Algoritmus léčby esenciální trombocytemie 2018

Přežití a jeho prognostické faktory

Očekávaná délka života u ET je jen mírně ohrožena, medián přežití u pacientů mladších 60 let se blíží 33 letům8. Kromě věku patří mezi další klinické rizikové faktory přežití u ET leukocytóza a trombóza v anamnéze11. Na druhou stranu nebylo prokázáno, že by abnormální karyotyp (zjištěný u ~7 % pacientů)12 nebo mutační stav ovladače13 u ET ovlivňovaly celkové přežití nebo přežití bez leukemie; pacienti s mutací JAK2/MPL jsou však významně náchylnější k trombóze, zatímco u případů s mutací MPL může být vyšší riziko fibrotické progrese13,14,15 .

Nedávná studie cíleného sekvenování odhalila, že mutace nebo varianty DNA, jiné než JAK2, CALR nebo MPL, se vyskytují u ~53 % pacientů s ET, přičemž nejčastěji se jedná o TET2 (16 %), ASXL1 (11 %), DNMT3A (6 %) a SF3B1 (5 %)16 . Konkrétní studie identifikovala mutace SH2B3, SF3B1, U2AF1, TP53, IDH2 a EZH2 jako rizikové faktory pro celkové přežití, přežití bez myelofibrózy nebo přežití bez leukemie; alespoň jedna z těchto mutací byla pozorována u ~15 % pacientů a medián přežití pacientů s nepříznivými mutacemi a bez nich byl 9, resp. 22 let. Vliv těchto nepříznivých mutací na přežití navíc nebyl zohledněn v současných klinicky navržených prognostických modelech a tato pozorování byla ověřena na externí kohortě pacientů16. Nejnověji se ukázalo, že sérová hladina laktátdehydrogenázy (LDH) u ET koreluje se zkráceným přežitím, což naznačuje její hodnotu jako biologicky přesnějšího měřítka myeloproliferace (na rozdíl od leukocytózy) a možného náhradního ukazatele okultní prefibrotické PMF17.

S ohledem na výše uvedenou diskusi je důležité identifikovat podskupinu pacientů s ET bez rizikových faktorů, protože jejich přežití se nemusí významně lišit od kontrolní populace odpovídající věku a pohlaví; takoví pacienti jsou reprezentováni morfologickým potvrzením ET definované WHO (na rozdíl od prefibrotické PMF), mladším věkem, absencí trombózy v anamnéze, absencí leukocytózy, normální LDH a absencí MPL nebo jiných nepříznivých mutací, jak bylo uvedeno výše. Na druhou stranu se přítomnost rizikových faktorů pro přežití v současné době nepoužívá k diktování léčby, protože nebylo prokázáno, že by specifická léčba u ET měla vliv na přežití. V souladu s tím, ačkoli je to doporučeno po zajištění úhrady pojišťovnou a souhlasu pacienta, se nedomníváme, že je v současné době zásadní pořizovat u ET sekvenování nové generace (NGS). Jinými slovy, v současné době slouží identifikace rizikových faktorů přežití u ET k poradenství pacientům a pro účely monitorování onemocnění, nikoliv k rozhodování o léčbě.

Trombóza a její prognostické faktory

Současná léčba u ET je indikována především za účelem prevence trombotických komplikací, které se mohou vyskytnout u 10-20 % pacientů. V tomto ohledu dvoustupňová tradiční stratifikace rizika zohledňuje dva rizikové parametry: věk >60 let a trombózu v anamnéze. Podle toho byli pacienti s jedním z těchto dvou rizikových faktorů klasifikováni jako „tradiční vysoce rizikoví“ a absence obou rizikových faktorů definovala skupiny „tradičního nízkého rizika“. V nedávné době však několik studií identifikovalo přítomnost mutací JAK2/MPL jako další nezávislý rizikový faktor trombózy u ET18,19 . Konkrétně rizikové faktory pro arteriální trombózu zahrnovaly trombózu v anamnéze, věk >60 let, přítomnost JAK2V617F, leukocytózu a KV rizikové faktory a pro žilní trombózu mužské pohlaví19 , zatímco nižší riziko trombózy bylo prokázáno u pacientů s extrémní trombocytózou19 a u pacientů s mutacemi CALR20,21 .

Současná stratifikace rizika

Nedávno byly znovu analyzovány údaje o trombóze od 1019 pacientů s ET definovanou podle WHO18; mezi „tradiční skupinou s nízkým rizikem“ byla roční míra trombózy nejnižší u pacientů, kteří neměli JAK2/MPL mutace ani KV rizikové faktory (0.44 %), nesignifikantně vyšší u pacientů bez JAK2 mutace s KV rizikovými faktory (1,05 %) a signifikantně vyšší u pacientů s JAK2 mutací s (2,57 %) nebo bez (1,59 %) KV rizikových faktorů; mezi pacienty s JAK2 mutací „tradičního nízkého rizika“ s KV rizikovými faktory nebo bez nich nebyl signifikantní rozdíl. Ve skupině „tradičně vysoce rizikových“ pacientů konkrétní studie18 identifikovala trombózu v anamnéze jako významně škodlivější než pokročilý věk a také ukázala, že nepříznivý vliv mutací JAK2 byl zřetelnější u pacientů, jejichž vysoce rizikový status byl určen pokročilým věkem, zatímco jeho další vliv u pacientů s trombózou v anamnéze byl omezený; tato pozorování z revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému pro trombózu u esenciální trombocytemie byla nedávno potvrzena jinou studií22.

Na základě výše uvedeného v současnosti uvažujeme u ET o čtyřech rizikových skupinách: „skupina s velmi nízkým rizikem“ je definována absencí všech tří nezávislých rizikových faktorů pro trombózu, včetně trombózy v anamnéze, mutace JAK2/MPL a vyššího věku; skupina s „nízkým rizikem“ je definována přítomností mutace JAK2/MPL u jinak mladších pacientů bez trombózy v anamnéze; skupina se „středním rizikem“ se týká starších pacientů bez mutace JAK2/MPL bez trombózy v anamnéze; a skupina s „vysokým rizikem“ je definována buď přítomností trombózy v anamnéze, nebo přítomností mutace JAK2/MPL u staršího pacienta (obr. 1). 1).

Léčba druhé linie u pacientů netolerujících hydroxyureu nebo refrakterních na pegylovaný IFN-α nebo busulfan

Riziková léčba: „velmi nízké riziko“ onemocnění

V současné době nejsou k dispozici žádné důkazy z prospektivních kontrolovaných studií, podle kterých by se dala řídit doporučení pro léčbu každé z výše uvedených čtyř kategorií rizika u ET. Dokud nebudou takové informace k dispozici, je rozumné jednoduše sledovat pacienty s onemocněním s „velmi nízkým rizikem“ bez KV rizikových faktorů a zvažovat léčbu aspirinem jednou denně pouze v případě přítomnosti KV rizikových faktorů (obr. 1). Jinými slovy, léčba aspirinem u ET s „velmi nízkým rizikem“ by neměla být automatická, zejména s ohledem na skutečnost, že podstatná část těchto pacientů vykazuje získaný von Willebrandův syndrom (AVWS) se zvýšenou krvácivou diatézou23; tato konkrétní komplikace se pravděpodobněji vyskytuje v přítomnosti extrémní trombocytózy24. Jiné studie navíc naznačují význam léčby aspirinem při snižování rizika arteriální trombózy u ET s nízkým rizikem spojeným s KV rizikovými faktory, ale ne jinak25. Vzhledem k tomu, že pacienti s ET s „velmi nízkým rizikem“ mají buď mutace CALR, nebo jsou triple-negativní, obvykle vykazují extrémní trombocytózu, která sama o sobě nevyžaduje specifickou léčbu bez ohledu na to, jak vysoký může být počet trombocytů, pokud pacient zůstává asymptomatický. Na druhou stranu, pokud se u těchto pacientů s extrémní trombocytózou objeví symptomy nebo krvácivé komplikace, je rozumné použít cytoreduktivní přípravek s cílem udržet počet trombocytů úměrný vymizení konkrétního symptomu.

Rizikově přizpůsobená léčba: U „nízkorizikových“ onemocnění

U „nízkorizikových“ ET (tj. mladých s mutací JAK2/MPL bez trombózy v anamnéze) výše zmíněné nedávné studie odhalily reziduální riziko trombózy navzdory léčbě podle tradičních léčebných doporučení18,26 . U těchto pacientů je proto vhodné zvážit další optimalizaci léčby aspirinem podle schématu „dvakrát denně“ namísto „jednou denně“, zejména v přítomnosti KV rizikových faktorů26. Důvody pro dávkování aspirinu dvakrát denně u pacientů s „nízkorizikovou“ JAK2/MPL mutací ET vycházejí především z nových údajů o nedostatečnosti dávkování aspirinu jednou denně pro 24hodinovou optimální supresi syntézy tromboxanu-A2 za přítomnosti vysokého obratu krevních destiček a prokázání vyšší biologické účinnosti u ET při dávkování dvakrát denně27,28.

Rizikově přizpůsobená léčba: „středně rizikové“ onemocnění

Nedávné studie naznačily, že „pokročilý věk“ byl sám o sobě slabým rizikovým faktorem pro trombózu a nemusí být tak škodlivý jako trombóza v anamnéze18,26. Tato pozorování nás vedla k rozdělení „tradičně vysoce rizikové“ kategorie ET na „středně rizikovou“, definovanou přítomností pokročilého věku bez anamnézy trombózy nebo mutací JAK2/MPL, a „vysoce rizikovou“, definovanou přítomností anamnézy trombózy nebo přítomností jak pokročilého věku, tak mutací JAK2/MPL. Takové rozlišení má terapeutický význam, protože poskytuje možnost vyhnout se cytoredukční léčbě u starších pacientů bez mutací JAK2/MPL bez anamnézy trombózy nebo KV rizikových faktorů (obr. 1); v jedné z výše uvedených studií18 bylo roční riziko trombózy u těchto pacientů 1,44 % ve srovnání s 4,17 % v případě přítomnosti mutací JAK2 i KV rizikových faktorů (p = 0,01) a bylo podobné jako u pacientů s „nízkým rizikem“ (1,59-2,57 %). V souladu s tím se nedomníváme, že je u těchto pacientů nutné použít cytoredukční léčbu (obr. 1).

Riziková terapie: „Vysoce rizikové“ onemocnění

Před několika desetiletími bylo „vysoce rizikové“ onemocnění u ET definováno přítomností jednoho ze tří klinických parametrů: trombóza v anamnéze, pokročilý věk a dlouhé trvání trombocytózy29. Následně byli v randomizované studii s použitím hydroxyurey u vysoce rizikového onemocnění vyloučeni pacienti s počtem trombocytů >1500 × 10(9)/l, protože se mělo za to, že tito pacienti vyžadují léčbu z důvodu zvýšené krvácivé diatézy30. V průběhu let se ukázalo, že extrémní trombocytóza u ET sama o sobě nezvyšovala riziko trombózy a mohla by být ve skutečnosti spojena se sníženým rizikem arteriální trombózy19,31 . Také krvácivá diatéza spojená s extrémní trombocytózou byla spojena s AVWS24, která se může vyskytovat jak v přítomnosti, tak v nepřítomnosti extrémní trombocytózy23 a je účinně vyšetřována a vhodně léčena. Proto by se počet trombocytů jako takový již neměl používat pro stratifikaci rizika u ET.

Bez ohledu na to se management „tradičně vysoce rizikové“ ET řídil především výsledky randomizované studie hydroxyurey vs. žádná cytoredukční léčba, u vysoce rizikových pacientů s cílem udržet počet trombocytů pod 600 × 10(9)/L30; studie prokázala statisticky významný přínos pro léčbu hydroxyureou (míra trombózy 3,6 vs. 24 %). Od té doby byly učiněny neúspěšné pokusy o zlepšení léčby hydroxyureou u ET32,33. Proto hydroxyurea v kombinaci s léčbou aspirinem jednou denně34 zůstává standardem péče u pacientů současně klasifikovaných jako „vysoce rizikoví“ (obr. 1). V našem konvenčním léčebném přístupu však existuje prostor pro zlepšení18,26 a zdůrazňujeme potřebu maximalizovat antitrombotickou aktivitu, a to zkrácením dávkovacího schématu aspirinu na každých 12 h u pacientů s arteriální trombózou v anamnéze a zajištěním dlouhodobé systémové antikoagulace u pacientů s žilní trombózou v anamnéze (obr. 1). U pacientů s rizikem arteriální trombózy je navíc vhodné pokračovat v léčbě aspirinem jednou denně spolu se systémovou antikoagulací (obr. 1). V tomto ohledu existují důkazy o dalším významu léčby aspirinem v prevenci recidivující žilní trombózy35,36.

Možnosti léčby u pacientů netolerujících nebo refrakterních na hydroxyureu

V současné době existují čtyři léky, které přicházejí v úvahu jako léčba druhé linie u ET: pegylovaný interferon-α (IFN-α), busulfan, anagrelid a pipobroman. Z nich je naší současnou volbou pro léčbu druhé linie pegylovaný IFN-α (počáteční dávka 90 mcg SC týdně). Léčba pegylovaným IFN-α u ET se ukázala jako relativně bezpečná a účinná a u některých pacientů byla spojena s klinickými (70-80 %) i molekulárními (10-20 %) remisemi, zejména v přítomnosti mutací CALR37,38; význam posledně uvedeného pozorování z hlediska významných zdravotních výsledků však zůstává nejistý. Busulfan (počáteční dávka 2-4 mg/den) je rozumným alternativním lékem pro léčbu druhé linie u ET a i u něj bylo prokázáno, že je bezpečný a účinný, stejně jako že navozuje molekulární remise u ET i PV39,40; u pacientů s ET nebo PV netolerujících nebo refrakterních na hydroxyureu bylo prokázáno, že lék navozuje trvalou hematologickou odpověď u většiny pacientů a molekulární odpověď u menšiny41,42,43 . Při řešení přetrvávajících obav týkajících se leukemogenity léků nenašla rozsáhlá mezinárodní studie více než 1500 pacientů s PV žádné důkazy, které by se týkaly busulfanu, IFN-α nebo hydroxyurey, a zároveň potvrdila zvláštní souvislost s pipobromanem44. V pozoruhodném hlasování o důvěře ohledně použití busulfanu u MPN zdůraznil významný hematolog skutečnost, že busulfan ve srovnání s jinými alkylačními látkami vykazuje menší vazbu DNA/RNA, žádnou meziřetězcovou ani vnitrovláknovou vazbu DNA a žádnou imunosupresi45.

Anagrelid byl v kontrolovaných studiích hodnocen z hlediska účinnosti a bezpečnosti jako léčba první volby ET32,33; výsledky těchto studií naznačují, že anagrelid nebyl v jedné studii horší než hydroxyurea33, ale ve druhé studii mohl být pro pacienty škodlivý32. V druhé jmenované studii se u pacientů, kteří dostávali anagrelid, vyskytoval vyšší výskyt arteriální trombózy, krvácivých komplikací a fibrotické progrese. Podobně nekontrolované studie naznačují, že u více než čtvrtiny pacientů léčených anagrelidem dochází k anémii, zatímco u menšího procenta se objevuje renální insuficience a srdeční komplikace včetně arytmie a kardiomyopatie46,47,48,49,50 . Proto v současné době zvažujeme léčbu anagrelidem až po selhání všech ostatních lékových možností, včetně hydroxyurey, IFN-α a busulfanu. A konečně, navzdory některým nekontrolovaným zprávám o bezpečnosti a účinnosti51,52,53 v současné době nedoporučujeme léčbu pipobromanem u ET, a to z důvodu kontrolovaných důkazů o leukemogenitě, pozorované u pacientů s PV54.

Léčba během těhotenství

Současná doporučení pro léčbu mladých žen, které chtějí otěhotnět nebo jsou těhotné, zahrnují podávání aspirinu jednou denně u onemocnění s „velmi nízkým rizikem“ nebo „nízkým rizikem“ a pegylovaného IFN-α u onemocnění s vysokým rizikem55. Bylo prokázáno, že léčba aspirinem i IFN-α je bezpečná pro použití během těhotenství a může být spojena s nižší mírou potratů u žen s ET55,56,57. Další význam jiných opatření, včetně aferézy krevních destiček nebo nízkomolekulárního heparinu, je nejasný a nedoporučuje se58.

.