Obvyklým přístupem k léčbě chronických onemocnění je zvyšování dávky léků nebo přidávání nových léků do léčby podle toho, jak se příznaky stávají závažnějšími. CHOPN není výjimkou a guidelines doporučují zavést inhalační kortikosteroidy (ICS), když FEV1 klesne pod 50 % predikované hodnoty.1,2 Guidelines samozřejmě vycházejí z nejlepších dostupných důkazů a studie jako ISOLDE ukázaly, že flutikason (FLU) 500mg/12h je schopen významně snížit počet exacerbací u pacientů s FEV13 Pokud jde o tyto výsledky, je třeba uvést dvě poznámky: (a) exacerbace byly sníženy také u pacientů s FEV1>50 %; ve skutečnosti bylo snížení ještě větší, z 0,92 epizod/rok ve skupině s placebem na 0,67 s FLU, což je snížení o 27 %, které není významné vzhledem k nízkému počtu epizod a nedostatečné statistické síle, ve srovnání se snížením o 16 % u pacientů s FEV1p

=.022, díky většímu počtu epizod)3; b) tato čísla jsou průměrným výsledkem pro celou populaci a nevíme, zda existují pacienti, u nichž je snížení velmi významné, a jiní, u nichž není žádné, což je skutečnost, která je v naší každodenní praxi zásadní při terapeutickém rozhodování u každého konkrétního pacienta.

Identifikace respondérů je v případě použití ICS u CHOPN klíčová. Rezistence neutrofilního zánětu typického pro CHOPN vůči působení kortikosteroidů je dokonale popsána.4 Kromě toho je dalším mechanismem rezistence na ICS inaktivace histonové deacetylázy u CHOPN.5 CHOPN je však jakýmsi hadrem, v němž je možné všechno,6 a neurčitá definice FEV1/FVC7 Od počátku 90. let 20. století víme, že pacienti s CHOPN, kteří vykazují pozitivní bronchodilatační test (BT), reagují na ICS častěji a intenzivněji.8,9 Pozdější studie toto pozorování potvrdily10,11 a rozšířily ho na ICS užívané v kombinaci s dlouhodobě působícím beta-adrenergikem (LABA).12 Spojitost, která spojuje BT a odpověď na ICS, je vidět ve vzorcích zánětu spojených s bronchodilatační odpovědí. Pacienti s pozitivní BT mají ve srovnání s nereverzibilními pacienty větší bronchiální eozinofilní zánět13 a eozinofily jsou mimořádně citlivé na působení kortikosteroidů. Podobně Leuppi a spol.14 prokázali, že mezi jejich pacienty s CHOPN reagovali na 3měsíční léčbu IKS pouze ti, u nichž byla bronchiální hyperreakce zjištěna pozitivním provokačním testem s manitolem. Ukázalo se, že další marker eozinofilního zánětu u CHOPN, jako je frakce vydechovaného oxidu dusnatého (FeNO), souvisí s odpovědí na ICS, a to jak ve funkci plic, tak v námahové kapacitě a v respiračních symptomech.15-17 Bylo dokonce prokázáno, že normální koncentrace FeNO u CHOPN má negativní prediktivní hodnotu pro klinickou odpověď na ICS 87 %.16 Vzhledem k těmto výsledkům je nevyhnutelné se ptát: jak je možné předepisovat ICS ve vysokých dávkách na dobu neurčitou u pacientů s CHOPN, z nichž většina jsou senioři, mnozí polymedikovaní a někteří dokonce křehcí, aniž by bylo předem potvrzeno nebo ověřeno, zda budou na léčbu reagovat? Neměli bychom se snažit všemi možnými způsoby zajistit, že náš pacient bude mít z ICS nějaký prospěch, než mu je předepíšeme jen proto, že má FEV118 a že přispívají k vysokým nákladům na léčbu CHOPN.19 Máme stále více jednoduchých strategií pro identifikaci respondérů na ICS: předchozí anamnéza astmatu, atopie, pozitivní BT, bronchiální hyperreakce, vysoké FeNO, eozinofilie ve sputu. Pravděpodobně žádná z nich není 100% senzitivní ani specifická, ale začlenění buď všech, nebo několika z nich do klinického úsudku by umožnilo mnohem lepší předepisování těchto léků, které jsou nenahraditelnou pomocí při léčbě těch, kteří reagují, nebo mohou být nepřítelem pro ty, kteří nereagují.

Na tomto místě je třeba připomenout, proč byla BT odsuzována jako test s prognostickou hodnotou u CHOPN. Největší vinu na tom nese studie publikovaná Calverleyem a spol.20 s údaji ze screeningové studie ISOLDE. Konečný závěr poté, co pacienti podstoupili 3 BT v průběhu 2 měsíců, byl, že klasifikovat pacienty jako pozitivní nebo negativní pomocí BT není spolehlivé. Pokud se však podíváme na design, vidíme tři kritické body: (a) pacienti s reverzibilitou vyšší než 10 % při první BT byli vyloučeni, což znamená, že byli vyloučeni nejvíce reverzibilní pacienti, a proto nelze výsledky extrapolovat na všechny případy CHOPN; (b) 3 BT byly provedeny s různými protokoly, proto by nemělo být tak zvláštní, že se objevily různé výsledky; a (c) většina pacientů vykazovala reverzibilitu blízkou hraničnímu bodu (+12 %), proto variabilita samotného měření může znamenat, že jeden den je test pozitivní (např.např. +12,2 %) a druhý den je negativní (např. +11,8 %), což v žádném případě neznamená, že se reverzibilita klinicky změnila. Z této studie vyplývá, že bychom neměli používat spojitou proměnnou (reverzibilitu) jako kategoriální (pozitivní nebo negativní). Místo toho je důležitá její velikost. Nedávná studie totiž ukazuje vynikající korelaci mezi odpovědí na BT a zvýšením FEV1 po 3 měsících léčby ICS plus LABA.21

Jak jsme k této situaci dospěli? Falešným zjednodušením. Od „modrého nadýmání“, „růžového puchýře“, kuřácké bronchiolitidy, astmatické bronchitidy, bronchiektázií u kuřáků atd. jsme se dostali k unitárnímu pojetí CHOPN jako postbronchodilatačního FEV1/FVC22 pozorovali, jak se CHOPN vzniklá u některých mladých astmatiků velmi liší od CHOPN vzniklé u neastmatiků. Ti první měli větší bronchiální hyperreakci, vyšší koncentrace imunoglobulinu E, častější pozitivní BT a byli spojeni s častější alergickou rýmou a sípáním. Právě to bylo později definováno jako překryvný syndrom mezi astmatem a CHOPN7,23 u pacientů s postbronchodilatační FEV1/FVPokud je astmatická složka výrazná, může být dřívější nasazení ICS oprávněné“.24 Pojetí CHOPN jako onemocnění rezistentního na ICS nás přivedlo k chybné koncepci použití co největší dávky. Rezistence na kortikosteroidy není problémem dávky, ale typu zánětu, a ve skutečnosti neexistují žádné studie, které by prokazovaly lepší klinické výsledky při podávání vyšších dávek ICS. Výsledky studií provedených v USA s FLU v dávce 250 mg/12 h (což je dávka schválená Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv pro léčbu CHOPN v USA)25 jsou zcela ekvivalentní výsledkům evropských studií s FLU v dávce 500 mg/12 h.26 Nedávný systematický přehled navíc nezjistil žádný vztah mezi mírným klinickým přínosem ICS u CHOPN (podle definice autorů) a závažností obstrukce.27

Je tedy na čase změnit paradigma ze současného „ICS ve vysokých dávkách pro všechny pacienty s CHOPN s překročením FEV1), bez ohledu na jejich FEV1“. To znamená přejít od indikace podle závažnosti k indikaci podle fenotypu28.-31 Je jasné, že to bude vyžadovat další úsilí specialistů, ale pro naše pacienty se to nepochybně vyplatí.

Nakonec pro příznivce medicíny založené na důkazech připomenu výsledky randomizované klinické studie, která srovnávala výsledky léčby IKS u pacientů s CHOPN podle toho, zda byla vyžadována podle guidelines (guidelines Britské hrudní společnosti, v podstatě stejných jako GOLD), nebo podle eozinofilního zánětlivého profilu v indukovaném sputu (podávání IKS pouze těm pacientům, kteří měli vysokou koncentraci eozinofilů). Na konci ročního sledování měli pacienti léčení ICS v závislosti na koncentraci eozinofilů výrazně méně exacerbací a hospitalizací než pacienti léčení striktně podle guidelines.32 Údaje jsou zřejmé: léčba podle fenotypu vítězí mílovými kroky nad léčbou podle závažnosti. Jediná možnost, která nám zbývá, je změnit pokyny. Doufejme, že světlo rozumu a vědeckých důkazů povede naše vedoucí představitele při sestavování nových pokynů pro léčbu CHOPN.