Atorvastatin 10 mg potahované tablety (PL 0142/1170)

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky modifikující lipidy, inhibitory HMG-CoA-reduktázy, ATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivní kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu omezujícího rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, prekurzor sterolů, včetně cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol se v játrech zabudovávají do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a uvolňují se do plazmy, odkud se dostávají do periferních tkání. Lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) se tvoří z VLDL a jsou katabolizovány především prostřednictvím receptoru s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatin snižuje plazmatický cholesterol a sérové koncentrace lipoproteinů inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na povrchu buněk pro zvýšené vychytávání a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje produkci LDL a počet LDL částic. Atorvastatin způsobuje hluboké a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů spojené s příznivou změnou kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin je účinný při snižování LDL-C u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, tedy u populace, která obvykle nereaguje na léčivé přípravky snižující hladinu lipidů.

Ve studii s odpovědí na dávku bylo prokázáno, že atorvastatin snižuje koncentrace celkového-C (30 % – 46 %), LDL-C (41 % – 61 %), apolipoproteinu B (34 % – 50 %) a triglyceridů (14 % – 33 %) a zároveň způsobuje variabilní zvýšení HDL-C a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními formami hypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemií, včetně pacientů s diabetem mellitem nezávislým na inzulínu.

Bylo prokázáno, že snížení celkového-C, LDL-C a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V multicentrické 8týdenní otevřené studii soucitného užívání s volitelnou prodlužovací fází různé délky bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž 89 bylo identifikováno jako pacienti s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Z těchto 89 pacientů bylo průměrné procento snížení LDL-C přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg/den.

Ateroskleróza

V rámci studie REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering Study) byl u pacientů s ischemickou chorobou srdeční pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS) při angiografii hodnocen účinek intenzivního snížení lipidů pomocí atorvastatinu 80 mg a standardního stupně snížení lipidů pomocí pravastatinu 40 mg na koronární aterosklerózu. V této randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, kontrolované klinické studii byl IVUS proveden na začátku a po 18 měsících u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nedošlo k progresi aterosklerózy.

Medián procentuální změny od výchozího stavu v celkovém objemu ateromu (primární kritérium studie) byl -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 % (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). Při srovnání s pravastatinem byl účinek atorvastatinu statisticky významný (p=0,02). Účinek intenzivního snižování lipidů na kardiovaskulární koncové ukazatele (např. nutnost revaskularizace, nefatální infarkt myokardu, koronární úmrtí) nebyl v této studii zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byl LDL-C snížen z výchozích 3,89 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) na průměrných 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30).7 (150 mg/dl ± 28) a ve skupině s pravastatinem se LDL-C snížil na průměrných 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) z výchozích 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatin také významně snížil průměrnou hladinu TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), průměrnou hladinu TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a průměrnou hladinu apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin zvýšil průměrný HDL-C o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem došlo k průměrnému snížení CRP o 36,4 % oproti snížení o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky studie byly získány při síle dávky 80 mg. Nelze je proto extrapolovat na nižší síly dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti obou léčebných skupin byly srovnatelné.

Vliv intenzivního snížení hladiny lipidů na hlavní kardiovaskulární endpointy nebyl v této studii zkoumán. Klinický význam těchto výsledků zobrazování s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod proto není znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl atorvastatin 80 mg hodnocen u 3 086 pacientů (atorvastatin n=1 538; placebo n=1 548) s akutním koronárním syndromem (infarkt myokardu bez Q vlny nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem v dávce 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele definovaného jako úmrtí z jakékoli příčiny, nefatální infarkt myokardu, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischemií myokardu vyžadující hospitalizaci, což znamená snížení rizika o 16 % (p=0,048). To bylo způsobeno především 26% snížením počtu opakovaných hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií myokardu (p=0,018). Ostatní sekundární cílové ukazatele samy o sobě nedosáhly statistické významnosti (celkově: Placebo: 22,2 %, Atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL odpovídal tomu, co je popsáno v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Vliv atorvastatinu na fatální a nefatální koronární onemocnění srdce byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčby anginy pectoris a s hladinou TC ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 z předem definovaných kardiovaskulárních rizikových faktorů: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, anamnéza CHD u příbuzného prvního stupně, TC:HDL-C >6, periferní cévní onemocnění, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifická abnormalita EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech zařazených pacientů bylo odhadnuto vysoké riziko první kardiovaskulární příhody.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní léčbou (režim založený na amlodipinu nebo atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5 168), nebo placebem (n=5 137).

Absolutní a relativní účinek atorvastatinu na snížení rizika byl následující:

1Na základě rozdílu v míře hrubých příhod, které se vyskytly během mediánu sledování 3,3 roku.

CHD = ischemická choroba srdeční; MI = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly významně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýzách podskupin podle pohlaví (81 % mužů, 19 % žen) byl příznivý účinek atorvastatinu pozorován u mužů, ale nemohl být prokázán u žen pravděpodobně kvůli nízkému počtu příhod v podskupině žen. Celková a kardiovaskulární mortalita byla početně vyšší u pacientek (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nebylo to statisticky významné. Byla zjištěna významná interakce léčby podle výchozí antihypertenzní terapie. Primární cílový ukazatel (fatální KVO plus nefatální infarkt myokardu) byl významně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale ne u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl rovněž hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem 2. typu, ve věku 40-75 let, bez předchozí anamnézy kardiovaskulárního onemocnění a s LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 1 z následujících rizikových faktorů: hypertenze, současné kouření, retinopatie, mikroalbuminurie nebo makroalbuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428), nebo placebem (n=1 410) po dobu sledování s mediánem 3,9 roku.

Absolutní a relativní účinek atorvastatinu na snížení rizika byl následující:

1Na základě rozdílu v míře hrubých příhod, které se vyskytly během mediánu sledování 3,9 roku.

AMI = akutní infarkt myokardu; CABG = koronární bypass; CHD = ischemická choroba srdeční; MI = infarkt myokardu; PTCA = perkutánní transluminální koronární angioplastika.

Nebyl prokázán rozdíl v účinku léčby podle pohlaví, věku nebo výchozí hladiny LDL-C pacienta. Byl pozorován příznivý trend, pokud jde o mortalitu (82 úmrtí ve skupině s placebem oproti 61 úmrtím ve skupině s atorvastatinem, p=0,0592).

Rekurentní cévní mozková příhoda

Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek atorvastatinu v dávce 80 mg denně nebo placeba na cévní mozkovou příhodu u 4 731 pacientů, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu nebo tranzitorní ischemickou ataku (TIA) během předchozích 6 měsíců a neměli v anamnéze koronární onemocnění srdce (KVO). Pacienti byli ze 60 % muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let) a měli průměrnou výchozí hodnotu LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Průměrná hodnota LDL-C byla 73 mg/dl (1,9 mmol/l) při léčbě atorvastatinem a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) při léčbě placebem. Medián sledování byl 4,9 roku.

Atorvastatin v dávce 80 mg snížil riziko primárního cílového ukazatele fatální nebo nefatální cévní mozkové příhody o 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě na základní faktory) ve srovnání s placebem. Úmrtnost ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365) u atorvastatinu oproti 8,9 % (211/2 366) u placeba.

V post-hoc analýze atorvastatin 80 mg snížil výskyt ischemické cévní mozkové příhody (218/2 365, 9,2 % oproti 274/2 366, 11,6 %, p=0,01) a zvýšil výskyt hemoragické cévní mozkové příhody (55/2 365, 2,3 % oproti 33/2 366, 1,4 %, p=0,02) ve srovnání s placebem.

– Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšeno u pacientů, kteří vstoupili do studie s předchozí hemoragickou cévní mozkovou příhodou (7/45 pro atorvastatin oproti 2/48 pro placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické cévní mozkové příhody bylo mezi skupinami podobné (3/45 pro atorvastatin oproti 2/48 pro placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

– Riziko hemoragické cévní mozkové příhody bylo zvýšeno u pacientů, kteří vstoupili do studie s předchozím lakunárním infarktem (20/708 pro atorvastatin versus 4/701 pro placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale riziko ischemické cévní mozkové příhody bylo u těchto pacientů také sníženo (79/708 pro atorvastatin versus 102/701 pro placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že čisté riziko cévní mozkové příhody je zvýšeno u pacientů s předchozím lakunárním infarktem, kteří dostávají atorvastatin v dávce 80 mg/den.

Úmrtnost ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu oproti 10,4 % (5/48) v podskupině pacientů s předchozí hemoragickou mozkovou příhodou. V podskupině pacientů s předchozím lakunárním infarktem byla mortalita ze všech příčin 10,9 % (77/708) u atorvastatinu oproti 9,1 % (64/701) u placeba.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětských pacientů ve věku 6-17 let

U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozím LDL-C ≥ 4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie k hodnocení farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a snášenlivosti atorvastatinu. Do studie bylo zařazeno celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let. Kohorta A zahrnovala 15 dětí ve věku 6 až 12 let, které byly v 1. Tannerově stadiu. Do kohorty B bylo zařazeno 24 dětí ve věku 10 až 17 let a v Tannerově stadiu ≥ 2.

Úvodní dávka atorvastatinu byla 5 mg denně žvýkací tablety v kohortě A a 10 mg denně tabletového přípravku v kohortě B. Dávku atorvastatinu bylo povoleno zdvojnásobit, pokud subjekt nedosáhl cílové hodnoty LDL-C <3. Dávku atorvastatinu bylo povoleno zvýšit na dvojnásobek.35 mmol/l ve 4. týdnu a pokud byl atorvastatin dobře tolerován.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B se u všech subjektů snížily do 2. týdne.

U subjektů, jejichž dávka byla zdvojnásobena, bylo další snížení pozorováno již 2 týdny, při prvním hodnocení, po zvýšení dávky. Průměrné procentuální poklesy lipidových parametrů byly u obou kohort podobné bez ohledu na to, zda subjekty zůstaly na své původní dávce nebo zdvojnásobily svou původní dávku. V 8. týdnu byla průměrná procentuální změna LDL-C a TC oproti výchozí hodnotě přibližně 40 %, resp. 30 % v celém rozsahu expozic.

V druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zařazeno 271 dětí s HeFH ve věku 6-15 let, které byly léčeny atorvastatinem po dobu až tří let. Podmínkou zařazení do studie byla potvrzená HeFH a výchozí hladina LDL-C ≥ 4 mmol/l (přibližně 152 mg/dl). Do studie bylo zařazeno 139 dětí ve vývojovém stadiu Tanner 1 (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta) u dětí mladších 10 let. U dětí ve věku 10 let a starších byla zahájena léčba dávkou 10 mg atorvastatinu (jednou denně). Všechny děti mohly titrovat na vyšší dávky, aby dosáhly cílové hodnoty < 3,35 mmol/l LDL-C. Průměrná vážená dávka pro děti ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená dávka pro děti ve věku 10 let a více byla 23,9 mg.

Průměrná (+/- SD) výchozí hodnota LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo přibližně 233 (48) mg/dl. Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 níže.

Údaje odpovídaly tomu, že lék neměl vliv na žádný z parametrů růstu a vývoje (tj. výška, hmotnost, BMI, Tannerovo stadium, hodnocení celkového zrání a vývoje vyšetřovatelem) u dětí a dospívajících s HeFH, kteří byli léčeni atorvastatinem v průběhu 3leté studie. Nebyl zaznamenán žádný účinek léku hodnocený vyšetřovatelem na výšku, hmotnost, BMI podle věku nebo pohlaví podle návštěvy.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětských pacientů ve věku 10-17 let

V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, po níž následovala otevřená fáze, bylo 187 chlapců a postmenarchálních dívek ve věku 10-17 let (průměrný věk 14 let.1 rok) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií byli randomizováni k atorvastatinu (n=140) nebo placebu (n=47) po dobu 26 týdnů a poté všichni dostávali atorvastatin po dobu 26 týdnů. Dávka atorvastatinu (jednou denně) byla 10 mg po dobu prvních 4 týdnů a byla zvýšena na 20 mg, pokud byla hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Atorvastatin významně snížil plazmatické hladiny celkového C, LDL-C, triglyceridů a apolipoproteinu B během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze. Průměrná dosažená hodnota LDL-C byla 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině s atorvastatinem ve srovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině s placebem během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze.

Další pediatrická studie atorvastatinu versus kolestipolu u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let prokázala, že atorvastatin (N=25) způsobil významné snížení LDL-C v 26. týdnu (p<0.05) ve srovnání s kolestipolem (N=31).

Studie soucitného použití u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnovala 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi (někteří jedinci dostávali 80 mg atorvastatinu denně). Studie trvala 3 roky: LDL-cholesterol byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost léčby atorvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura upustila od povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0 až méně než 6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0 až méně než 18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, kombinované (smíšené) hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.).2 pro informace o použití v pediatrii).

.