av Jasmine Nee och Martin Fried, MD

Peer Reviewed

LÄRMÅL

1. Vad är metforminassocierad laktacidos?
2. Hur leder allvarlig acidemi till akut njurskada?
3. Hur behandlar man metforminassocierad laktacidos?

FALLSAMMANFATTNING

Patienten är en 40-årig man med alkoholberoende och typ II-diabetes som presenterade sig på akutmottagningen för alkoholförgiftning. Efter att ha anlänt hemodynamiskt stabilt med lugnande laboratorievärden blev han tachypnoisk, förvirrad och slö några timmar senare. Vid denna tidpunkt medgav han att han tagit ”några” metforminpiller i ett självmordsförsök. Arteriella blodgaser var signifikanta med ett pH < 6,8 och ett laktat > 22 mg/dL. På grund av denna dekompensation intuberades han, lades in på den medicinska intensivvårdsavdelningen och började med hemodialys via en nyplacerad hemodialyskateter. Han övergick senare till kontinuerlig veno-venös hemofiltrering, varefter hans mjölksyradeidos försvann. När hemodialysen stoppades fortsatte dock patientens kreatinin att stadigt stiga, så han överfördes till allmänmedicin för fortsatt behandling.

När han anlände till allmänmedicin visade en första urinanalys hematuri med röda blodkroppar och granulära avgjutningar men inga avgjutningar av röda blodkroppar. Med tanke på den oklara diagnosen gjordes en njurbiopsi som visade akut tubulär nekros som överlagrade mesangial IgA-avlagring, vilket stämmer överens med akut njurskada i samband med nydiagnostiserad IgA-nefropati. Den akuta tubulära nekrosen trodde man var ett resultat av acidemiinducerad hypotension. Patientens kreatininnivåer fortsatte att sjunka stadigt och han skrevs ut hem med planer på renal och psykiatrisk uppföljning.

DISKUSSION

1. Vad är metforminassocierad mjölkacidos?

Metformin, en antihyperglykemisk biguanid, är ett vanligt förekommande diabetesläkemedel som ökar glukosutnyttjandet genom att främja insulinbindning till insulinreceptorer i levern. Normalt filtreras metformin vid glomerulus och utsöndras i urinen i sin ometaboliserade form.1 Vid rätt dos förändrar metformin inte insulinkoncentrationerna nämnvärt och leder sällan till hypoglykemi. Hos en undergrupp av patienter kan dock metformin ackumuleras till farliga nivåer och leda till metforminassocierad mjölkacidos (MALA). Patienter med ökad risk för MALA är bland annat de som är uttorkade på grund av kräkningar eller dåligt oralt intag och de med hjärtsvikt, andningssvikt, alkoholmissbruk, leversvikt eller en historia av kronisk njursjukdom (CKD). Patienter kan också presentera MALA efter avsiktlig överdosering av metformin i ett självmordsförsök.

I allmänhet kan mjölksyraacidos klassificeras i två kategorier baserat på etiologi. Mjölksyraacidos av typ A beror på dålig vävnadsperfusion sekundärt till chock, medan mjölksyraacidos av typ B beror på mjölksyraackumulering sekundärt till specifika läkemedel (t.ex. biguanider, salicylater, isoniazid, albuterol) eller cancerformer (t.ex. lymfom, leukemi). Ett viktigt förbehåll är septisk chock, en av de vanligaste orsakerna till chock, som ofta börjar som en mjölkacidos av typ A på grund av hypoperfusion men som kan kvarstå som en process av typ B på grund av förändrad oxidativ fosforylering. Vid för höga koncentrationer leder metformin till mjölkacidos av typ B via två mekanismer. För det första hämmar metformin mitokondriernas andningskedja komplex I, vilket begränsar den oxidativa andningen och aktiviteten i citronsyracykeln. Detta blockerar följaktligen hepatisk glukoneogenes, driver en övergång från aerob till anaerob metabolism och främjar en uppbyggnad av mjölksyra och dess substrat. Mjölkacidos bör i detta fall ses som ett svar på mycket låga nivåer av energiproduktion. För det andra främjar metformin omvandlingen av glukos till laktat i tunntarmens splanchniska bädd.

När det gäller anmärkningsvärda laboratorievärden kommer en första arteriell blodgas hos patienter med MALA ofta att visa ett djupt lågt pH (dvs. < 7,0), låg bikarbonatnivå (dvs. < 10 mEq/L) och förhöjd laktatnivå (dvs. > 20 mg/dL). Överdriven laktatnivå, särskilt i närvaro av CKD, kan ge ett ovanligt högt anjongap. Patienterna kan också ha markerad leukocytos med bandemi.

2. Hur leder allvarlig acidemi till akut njurskada?

Traditionellt anses metabolisk acidos vara en följd av njursvikt. I situationer som MALA kan dock acidemi i sig själv vara orsaken till akut njurskada. I stort sett skadar svår acidemi flera organsystem med neurologiska, hud-, hjärt-, njur-, gastrointestinala och hematologiska manifestationer. Bland dessa är akuta njurskador resultatet av två primära processer: (1) renal hypoperfusion och (2) en direkt minskning av eGFR som är oberoende av renal perfusion.

Den första processen härrör från de kardiella effekterna av svår acidemi. Patienter med MALA kan gå in i ett chocktillstånd och utveckla hypotermi och hypotoni inom tre timmar efter presentationen. Kliniskt kommer patienterna att uppvisa tecken på andningsnöd, t.ex. hyperventilation med Kussmaul-andning, en mekanism för respiratorisk kompensation för svår metabolisk acidos. Hypotension beror på vasodilatation, dålig hjärtkontraktilitet och en katekolaminstimulans som leder till arytmi och minskad hjärtminutvolym. Det chockade tillståndet minskar njurarnas perfusion och leder till prerenal akut njurskada.

Den andra processen bygger på idén att närvaron av en icke-renal acidos, t.ex. mjölkacidos eller respiratorisk acidos, kan förvärra retentionen av organiska anjoner och undertrycka produktionen av bikarbonat i njurtubuli. Vid allvarlig acidemi kan de renala regleringsmekanismer som är avsedda att korrigera syra-basobalansen ironiskt nog förstärka den metabola acidosen, främja interstitiell fibros och förvärra befintlig kronisk njursjukdom. Även om detaljerna i detta svar fortfarande är oklara, omfattar föreslagna teorier endotelinmedierad tubulo-interstitiell skada och ihållande aktivering av renin-angiotensinsystemet.

De två processer som nämns ovan har olika patofysiologier, men de kan ses som nyckelkomponenter i en ond cirkel av försämrad njurfunktion och metabolisk acidos. Akut njurskada sekundärt till acidemi kan ytterligare förvärra mjölkacidos, vilket i sin tur bidrar till prerenal akut njurskada.

3. Hur behandlar man metforminassocierad mjölkacidos?

För närvarande är den rekommenderade behandlingen av MALA begränsad till understödjande åtgärder, t.ex. administrering av aktivt kol efter ett akut intag av metformin och säkerställande av patientens luftvägar, andning och cirkulation. Vid acidos med ett pH < 7,10 kan patienterna få en infusion av natriumbikarbonat, även om denna praxis fortfarande är kontroversiell. Andra stödjande terapier inkluderar noradrenalinadministrering vid hypotoni och varma vätskor och filtar vid hypotermi. Om ytterligare hjärtstöd är motiverat kan patienterna också få vasopressin.

Mer kontroversiell i behandlingen av MALA är användningen av hemodialys, som till stor del är reserverad för patienter med djup acidos, befintlig njursjukdom eller en komorbid kritisk sjukdom. Hemodialys har visat sig effektivt korrigera metforminassocierade syra-basstörningar och rensa metformin mer effektivt. Cirka 85 % av patienterna kan återgå till en normal terapeutisk nivå av metformin med totalt 15 timmars hemodialys. Långvarig behandling främjar dock intracellulär ackumulering av metformin. När hemodialysen avslutas kan omfördelningen leda till en oönskad återhämtning av metforminkoncentrationerna i serum. Med tanke på denna risk efter hemodialysen är det viktigt att överväga att överföra patienter som är hemodynamiskt stabila till kontinuerlig njurersättningsbehandling (CRRT) eller intermittent hemodialys för skyddshantering, vilket sågs hos vår patient.

SAMMANFATTNING

MALA är en av de farligaste biverkningarna av metformin som kan leda till allvarlig njursvikt med en alarmerande uppskattad dödlighet på 25-50 %.1,13 Vid normala terapeutiska nivåer fungerar metformin så att det minskar den hepatiska glukosproduktionen och ökar insulinkänsligheten. Vid för höga koncentrationer kan metformin dock inducera allvarlig acidemi genom mjölksyracidos av typ B. Därför bör alla patienter med typ II-diabetes som behandlas med metformin och som uppvisar ett markant förhöjt metaboliskt anjongap och en hög laktatnivå starkt övervägas för MALA. Oavsett acidosens etiologi påverkar allvarlig acidemi flera organsystem negativt och försämrar svaret på naturliga och exogena katekolaminer, vilket måste beaktas under behandlingen. Den nuvarande behandlingen av MALA är inriktad på stödåtgärder för patienter med andningsnöd eller chock och behandlingar för att sänka serumlaktat- och metforminkoncentrationerna, vilket kan omfatta hemodialys och CRRT. Med allt detta i åtanke bör man noga överväga innan man förskriver eller administrerar metformin till patienter som bär på riskfaktorer för MALA, framför allt måttligt till allvarligt nedsatt njurfunktion, hjärt- eller andningsinsufficiens, anamnes på laktacidos, allvarlig infektion eller dålig vävnadsperfusion och onormal leverfunktion.

Dr. Jasmine Nee, är tredje årets läkarstudent vid NYU School of Medicine

Dr Martin Fried är chefsläkare vid NYU Langone Health

Peer reviewed by Kevin Felner, MD, Associate Professor, Division of Pulmonary/Critical Care, Department of Medicine, NYU Langone Health

Bild med tillstånd från Wikimedia Commos

1. DeFronzo R, Fleming GA, Chen K, Bicsak TA. Metforminassocierad mjölkacidos: aktuella perspektiv på orsaker och risk. Metabolism. 2016;65(2):20-29. doi:10.1016/j.metabol.2015.10.014 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26773926
2. Lalau J. Lactic acidosis induced by metformin: incidence, management and prevention. Drug Safety. 2010;33(9):727-740. doi:10.2165/11536790-000000000-00000
3. Mizock BA, Falk JL. Mjölkacidos vid kritisk sjukdom. Crit Care Med. 1992;20(1):80-93. doi:10.1097/00003246-199201000-00020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1309494
4. Visconti L, Cernaro V, Ferrara D, et al. Metformin-relaterad mjölkacidos: är det en myt eller en underskattad verklighet? Renal Failure. 2016;38(9):1560-1565. doi:10.1080/0886022x.2016.1216723
5. Bailey C, Wilcock C, Day C. Effekten av metformin på glukosmetabolismen i den splanchniska bädden. Brit J Pharmacol. 1992;105(4):1009-1013. doi:10.1111/j.1476-5381.1992.tb09093.x https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1908709/
6. Kimmoun A, Novy E, Auchet T, et al. Hemodynamiska konsekvenser av allvarlig mjölkacidos i chocktillstånd: från bänk till sängplats. Crit Care. 2015;19(1). doi:10.1186/s13054-015-0896-7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4391479/
7. Kovesdy CP. Metabolisk acidos och njursjukdom: Fördröjer bikarbonatbehandling utvecklingen av CKD? Nephrol Dial Transpl. 2012;27(8):3056-3062. doi:10.1093/ndt/gfs291 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22851628
8. Finkle SN. Bör dialys erbjudas i alla fall av metforminassocierad mjölkacidos? Crit Care. 2009;13(1):110. doi:10.1186/cc7161
9. Lam N, Sekhon G, House AA. Metforminassocierad mjölkacidos efter avsiktlig överdosering som framgångsrikt behandlades med tris-hydroximetylaminometan och njurersättningsbehandling. Case Rep Nephrol. 2012;2012:1-5. doi:10.1155/2012/671595
10. Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Metforminassocierad mjölkacidos: en prognostisk och terapeutisk studie. Crit Care Med. 2009;37(7):2191-2196. doi:10.1097/ccm.0b013e3181a02490
11. Regolisti G, Antoniotti R, Fani F, et al. Behandling av metforminförgiftning som kompliceras av mjölkacidos och akut njurskada: betydelsen av långvarig intermittent hemodialys. Am J Kidney Dis. 2017. doi:10.1053/j.ajkd.2016.12.010
12. Keller G, Cour M, Hernu R, et al. Hantering av metforminassocierad mjölkacidos genom kontinuerlig njurersättningsbehandling. PLoS One. 2011;6(8):E23200. doi:10.1371/journal.pone.0023200
13. Kajbaf F, Lalau JD. Dödlighet vid så kallad ”metforminassocierad mjölkacidos”: en genomgång av data sedan 1960-talet. Pharmacoepidem Dr S. 2014;23(11):1123-1127. doi:10.1002/pds.3689

.