Farmakoterapeutisk grupp: ATC-kod: Angiotensin II-antagonister, vanlig, ATC-kod: C09CA03.

Valsartan är en oralt aktiv, potent och specifik angiotensin II-receptorantagonist (Ang II). Den verkar selektivt på AT1-receptorsubtypen, som är ansvarig för de kända effekterna av angiotensin II. De ökade plasmanivåerna av Ang II efter AT1-receptorblockad med valsartan kan stimulera den oblockade AT2-receptorn, som verkar uppväga effekten av AT1-receptorn. Valsartan uppvisar ingen partiell agonistaktivitet vid AT1-receptorn och har mycket (ca 20 000 gånger) större affinitet för AT1-receptorn än för AT2-receptorn. Valsartan är inte känt för att binda till eller blockera andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är kända för att vara viktiga i den kardiovaskulära regleringen.

Valsartan hämmar inte ACE (även känt som kininas II), som omvandlar Ang I till Ang II och bryter ned bradykinin. Eftersom det inte finns någon effekt på ACE och ingen potentiering av bradykinin eller substans P är det osannolikt att angiotensin II-antagonister förknippas med hosta. I kliniska prövningar där valsartan jämfördes med en ACE-hämmare var incidensen av torrhosta signifikant (P < 0,05) lägre hos patienter som behandlades med valsartan än hos dem som behandlades med en ACE-hämmare (2,6 % jämfört med 7,9 % respektive). I en klinisk prövning av patienter med en historia av torrhosta under behandling med ACE-hämmare fick 19,5 % av försökspersonerna som fick valsartan och 19,0 % av dem som fick ett tiaziddiuretikum hosta jämfört med 68,5 % av dem som behandlades med en ACE-hämmare (P < 0,05).

Hypertoni

Administrering av valsartan till patienter med hypertoni resulterar i sänkning av blodtrycket utan att påverka pulsfrekvensen.

För de flesta patienter, efter administrering av en oral engångsdos, inträder den antihypertensiva aktiviteten inom 2 timmar och den högsta blodtryckssänkningen uppnås inom 4-6 timmar. Den antihypertensiva effekten kvarstår över 24 timmar efter dosering. Vid upprepad dosering är den antihypertensiva effekten väsentligen närvarande inom 2 veckor, och maximal effekt uppnås inom 4 veckor och kvarstår under långtidsbehandling. I kombination med hydroklortiazid uppnås en signifikant ytterligare sänkning av blodtrycket.

Avbrytande utsättning av valsartan har inte förknippats med återkommande hypertoni eller andra negativa kliniska händelser.

I hypertensiva patienter med typ 2-diabetes och mikroalbuminuri har valsartan visat sig minska urinutsöndringen av albumin. I MARVAL-studien (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) utvärderades minskningen av urinal albuminutsöndring (UAE) med valsartan (80-160 mg/od) jämfört med amlodipin (5-10 mg/od), hos 332 diabetes typ 2-patienter (medelålder: 58 år; 265 män) med mikroalbuminuri (valsartan: 58 µ g/min; amlodipin: 55.4 µ g/min), normalt eller högt blodtryck och med bevarad njurfunktion (blodkreatinin <120 µ mol/l). Efter 24 veckor minskade UAE (p<0,001) med 42 % (-24,2 µ g/min; 95 % KI: -40,4 till -19,1) med valsartan och cirka 3 % (-1,7 µ g/min; 95 % KI: -5,6 till 14,9) med amlodipin, trots att blodtrycket sänktes lika snabbt i båda grupperna.

I studien valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) undersöktes ytterligare effekten av valsartan för att minska UAE hos 391 hypertensiva patienter (BP=150/88 mmHg) med typ 2-diabetes, albuminuri (medelvärde=102 µ g/min; 20-700 µ g/min) och bevarad njurfunktion (medelvärde av serumkreatinin = 80 µ mol/l). Patienterna randomiserades till en av 3 doser valsartan (160, 320 och 640 mg/od) och behandlades i 30 veckor. Syftet med studien var att fastställa den optimala dosen valsartan för att minska UAE hos hypertensiva patienter med typ 2-diabetes. Efter 30 veckor minskade den procentuella förändringen i UAE signifikant med 36 % från utgångsvärdet med valsartan 160 mg (95 % KI: 22 till 47 %) och med 44 % med valsartan 320 mg (95 % KI: 31 till 54 %). Slutsatsen var att 160-320 mg valsartan gav kliniskt relevanta minskningar av UAE hos hypertensiva patienter med typ 2-diabetes.

Recentiell hjärtinfarkt

The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) var en randomiserad, kontrollerad, multinationell, dubbelblind studie på 14 703 patienter med akut hjärtinfarkt och tecken, symtom eller radiologiska tecken på kongestiv hjärtsvikt och/eller tecken på systolisk dysfunktion i vänster kammare (manifesterad som en ejektionsfraktion ≤ 40 % vid radionuklidventrikulografi eller ≤ 35 % vid ekokardiografi eller ventrikulär kontrastangiografi). Patienterna randomiserades inom 12 timmar till 10 dagar efter det att symtomen på hjärtinfarkt uppstod till valsartan, captopril eller en kombination av båda. Den genomsnittliga behandlingstiden var två år. Den primära endpointen var tiden till dödlighet av alla orsaker.

Valsartan var lika effektivt som captopril för att minska dödligheten av alla orsaker efter hjärtinfarkt. Dödligheten av alla orsaker var likartad i grupperna valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %) och valsartan+kaptopril (19,3 %). Att kombinera valsartan med kaptopril gav ingen ytterligare fördel jämfört med enbart kaptopril. Det fanns ingen skillnad mellan valsartan och captopril när det gäller dödlighet av alla orsaker baserat på ålder, kön, ras, baslinjebehandlingar eller underliggande sjukdom. Valsartan var också effektivt när det gällde att förlänga tiden till och minska kardiovaskulär dödlighet, sjukhusvistelse för hjärtsvikt, återkommande hjärtinfarkt, återupplivat hjärtstillestånd och icke-dödlig stroke (sekundär sammansatt målpunkt.)

Säkerhetsprofilen för valsartan överensstämde med det kliniska förloppet hos patienter som behandlades efter en hjärtinfarkt. När det gäller njurfunktionen observerades en fördubbling av serumkreatinin hos 4,2 % av valsartanbehandlade patienter, 4,8 % av valsartan+kaptoprilbehandlade patienter och 3,4 % av kaptoprilbehandlade patienter. Avbrott på grund av olika typer av njurdysfunktion förekom hos 1,1 % av valsartanbehandlade patienter, 1,3 % hos valsartan+kaptoprilpatienter och 0,8 % av captoprilpatienter. En bedömning av njurfunktionen bör ingå i utvärderingen av patienter efter hjärtinfarkt.

Det fanns ingen skillnad i total mortalitet, kardiovaskulär mortalitet eller morbiditet när betablockerare gavs tillsammans med kombinationen valsartan+kaptopril, valsartan enbart eller captopril enbart. Oavsett behandling var mortaliteten lägre i gruppen patienter som behandlades med en betablockerare, vilket tyder på att den kända betablockerarfördelen i denna population bibehölls i denna studie.

Hjärtsvikt

Val-HeFT var en randomiserad, kontrollerad, multinationell klinisk prövning av valsartan jämfört med placebo på morbiditet och mortalitet hos 5 010 hjärtsviktspatienter i NYHA-klass II (62 %), III (36 %) och IV (2 %) som fick sedvanlig terapi med en LVEF <40 % och en inre diastolisk diameter i vänster kammare (LVIDD) >2,9 cm/m2. Baslinjebehandling omfattade ACE-hämmare (93 %), diuretika (86 %), digoxin (67 %) och betablockerare (36 %). Den genomsnittliga uppföljningstiden var nästan två år. Den genomsnittliga dagliga dosen valsartan Val-HeFT var 254 mg. Studien hade två primära effektmått: dödlighet av alla orsaker (tid till dödsfall) och sammansatt dödlighet och morbiditet vid hjärtsvikt (tid till första morbida händelse) definierat som dödsfall, plötslig död med återupplivning, sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt eller administrering av intravenösa inotropa eller vasodilaterande medel i fyra timmar eller mer utan sjukhusvistelse.

Dödligheten av alla orsaker var likartad (p=NS) i valsartan (19,7 %) och placebogruppen (19,4 %). Den primära fördelen var en 27,5 % (95 % KI: 17 till 37 %) minskad risk för tiden till första sjukhusvistelse för hjärtsvikt (13,9 % jämfört med 18,5 %). Resultat som verkar gynna placebo (sammansatt mortalitet och morbiditet var 21,9 % i placebogruppen jämfört med 25,4 % i valsartangruppen) observerades för de patienter som fick trippelkombinationen av en ACE-hämmare, en betablockerare och valsartan.

I en undergrupp av patienter som inte fick en ACE-hämmare (n=366) var morbiditetsfördelarna störst. I denna undergrupp minskade dödligheten av alla orsaker signifikant med valsartan jämfört med placebo med 33 % (95 % KI: -6 % till 58 %) (17,3 % valsartan jämfört med 27,1 % placebo) och den sammansatta mortalitets- och morbiditetsrisken minskade signifikant med 44 % (24,9 % valsartan jämfört med 42,5 % placebo).

I patienter som fick en ACE-hämmare utan betablockerare var dödligheten av alla orsaker likartad (p=NS) i valsartangruppen (21,8 %) och placebogruppen (22,5 %). Den sammansatta mortalitets- och morbiditetsrisken minskade signifikant med 18,3 % (95 % KI: 8 % till 28 %) med valsartan jämfört med placebo (31,0 % vs 36,3 %).

I den totala Val-HeFT-populationen uppvisade valsartanbehandlade patienter en signifikant förbättring av NYHA-klass och tecken och symtom på hjärtsvikt, inklusive dyspné, trötthet, ödem och rallningar jämfört med placebo. Patienter som behandlades med valsartan hade bättre livskvalitet, vilket visades av förändringen i Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life score från baslinjen till slutpunkten, än placebo. Ejektionsfraktionen hos valsartanbehandlade patienter ökade signifikant och LVIDD minskade signifikant från baslinjen vid slutpunkten jämfört med placebo.

Pediatrisk population

Hypertoni

Valsartans antihypertensiva effekt har utvärderats i fyra randomiserade, dubbelblinda kliniska studier på 561 pediatriska patienter i åldrarna 6 till 18 år och 165 pediatriska patienter i åldrarna 1 till 6 år. Njur- och urinsjukdomar och fetma var de vanligaste underliggande medicinska tillstånden som potentiellt bidrog till hypertoni hos de barn som ingick i dessa studier.

Klinisk erfarenhet hos barn vid eller över 6 års ålder

I en klinisk studie med 261 hypertensiva pediatriska patienter i åldern 6 till 16 år fick patienter som vägde <35 kg 10, 40 eller 80 mg valsartanttabletter dagligen (låga, medelhöga och höga doser), och patienter som vägde ≥35 kg fick 20, 80 och 160 mg valsartanttabletter dagligen (låga, medelhöga och höga doser). I slutet av 2 veckor minskade valsartan både det systoliska och diastoliska blodtrycket på ett dosberoende sätt. Sammantaget minskade de tre dosnivåerna av valsartan (låg, medel och hög) signifikant det systoliska blodtrycket med 8, 10 respektive 12 mm Hg från utgångsvärdet. Patienterna randomiserades på nytt för att antingen fortsätta få samma dos valsartan eller byttes till placebo. Hos de patienter som fortsatte att få de medelstora och höga doserna valsartan var det systoliska blodtrycket vid tröskeln -4 och -7 mm Hg lägre än hos de patienter som fick placebobehandling. Hos de patienter som fick den låga dosen valsartan var det systoliska blodtrycket vid dalgång liknande det hos de patienter som fick placebobehandling. Sammantaget var valsartans dosberoende antihypertensiva effekt konsekvent i alla demografiska undergrupper.

I en annan klinisk studie med 300 hypertensiva pediatriska patienter i åldern 6 till 18 år randomiserades berättigade patienter till valsartan eller enalapriltabletter i 12 veckor. Barn som vägde mellan ≥18 kg och <35 kg fick valsartan 80 mg eller enalapril 10 mg; de som vägde mellan ≥35 kg och <80 kg fick valsartan 160 mg eller enalapril 20 mg; de som vägde ≥80 kg fick valsartan 320 mg eller enalapril 40 mg. Sänkningarna av det systoliska blodtrycket var jämförbara hos patienter som fick valsartan (15 mm Hg) och enalapril (14 mm Hg) (non-inferiority p-värde <0,0001). Konsekventa resultat observerades för det diastoliska blodtrycket med minskningar på 9,1 mmHg och 8,5 mmHg med valsartan respektive enalapril.

I en tredje, öppen klinisk studie, som omfattade 150 pediatriska hypertensiva patienter i åldrarna 6 till 17 år, fick de berättigade patienterna (systoliskt blodtryck ≥95:e percentilen för ålder, kön och längd) valsartan i 18 månader för att utvärdera säkerhet och tolerabilitet. Av de 150 patienter som deltog i studien fick 41 patienter även samtidig blodtryckssänkande medicinering. Patienterna doserades utifrån sina viktkategorier för start- och underhållsdoser. Patienter som vägde >18 till < 35 kg, ≥35 till < 80 kg och ≥ 80 till < 160 kg fick 40 mg, 80 mg och 160 mg och doserna titrerades till 80 mg, 160 mg respektive 320 mg efter en vecka. Hälften av de inskrivna patienterna (50,0 %, n=75) hade CKD med 29,3 % (44) av patienterna hade CKD steg 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1,73m2) eller steg 3 (GFR 30-59 mL/min/1,73m2). De genomsnittliga minskningarna av det systoliska blodtrycket var 14,9 mmHg hos alla patienter (utgångsvärde 133,5 mmHg), 18,4 mmHg hos patienter med CKD (utgångsvärde 131,9 mmHg) och 11,5 mmHg hos patienter utan CKD (utgångsvärde 135,1 mmHg). Andelen patienter som uppnådde total blodtryckskontroll (både systoliskt och diastoliskt blodtryck <95:e percentilen) var något högre i CKD-gruppen (79,5 %) jämfört med gruppen utan CKD (72,2 %).

Klinisk erfarenhet av barn under 6 år

Två kliniska studier genomfördes på patienter i åldrarna 1 till 6 år med 90 respektive 75 patienter. Inga barn under 1 år ingick i dessa studier. I den första studien bekräftades valsartans effekt jämfört med placebo men ett dos-respons kunde inte påvisas. I den andra studien var högre doser valsartan förknippade med större blodtryckssänkningar, men dosresponstrenden uppnådde inte statistisk signifikans och behandlingsskillnaden jämfört med placebo var inte signifikant. På grund av dessa inkonsekvenser rekommenderas valsartan inte i denna åldersgrupp (se avsnitt 4.8).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har undantagit sig från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med valsartan i alla undergrupper av den pediatriska populationen vid hjärtsvikt och hjärtsvikt efter nyligen inträffad hjärtinfarkt. Se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.

Två stora randomiserade, kontrollerade studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) har undersökt användningen av kombinationen av en ACE-hämmare med en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en historia av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom eller typ 2-diabetes mellitus tillsammans med tecken på skador på slutorganen. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med diabetes mellitus typ 2 och diabetisk nefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant gynnsam effekt på njur- och/eller kardiovaskulära resultat och dödlighet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Med tanke på deras liknande farmakodynamiska egenskaper är dessa resultat också relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie utformad för att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, hjärt- och kärlsjukdom eller båda. Studien avslutades i förtid på grund av en ökad risk för negativa resultat. CV-död och stroke var båda numeriskt mer frekventa i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades oftare i aliskirengruppen än i placebogruppen.