologicals v laboratořích, klinickém výzkumu a rozvoji podnikání. Vzdělání získala jako biochemická inženýrka na Institut National des Sciences Appliquées ve francouzském Lyonu.

.