Abstract

Introduktion. Läkemedel med kalciumkanalblockerare (CCB) används i stor utsträckning vid behandling av kardiovaskulära sjukdomar. CCB-förgiftning är förknippad med betydande kardiovaskulär toxicitet och är potentiellt dödlig. För närvarande finns det ingen specifik antidot och behandlingen av CCB-förgiftning är stödjande, men denna stödjande behandling är ofta otillräcklig. Vi presenterar ett kliniskt fall av allvarlig diltiazemförgiftning och de terapeutiska tillvägagångssätt som användes. Fallbeskrivning. En 55-årig man togs in på intensivvårdsavdelningen (ICU) efter frivilligt intag av flera läkemedel, inklusive diltiazem med förlängd frisättning (7200 mg). Patienten utvecklade symtom på refraktär chock för konventionell behandling och behövde mekanisk ventilation, tillfällig pacemaker och njurersättningsbehandling. Ungefär 17 timmar efter läkemedelsintaget inleddes hyperinsulinemi-euglykemi med lipidemulsionsbehandling, följt av progressiv hemodynamisk återhämtning inom cirka 30 minuter. Den toxikologiska serumanalysen 12 timmar efter läkemedelsintaget visade en diltiazemserumnivå på 4778 ng/mL (terapeutisk nivå: 40-200 ng/mL). Slutsatser. Denna fallrapport stöder den terapeutiska effekten av hyperinsulinemi-euglykemi och lipidemulsion vid behandling av svår diltiazemförgiftning.

1. Introduktion

Diltiazem är en icke-dihydropyridin L-typ kalciumkanalblockerare (CCB) som används i stor utsträckning vid behandling av kardiovaskulära sjukdomar. Förskrivningen av CCB har ökat betydligt under de senaste åren, och samtidigt har antalet fall av frivillig och ofrivillig förgiftning ökat.

Under 2011 rapporterade American Association of Poison Control Centers 1995 dödsfall till följd av exponering för giftiga ämnen, varav 1689 var från läkemedel (84,7 %) . Efter smärtstillande och antidepressiva läkemedel var kardiovaskulära läkemedel de vanligaste. Av dessa läkemedel var CCB de vanligaste.

Överdosering av kalciumkanalblockerare kan orsaka livshotande effekter, såsom bradykardi, atrioventrikulärt (AV) block, hypotoni, metabolisk acidos och chock som ofta är refraktär mot konventionell behandling.

Behandlingen av CCB-förgiftning har varit begränsad till organstödjande åtgärder. Betydelsen av hyperinsulinemi-euglykemi och behandling med lipidemulsioner har nyligen erkänts i behandlingen av dessa patienter . Traditionellt används dessa metoder som sen räddningsterapi vid CCB-förgiftning när andra åtgärder har misslyckats.

Vi presenterar härmed ett kliniskt fall av en patient med allvarlig diltiazemförgiftning där hyperinsulinemi-euglykemi och lipidemulsionsbehandling bidrog till hemodynamisk stabilisering.

2. Kliniskt fall

En 55-årig man togs in på akutmottagningen (akutmottagningen) med en låg medvetandenivå ungefär två timmar efter frivilligt intag av flera läkemedel, inklusive diltiazem (7200 mg), perindopril (150 mg), simvastatin (280 mg) och escitalopram (600 mg).

Patienten presenterade en anamnes av essentiell arteriell hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, dyslipidemi och svår depression.

När han togs in på sjukhuset var han komatös med en Glasgow Coma Score (GCS) på 8, ett blodtryck (BP) på 77/44 mmHg och en hjärtfrekvens (HR) på 48 bpm.

Patienten inledde behandling med intravenös vätska, atropin, glukagon, natriumbikarbonat och kalciumglukonat. Svår bradykardi och hypotoni kvarstod, för vilka en dopamininfusion inleddes (maximal dos: 7,5 mcg/kg/min).

Data från laboratorieutvärderingen presenteras i tabell 1. Arteriella blodgaser (FiO2 0,3) visade en metabolisk acidos (pH 7,306, PCO2 34,0 mmHg, PO2 90,3 mmHg, HCO3 17,6 mmol/L och laktat 3,9 mmol/L).

Sjukhusintagning UCI-intagning 12 timmar efter intagning på intensivvårdsavdelningen 48 timmar efter intagning på intensivvårdsavdelningen
Röda blodkroppar (×1012/L) 4.72 3.9 3.94 4.01
Hämoglobin (g/dL) 14.0 11.5 11.7 12.1
Vita celler (×109/L) 10.5 23.8 19.0 19.1
Plättarantal (×109/L) 224 216 127 93
Protrombintid (sek) 10.9 11.8 13.7 11,0
C-reaktivt protein (mg/dL) 0,41 0,49 11,3 9.8
Urea (mg/dL) 40 49 50 23
Kreatinin (mg/dL) 1.22 1.79 2.47 1.70
Glukos (mg/dL) 225 306 275 186
Kalium (mmol/L) 3,56 4,54 3.85 4.2
Natrium (mmol/L) 135 137 137 135
Kalcium (mg/dL) 8.5 6.6 9.7 8.8
Alanintransaminas (U/L) 36 49
Aspartattransaminas (U/L) 28
γ-glutamyltransferas (U/L) 55 119
Total bilirubin (mg/dL) 0.37 0.88 0.44 0.46
Tabell 1
Laboratoriedata.

Ett elektrokardiogram utfördes och visade en sinusrytm med 48 bpm; ett första gradens atrioventrikulärt block; och mönstret för ett komplett högra grenblock.

Tillståndet utvecklades till refraktär chock, och patienten utvecklade en akut njursvikt med oliguri. Vid den tidpunkten lades han in på intensivvårdsavdelningen (ICU).

Aggressiv vätskeåterupplivning och vasopressorstöd med dopamin, noradrenalin, epinefrin, terlipressin och dobutamin inleddes med dåligt hemodynamiskt svar. Progressiv försämring av mjölkacidos observerades (tabell 2). En intravenös (iv) kalciuminfusion på 2 g/h inleddes och njurersättningsbehandling inleddes (kontinuerlig veno-venös hemodiafiltrering med en utflödeshastighet på 35 ml/Kg/h) utan att hans kardiovaskulära svikt förändrades nämnvärt.

0 h (FiO2: 0,3) 4 h* (FiO2: 0,6) 9 h (FiO2: 0.8) 10 h (FiO2: 0.6) 12 h (FiO2: 0.5) 48 h**(FiO2: 0.4)
pH 7.241 7.242 7.195 7.263 7.35 7.396
PaCO2 (mmHg) 46.1 35.5 29.3 31.1 31.4 38.8
PaO2 (mmHg) 68.6 72.5 207 188 217 134
HCO-3 (mEq/L) 16.7 15.5 12.6 15.1 18.8 23.8
Laktat (mmol/L) 4.3 5.7 9.4 6.7 3.4 0.8
Intuberades och invasiv mekanisk ventilation påbörjades.
Extuberades.
Tabell 2
Utveckling av arteriella blodgaser på intensiven.

Patientens medvetandenivå försämrades ytterligare (GCS: 5) och han intuberades därefter trakealt och invasiv mekanisk ventilation inleddes. Patienten utvecklades med en allvarlig bradykardi och behövde en tillfällig pacemaker.

Efter cirka 9 timmar på intensivvårdsavdelningen kvarstod refraktär hypotension. Vid den tidpunkten ordinerades en 20-procentig lipidemulsionsinfusion med en hastighet på 0,5 ml/Kg/h, plus (iv) korttidsverkande humant insulin i ökande doser som nådde en maximal dos på 45 U/h och 30-procentig dextros i vatteninfusion med justering av infusionshastigheten för upprätthållande av euglykemi.

Omkring 30 minuter efter det att dessa stödåtgärder inletts observerades en progressiv hemodynamisk förbättring med normalisering av mjölkacidemin (tabell 2), vilket möjliggjorde en gradvis avveckling av vasopressorstödet och en återhämtning av den egna hjärtrytmen.

Efter 48 timmar på intensivvårdsavdelningen avvecklades patienten framgångsrikt från ventilations- och vasopressorstöd.

Trots återhämtning av diuresen kvarstod behovet av njurersättningsbehandling tills hemodynamisk stabilisering observerades. Kontinuerlig veno-venös hemodiafiltrering stoppades och deeskalerades till intermittent hemodialys. Patienten skrevs ut från intensivvårdsavdelningen den fjärde dagen av sjukhusvistelsen. Patienten upplevde full återhämtning av njurfunktionen och återvände hem efter 3 dagar.

Plasmakoncentrationen av diltiazem 12 timmar efter intag var 4778 ng/mL (terapeutisk nivå: 40-200 ng/mL), det vill säga nästan 24 gånger över den övre gränsen för det terapeutiska intervallet.

3. Diskussion

I detta kliniska fall beskriver författarna en allvarlig CCB-förgiftning (nära 24 × den övre volymen av det terapeutiska intervallet) som resulterar i en svår refraktär chock med multipel organsvikt som endast återhämtade sig med hyperinsulinemi-euglykemi och behandling med lipidemulsion.

De kardiovaskulära effekterna av CCB-förgiftning innebär en överdriven blockering av L-typ kalciumkanaler i myokardcellmembranen i hjärtats elektriska ledningssystem och i den glatta kärlmuskelvävnaden, vilket förhindrar att kalcium kommer in i cellerna. Därför minskar hjärtats inotropism, dromotropism och kronotropism tillsammans med kärltonen. Dessutom hämmar CCB inflödet av kalcium i pankreatiska betaceller och perifer vävnad, vilket leder till minskad utsöndring av insulin och perifer resistens mot CCB:s verkan. Konventionell behandling av CCB-förgiftning omfattar administrering av vätska, kalciumsalter, glukagon och vasopressorer .

Extrakorporeal eliminering genom konventionell hemofiltrering och dialys rekommenderas inte eftersom dessa medel binder till plasmaproteiner och har en stor distributionsvolym. Det molekylära adsorbentrecirkulationssystemet (MARS) användes framgångsrikt i en fallrapport om allvarlig diltiazemförgiftning . Denna teknik är dock dyr och är inte alltid tillgänglig i tid.

I vårt fall skedde en snabb försämring av det kliniska tillståndet och refraktär till konventionell terapi som snabbt vändes efter ordination av hyperinsulinemi-euglykemi och lipidinfusionsterapi.

Under normala omständigheter använder hjärtmuskelcellerna oxidation av fria fettsyror som ett energisubstrat för aerob metabolism. Vid CCB-förgiftning minskar myokardiets upptag av fria fettsyror och myokardiet använder glukos som energisubstrat. Den minskade vävnadsperfusionen till följd av en överdriven blockering av vaskulära kalciumkanaler försvårar dock fördelningen av glukos i vävnaden. Samtidigt förhindrar hypoinsulinemi och insulinresistens att glukos tas upp av hjärtmuskelceller och glatt muskulatur i kärlen, vilket begränsar användningen av glukos som energisubstrat. Bristen på energisubstrat förvärrar den kardiovaskulära depressionen som redan är äventyrad av blockeringen av kalciumkanalerna.

Dessa mekanismer ledde till hypotesen att administrering av högdosinsulin vid behandling av CCB-förgiftning skulle kunna kompensera hypoinsulinemi och insulinresistens och som en följd därav kunna avbryta den onda cirkeln som är ansvarig för en progressiv hemodynamisk försämring och i slutändan patientens död. Denna behandlings effektivitet och säkerhet har visats i flera fall av CCB-förgiftning.

Terapeutisk hyperinsulinemi-euglykemi består av en kontinuerlig infusion av högdos regelbundet kortverkande insulin (0,5-1 UI/kg) med samtidig glukosinfusion som titreras för att bibehålla glykemin inom normala gränser, vilket kan kräva en glukosdosering på 15-30 g/h.

Lipidemulsion har använts för att behandla förgiftning med lokalanestetika. Det finns otillräckliga data för att stödja användningen av lipidemulsion som ett förstahandsalternativ; denna behandling har dock använts som räddningsterapi vid läkemedelsförgiftning med andra lipofila läkemedel, särskilt CCBs . Den exakta verkningsmekanismen för denna behandling är inte känd. Den mest allmänt accepterade teorin är att emulsionen fungerar som en ”lipidsänka” som omger en lipofil läkemedelsmolekyl och gör den ineffektiv.

4. Slutsatser

Kombinationen av hyperinsulinemi-euglykemi och behandling med lipidemulsion var effektiv för den hemodynamiska återhämtningen hos en patient med refraktär kardiogen chock sekundärt till svår diltiazemförgiftning. Tidig förskrivning av dessa terapier till patienter med CCB-förgiftning kan förbättra deras prognos.