Akutní myeloidní leukémie (AML) – klasifikace a míra přežití

Obrázek: Paulo Henrique Orlandi Mourao: „Myeloblasty s Auerovými tyčinkami pozorované u akutní myeloidní leukémie (AML)“. Licence: CC BY-SA 3.0

Definice

Co je akutní myeloidní leukémie?

Akutní myeloidní leukémie je zhoubné onemocnění způsobené transformací kmenových buněk přítomných v kostní dřeni. Onemocnění je charakterizováno zástavou vývoje maligních buněk v jejich primitivním stadiu.

Epidemiologie a etiologie

Vyšší výskyt AML u mužů

Akutní myeloidní leukémie se častěji vyskytuje u mužů než u žen a obvykle postihuje osoby starší 65 let.

Rizikové faktory vzniku AML

• Hereditární příčiny
• Trisomie 21 (Downův syndrom)
• Defektní reparace DNA (Bloomův syndrom, Fanconiho anémie, ataxie-telangiektázie)
• Myeloproliferativní syndromy (polycytémie vera, esenciální trombocytóza)
• Vystavení ionizujícímu záření (jaderný spad) zahrnující extrémně vysokou dávku záření
• Vystavení chemickým látkám, jako je benzen, běžně používaným v chemickém průmyslu
• Léky (chemoterapeutika jsou hlavní příčinou léky indukované AML)
• Alkylační činidlo (busulfan)
• Inhibitory topoizomerázy

Prezentace leukémie v závislosti na věku

Prezentující faktory zahrnují:

• Věk 40-60 let: Věk 0-14 let: akutní lymfocytární leukemie
• Věk 60 let a více: chronická lymfocytární leukemie

Klasifikace

Klasifikace FAB a WHO

AML se klasifikuje podle následujících standardů:

• Francouzsko-americká-Britská (FAB) klasifikace
• Klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO)

Klasifikace WHO

• AML s opakovanými genetickými abnormalitami
• AML s t(8;21)(q22;q22)
• AML s inv(16)(p13q22) nebo t(16;16)(p13;q22)
• Akutní promyelocytární leukemie s t(15;17)(q22;q12)
• AML s t(9;11)(p22;q23)
• AML s t(6;9)(p23;q34)
• AML s inv(3)(q21q26.2) nebo t(3;3)(q21;q26.2)
• AML (megakaryoblastická) s t(1;22)(p13;q13)
• AML s mutovaným NPM1
• AML s mutovaným CEBPA
• AML s rysy souvisejícími s myelodysplazií
• Terapie-související s AML a MDS
• AML s minimální diferenciací
• AML bez maturace
• AML s maturací
• Akutní myelomonocytární leukemie
• Akutní monoblastická/akutní monocytární leukémie
• Akutní erytroidní leukémie (erytroidní/myeloidní a čistě erytroleukemické varianty)
• Akutní megakaryoblastická leukémie
• Akutní bazofilní leukemie
• Akutní panmyelóza s myelofibrózou
• Myeloidní sarkom
• Myeloidní proliferace související s Downovým syndromem
• Přechodná abnormální myelopoéza
• Myeloidní leukémie související s Downovým syndromem
• Nádor z blastických plazmocytoidních dendritických buněk

Patofyziologie

AML na buněčné úrovni

Akutní myeloidní leukémie vzniká z kmenových buněk krvetvorného systému, které dávají vzniknout monoklonální proliferaci a nahrazují normální buňky kostní dřeně.

V časnějších stadiích AML dochází k blokádě vývoje myeloidních buněk, u CML k této blokádě dochází v pozdějším stadiu. Tyto nezralé myeloidní buňky (blastické buňky) jsou přítomny v kostní dřeni a dostávají se do periferního oběhu. Aby byl stav diagnostikován jako AML, je zapotřebí minimálně 20 % blastických buněk. Tyto blastické buňky mohou vyplnit celou kostní dřeň a mohou mít za následek suchý kohoutek a myelofibrózu.

Patogeneze

K rozvoji AML mohou vést také chromozomální mutace. Translokace t(15:17 ) způsobuje akutní promyelocytární leukemii. Výsledkem je fúze receptoru pro kyselinu retinovou na chromozomu 17 s genem PML na chromozomu 15. V tomto případě se jedná o fúzi genu PML s genem PML na chromozomu 15. Fúzní produkt blokuje zrání v promyelocytárním stadiu, což vede k akutní promyelocytární leukemii. Podávání kyseliny retinové u akutní promyelocytární leukemie může tento blok překonat a může být použito v léčbě.

Patognomonické

Intracytoplazmatické tyčinky jsou vidět v myeloblastech. Mají následující charakteristiky:

• Složené z abnormálních lysozomů
• Barvení Sudan Black b
• Myeloperoxidáza pozitivní

Histochemie

Pozitivita myeloperoxidázy ukazuje na přítomnost diferenciace granulocytů. Auerovy tyčinky jsou obvykle pozitivní na myeloperoxidázu. Pozitivita nespecifické esterázy indikuje přítomnost diferenciace monocytů.

Immunochemie

Také indikuje přítomnost markerů myeloidní diferenciace CD13, CD14, CD15 a CD64.

Klinické vyšetření a příznaky

Jak rozpoznat AML

Fyzikální nálezy při vyšetření AML zahrnují zvýšený výtok krve z intravenózní linky a ekchymózu. Tento nález svědčí o přítomnosti diseminované intravaskulární koagulace, při které dochází ke spotřebování všech koagulačních faktorů nezbytných pro zástavu krvácení. Přítomnost edému papily, infiltrátů sítnice a obrny lebečních nervů svědčí o postižení centrálního nervového systému. Monocytární leukémie se nejčastěji projevuje hypertrofií dásní a tvorbou kožních uzlů. Přítomnost bolesti zad ukazuje na sarkomatózní změny páteře.

Pancytopenie

Pancytopenie je nejvýznamnější příčinou většiny příznaků AML, včetně celkové slabosti a zvýšeného výskytu infekcí a epizod krvácení, zejména z dásní a epistaxe. Zvýšená únava a slabost se připisují anémii a obvykle předcházejí AML. Bolesti kostí u AML jsou způsobeny rozšířením dřeňové dutiny na horních i dolních končetinách.

Horečka

Horečka by měla být důkladně zhodnocena, protože je nejčastěji způsobena neutropenií. Léčba širokospektrými empirickými antibiotiky je oprávněná, zejména pokud je počet neutrofilů < 1 000.

Kůže

Nález na kůži zahrnuje přítomnost petechií ekchymózy v důsledku trombocytopenie a bledosti v důsledku anémie. Ty mohou vyústit v leukocytoklastickou vaskulitidu.

Oči

Bledé spojivky v důsledku přítomnosti anémie a vyšetření očního pozadí ukazuje na přítomnost krvácení.

Centrální nervový systém

Stížnosti na bolesti hlavy a obrny lebečních nervů ukazují na postižení centrálního nervového systému (CNS); akutní monocytární a myelomonocytární leukémie mají větší predispozici k rozvoji projevů CNS. Výrazné zvýšení LDH je rovněž pozorováno při postižení CNS.

Orofarynx

Monocytární podtypy obvykle vykazují přítomnost hypertrofie dásní.

Organomegalie

Lymfadenopatie je u AML vzácná. Je charakterizována absencí hepatomegalie a splenomegalie. Jejich postižení naznačuje vznik AML v důsledku komplikace preexistující myeloproliferativní poruchy. Může to být způsobeno rozvojem blastické krize u akutní lymfoidní leukemie.

Bolesti kloubů

Bolesti kloubů vznikají v důsledku přítomnosti zvýšeného ukládání kyseliny močové v kloubech, což vede ke dně. Existuje také možnost infiltrace kloubní synovie neoplastickými buňkami, což vede k bolestem kloubů.

Diagnostika

Laboratorní výsledky

Laboratorní nálezy zahrnují následující:

• Počet WBC v rozmezí od 10 000 buněk/mm3 do 100 000 buněk/mm3 spolu s přítomností blastických buněk
• Anémie: obvykle normocytární nebo makrocytární v přítomnosti nedostatku kyseliny listové
• Trombocytopenie
• Nález v kostní dřeni ukazuje přítomnost blastických buněk. Nález suchého kohoutku ukazuje na rozsáhlou fibrózu nebo hypercelulární kostní dřeň.

Diagnózu AML lze předpokládat na základě nálezu leukemických blastických buněk v periferním nátěru. Definitivní diagnóza je založena na aspiraci a biopsii kostní dřeně. Pro subklasifikaci AML a přesnou léčbu jsou nutná imunofenotypová, morfologická a cytogenetická vyšetření.

Pro přesnou diagnózu jsou nutná následující 2 kritéria:

• Minimálně 20 % blastických buněk v aspirátu kostní dřeně nebo periferní krvi. Výjimky zahrnují t(8;21), t(15;17) a inv(16).
• Dokumentace myeloidního původu, kterou lze potvrdit přítomností následujících znaků:
  • Auerovy tyčinky
  • Pozitivita MPO
  • Myeloidní markery

Terapie

Možné způsoby léčby

Indukční léčba zahrnuje úvodní cyklus intenzivní chemoterapie zaměřené na dosažení kompletní remise AML. Po ní následuje postindukční chemoterapie. Mladší dospělí budou mít lepší míru přežití než ti, kteří jsou starší. U starších dospělých je také vyšší pravděpodobnost komplikací při chemoterapii ve srovnání s jejich mladšími protějšky. Transplantace kostní dřeně se používá v rezistentních případech a v jednotlivých případech.

Léčba mladších pacientů

Režimy indukční léčby AML zahrnují následující:

• Režim 1: cytarabin plus daunorubicin.
  • Standardní režim 7+3 – podávání cytarabinu po dobu prvních 7 dnů a daunorubicinu po dobu prvních 3 dnů (daunorubicin se po prvních 3 dnech vysazuje). Tato léčba dosahuje 60-80 % remise s minimální toxicitou.
• Způsob 2: podávání cytarabinu plus idarubicinu. Dávkovací schéma cytarabinu zahrnuje dávku dvakrát denně po dobu 12 dávek spolu s idarubicinem.

Idarubicin se podává bezprostředně po idarubicinu první 3 dny. Tento režim dosahuje 90% míry remise, ale má značnou toxicitu. Cytarabin a idarubicin vykazují vyšší míru remise ve srovnání s cytarabinem a daunorubicinem.

Léčba starších pacientů

Indukční chemoterapie se provádí antracyklinem a cytarabinem; tím se liší od ostatních režimů chemoterapie.

Postindukční chemoterapie

Tato léčba je založena na cytogenetice a molekulární genetice před léčbou. Příznivá cytogenetika pro postindukční chemoterapii zahrnuje t(8:21) a inv(16). U pacientů s intermitentní cytogenetikou zahrnuje léčba chemoterapii nebo transplantaci kostní dřeně. Možnosti léčby jsou založeny na individuálním posouzení každého případu.

Transplantace kostní dřeně je volbou léčby v refrakterních případech. Monitorování během léčby se provádí prostřednictvím pravidelného kompletního krevního obrazu a testů funkce ledvin. Jaterní funkční testy se provádějí každý týden. Neustálé sledování kyseliny močové, vápníku a fosforu je nutné až do jejich návratu k normálním hodnotám.

Komplikace

Krvácení a anémie

Mezi nejčastější komplikace spojené s AML patří anémie, infekce a krvácení. Přítomnost neutropenické enterokolitidy, diseminované intravaskulární koagulace (DIC), hyperleukocytózy a syndromu nádorové lýzy jsou považovány za naléhavé zdravotní komplikace.

Anémie

Anémie je především normocytární normochromní anémie, která se obvykle zvyšuje při indukční chemoterapii. Měla by být zvládnuta opakovanými krevními transfuzemi.

Infekce

Přítomnost neutropenie predisponuje pacienty k opakovaným infekcím, které lze zvládnout širokospektrými antibiotiky.

Krvácení

Krvácení je přítomno v důsledku sníženého počtu krevních destiček nebo DIC. Diseminovaná intravaskulární koagulace se vyskytuje převážně u akutní promyelocytární leukemie (M3). Je charakterizována rychlou deplecí koagulačních faktorů a vede ke zvýšenému výskytu krvácení. Je indikována léčba transfuzí trombocytů.

Hyperleukocytóza

Hyperleukocytóza je považována za lékařsky naléhavou situaci a je indikována přítomností zvýšeného celkového počtu WBC > 50 x109/L. Projevuje se příznaky respirační a neurologické tísně.

Syndrom nádorové lýzy

Syndrom nádorové lýzy je považován za lékařskou pohotovost. Projevuje se akutním selháním ledvin v důsledku masivní lýzy nádoru. Dochází k významnému uvolňování draslíku, kyseliny močové a fosfátů do systémové cirkulace. Ty obtují ledvinné tubuly, což vede k akutnímu anurickému selhání ledvin.

Pro diagnózu syndromu nádorové lýzy musí být přítomna minimálně 2 kritéria: zvýšená hladina kyseliny močové, draslíku a fosforu a snížená hladina vápníku (jak je uvedeno v tabulce). Těm lze zabránit profylaktickou hydratací a alkalizací moči. Na základě rizikových faktorů lze použít alopurinol a rasburikázu.

Nutropenická enterokolitida by měla být zvážena, pokud je absolutní počet neutropenie < 500/μl. Obvykle je diagnostikována po chemoterapii. Klinický obraz zahrnuje bolest v dolním kvadrantu břicha spojenou s distenzí. Léčba zahrnuje poskytnutí podpůrných opatření.

Prognóza a míra přežití

Vyšší šance u mladších pacientů s AML

Faktory, které předpovídají příznivý výsledek u AML, zahrnují mladší věk prezentace bez předchozí chemoterapie nebo jiných hematologických onemocnění.

Následující tabulka uvádí rizikové faktory pro výsledek u dospělých pacientů s AML: