Dosud byly hypersenzitivní reakce okamžitého typu na hepariny publikovány velmi vzácně. V literatuře jsme nalezli 9 dokumentovaných případů hypersenzitivních reakcí okamžitého typu na hepariny (Tabulka3). Bohužel pouze v 5 z těchto případů bylo provedeno dostatečné alergologické vyšetření naznačující alergickou přecitlivělost zprostředkovanou IgE.
Aergologické vyšetření hypersenzitivních reakcí okamžitého typu na hepariny se opírá o kožní prick a intradermální heparinové testy s odečtem po 15 až 20 minutách. Specificita kožního testování heparinu se zdá být vysoká, pokud byly použity jasně nedráždivé koncentrace heparinu, zatímco citlivost tohoto testovacího postupu je do značné míry neznámá. Obecně platí, že nižší koncentrace heparinu (tj. vyšší ředění) zvyšují specificitu, ale mohou snižovat citlivost testování. Proto se jako první screeningová koncentrace na přecitlivělost na heparin doporučuje použít neředěné terapeutické roztoky heparinu pro prick testování, resp. ředění 1:10 pro intradermální testování.
Při použití tohoto přístupu, tj. neředěných terapeutických koncentrací heparinu pro prick testování a ředění 1:10 pro intradermální testování, lze pozorovat reakce bezprostředního typu až v 10 % případů. Tyto reakce by neměly být naivně interpretovány jako důkaz alergie zprostředkované IgE, protože mohou být způsobeny nespecifickým uvolněním histaminu vyvolaným heparinem. Tyto falešně pozitivní reakce je třeba odlišit od extrémně vzácných alergických reakcí okamžitého typu rozsáhlejším kožním testem s použitím dalších sérií ředění (1:100, 1:1 000, 1:10 000). U skutečných alergických reakcí by tyto nižší koncentrace měly stále poskytovat pozitivní výsledky.
Představený pacient prokázal pozitivní výsledky prick testu až do ředění 1:10 000 enoxaparinu, což naznačuje alergii zprostředkovanou IgE. Přípravek enoxaparinu použitý pro kožní test byl složen z enoxaparinu a aqua bez dalších přísad. Dále pozorovaná zkřížená reaktivita v celém panelu testovaných heparinových přípravků od různých výrobců vyloučila příčinnou roli kontaminantů nebo konzervačních látek přidávaných do některých přípravků, jako je metabisulfit sodný, benzylalkohol nebo chlorokresol. BAT byla navržena jako doplňková metoda pro diagnostiku alergie na heparin in vitro. Dosud se však výsledky těchto autorů nepodařilo potvrdit dalšími publikovanými údaji. Navíc se nám ani dalším skupinám se zkušenostmi v oblasti alergie na heparin opakovaně nepodařilo detekovat senzibilizaci na heparin pomocí BAT.
Harr et al. diagnostikovali IgE zprostředkovanou alergii na s.c. aplikovaný dalteparin pozitivními kožními prick a intradermálními testy u pacienta s generalizovanou kopřivkou doprovázenou nevolností a mírnou dušností. Překvapivě byl UFH negativní na kožní testy tolerován při i.v. vyvolávacím testu. Van Zuuren referoval o pacientovi s lokálními kopřivkovými reakcemi v místech vpichu nadroparinu, po nichž jednou následovala generalizovaná kopřivka, angioedém a kolaps. Hlásili zkříženou reaktivitu s enoxaparinem s negativním kožním testem, protože při subkutánním vyvolávacím testu se objevila generalizovaná kopřivka. Berkun a kolegové referovali o pacientovi s opakovanou anafylaxí vyvolanou heparinem během hemodialýzy s hypotenzí a ztrátou vědomí potvrzenou pozitivním intradermálním kožním testem s UFH a LMWH. Jednu hodinu po anafylaktické epizodě vyvolané heparinem byla enzymatickým imunosorbčním testem naměřena zvýšená hladina tryptázy v séru, která se během 24 hodin vrátila k normálu. Pouze v minulosti byly alergické anafylaxe na heparinové přípravky připisovány proteinovým kontaminantům živočišného původu při suboptimálních výrobních procesech, konkrétně u heparinových přípravků odvozených z prasečích střev.
Nealergická anafylaxe spojená s heparinem může být způsobena přímým uvolněním histaminu z žírných buněk a bazofilů nespecifickou vazbou kontaminantů nebo nepřímo aktivací komplementu/kininu. V roce 2008 bylo možné u řady pacientů s anafylaktickými reakcemi prokázat nadsulfát chondroitin sulfátu a dermatan sulfátu jako kontaminanty heparinu. Přesulfátovaný chondroitin sulfát aktivuje kallikrein-kininový systém s tvorbou bradykininu a aktivací silných anafylatoxinů C3a a C5a, což obojí vede k příznakům anafylaxe.
V případě terapeutické nutnosti okamžité antikoagulace je u našeho pacienta povinné přísné vyhýbání se všem heparinům. Alternativně by mohl dostávat hirudiny nebo přímé inhibitory trombinu, které oba vykazují zcela odlišnou molekulární strukturu ve srovnání s heparin-polysacharidy. Argatroban jako kompetitivní inhibitor trombinu je malá molekula s molekulovou hmotností 500 kDa. Podává se formou kontinuální i.v. infuze, což vede k plazmatickému poločasu 45 minut, který by mohl být monitorován pomocí tromboplastinového času. Je registrován k léčbě a prevenci trombózy spojené s HIT a k antikoagulaci při perkutánních koronárních intervencích, kdy je kontraindikován heparin. Dabigatran je perorálně užívaný přímý inhibitor trombinu schválený k profylaxi hluboké žilní trombózy po totální endoprotéze kyčelního a kolenního kloubu. Nedávno bylo schválení rozšířeno pro prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní.
Popisujeme extrémně vzácný případ anafylaxe vyvolané heparinem zajištěný kožními prick testy až do impozantně velmi vysokých ředění heparinu. Navíc byla pozorována poměrně široká zkřížená reaktivita mezi dostupnými polysacharidovými antikoagulancii, jako jsou UFH, LMWH a heparinoidy. V takové situaci jsou pod hirudiny potenciálními alternativami nedávno schválené přímé inhibitory trombinu argatroban nebo dagibatran díky své zcela odlišné chemické struktuře.
Tato publikace byla financována Německou výzkumnou nadací (DFG) a Univerzitou ve Würzburgu v rámci programu financování Open Access Publishing.
Napsat komentář