Vaši cestu začíná Marcus, pandorský obchodník se zbraněmi, který vám vypráví dosavadní příběh hry. Vault (z Borderlands 1) byl otevřen předchozími hrdiny a zdálo se, že je plný jen chapadel a zklamání. Po otevření Vaultu se však na Pandoře začalo projevovat Eridium. Nový a mocný minerál začal přitahovat pozornost válečníků, bláznů, korporací a dalších Lovců Vaultu. Společnost Hyperion, vedená Fešákem Jackem, začala Eridium těžit a cestou našla důkazy o dalším Trezoru. Jack se pak rozhodl převzít kontrolu nad Pandorou a zcivilizovat tato pohraniční území silou.

Ve filmovém úvodu se představí čtyři hlavní hratelné postavy (nepočítaje v to postavy z DLC), které se vydávají vlakem hledat Vault. Axton: Axton: Commando, Maya: The Siren, Salvatore: Maya: The Siren, Maya: The Siren, Salvatore: The Siren: Zer0: The Gunzerker a Zer0: A Number.

Na ně zaútočí roboti a bandité vyslaní Jackem a společně je promění ve šrot a hromady slizu. Poté se pokusí Jacka najít, ale nakonec najdou jen Jackovu loutku s nákladem bomb za zády. Bomby explodují a vykolejí vlak, čímž zabijí všechny ostatní lovce trezorů kromě vámi zvolené postavy-hráče. Tady začíná vaše dobrodružství…