SEROQUEL XR – Farmakologi quetiapinfumarat

Kortsiktiga studier – Vuxna

Serokuel XR:s effekt vid behandling av schizofreni påvisades i 1 kortsiktig, 6-veckors, fast doserad, placebokontrollerad studie av stationära och polikliniska patienter med schizofreni (n=573) som uppfyllde DSMIV-kriterierna för schizofreni. SEROQUEL XR (en gång dagligen) administrerades som 300 mg dag 1 och dosen ökades till antingen 400 mg eller 600 mg dag 2 eller 800 mg dag 3. Det primära effektmåttet var förändringen från baslinjen av den totala poängen på Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) i slutet av behandlingen (dag 42). SEROQUEL XR-doser på 400 mg, 600 mg och 800 mg en gång dagligen var överlägsna placebo i PANSS totalpoäng vid dag 42 (studie 1 i tabell 26).

Korttidsstudier -Ungdomar (13-17 år)

Effektiviteten av SEROQUEL XR vid behandling av schizofreni hos ungdomar (13-17 år) understöddes av en 6 veckors dubbelblind, placebokontrollerad studie. Patienter som uppfyllde DSM-IV:s diagnostiska kriterier för schizofreni randomiserades till en av tre behandlingsgrupper: SEROQUEL 400 mg/dag (n=73), SEROQUEL 800 mg/dag (n=74) eller placebo (n=75). Studiemedicineringen inleddes med 50 mg/dag och ökades dag 2 till 100 mg/dag (uppdelat och givet två eller tre gånger per dag). Därefter titrerades dosen till måldosen 400 mg/dag eller 800 mg/dag med hjälp av ökningar på 100 mg/dag, uppdelat och givet två eller tre gånger dagligen. Den primära effektvariabeln var den genomsnittliga förändringen från baslinjen i total Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). SEROQUEL vid 400 mg/dag och 800 mg/dag var överlägset placebo när det gäller minskning av PANSS totalpoäng (studie 2 i tabell 26).

Underhållsförsök

I ett längre tids försök (studie 3), kliniskt stabila vuxna polikliniska patienter (n=171) som uppfyller DSM-IV-kriterierna för schizofreni och som förblev stabila efter 16 veckors öppen behandling med flexibla doser av SEROQUEL XR (400 mg/dag-800 mg/dag) randomiserades till placebo eller till att fortsätta med sitt nuvarande SEROQUEL XR (400 mg/dag-800 mg/dag) för observation av eventuellt återfall under den dubbelblinda fortsättningsfasen (underhåll). Stabilisering under den öppna fasen definierades som att man fick en stabil dos SEROQUEL XR och hade en CGI-S≤4 och en PANSS-poäng ≤60 från början till slutet av denna öppna fas (utan någon ökning på ≥10 poäng i PANSS totalpoäng). Återfall under den dubbelblinda fasen definierades som en ≥30 % ökning av PANSS totalpoäng, eller CGI-förbättringspoäng ≥6, eller sjukhusvistelse på grund av försämring av schizofreni, eller behov av någon annan antipsykotisk medicinering. Patienter på SEROQUEL XR upplevde en statistiskt signifikant längre tid till återfall än patienter på placebo (figur 1).

Figur 1: Kaplan-Meier-kurvor för tid till återfall i schizofreni (studie 3)

PLA Placebo. QTP Quetiapin. XR Extended-release.

Anmärkning: Resultaten är från interimsanalysen.

Bipolär I sjukdom, maniska eller blandade episoder

Vuxna

Effektiviteten av SEROQUEL XR i den akuta behandlingen av maniska episoder fastställdes i en 3-veckors, placebokontrollerad studie (studie 1 i tabell 27) hos patienter som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för bipolär I-syndrom med maniska eller blandade episoder med eller utan psykotiska drag (N=316). Patienterna var inlagda på sjukhus i minst 4 dagar vid randomiseringen. Patienter som randomiserats till SEROQUEL XR fick 300 mg dag 1 och 600 mg dag 2. Därefter kunde dosen justeras mellan 400 mg och 800 mg per dag.

Det primära bedömningsinstrumentet som användes för att bedöma maniska symtom i dessa prövningar var Young Mania Rating Scale (YMRS), en klinikerbedömd skala med 11 punkter som traditionellt används för att bedöma graden av maniska symtom i ett intervall från 0 (inga maniska drag) till 60 (maximal poäng). SEROQUEL XR var överlägsen placebo när det gäller minskning av YMRS totalpoängen vid vecka 3.

Effektiviteten av SEROQUEL vid behandling av akuta maniska episoder fastställdes också i 3 placebokontrollerade studier hos patienter som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för bipolär I-syndrom med maniska episoder. Dessa prövningar inkluderade patienter med eller utan psykotiska drag och uteslöt patienter med snabbt cyklande och blandade episoder. Av dessa prövningar var 2 monoterapi (12 veckor) och 1 var tilläggsbehandling (3 veckor) till antingen litium eller divalproex. De viktigaste resultaten i dessa prövningar var förändring från baslinjen i YMRS-score vid 3 och 12 veckor för monoterapi och vid 3 veckor för tilläggsbehandling. Tilläggsbehandling definieras som samtidig initiering eller efterföljande administrering av SEROQUEL med litium eller divalproex.

Resultaten av studierna följer:

Monoterapi

I två 12-veckorsstudier (n=300, n=299) där SEROQUEL jämfördes med placebo var SEROQUEL överlägset placebo när det gällde minskningen av YMRS totalpoängen vid vecka 3 och 12. Majoriteten av patienterna i dessa prövningar som tog SEROQUEL doserades i ett intervall mellan 400 mg/dag och 800 mg/dag (studierna 2 och 3 i tabell 27).

Tilläggsbehandling

I en 3-veckors placebokontrollerad studie randomiserades 170 patienter med bipolär mani (YMRS ≥20) till SEROQUEL eller placebo som tilläggsbehandling till litium eller divalproex. Patienterna kan ha fått en adekvat behandlingskur med litium eller divalproex före randomiseringen eller inte. SEROQUEL var överlägset placebo när det adderades till enbart litium eller divalproex i minskningen av YMRS totalpoängen. Majoriteten av patienterna i denna studie som tog SEROQUEL doserades i ett intervall mellan 400 mg/dag och 800 mg/dag (studie 4 i tabell 27).

Barn och ungdomar (10-17 år)

Effektiviteten av SEROQUEL XR vid akut behandling av maniska episoder i samband med bipolär I-syndrom hos barn och ungdomar (10-17 år) extrapolerades från en 3-veckors, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenterstudie. Patienter som uppfyllde DSM-IV diagnostiska kriterier för en manisk episod randomiserades till en av tre behandlingsgrupper: SEROQUEL 400 mg/dag (n=95), SEROQUEL 600 mg/dag (n=98) eller placebo (n=91). Studiemedicineringen inleddes med 50 mg/dag och ökades dag 2 till 100 mg/dag (delade doser som gavs två eller tre gånger dagligen). Därefter titrerades dosen till en måldos på 400 mg/dag eller 600 mg/dag med hjälp av ökningar på 100 mg/dag, som gavs i delade doser två eller tre gånger dagligen. Den primära effektvariabeln var den genomsnittliga förändringen från baslinjen i total YMRS-score. SEROQUEL 400 mg/dag och 600 mg/dag var överlägset placebo när det gäller minskning av YMRS totalpoängen (studie 5 i tabell 27).

Bipolär sjukdom, depressiva episoder

Vuxna

Effektiviteten av SEROQUEL XR för akut behandling av depressiva episoder i samband med bipolär sjukdom hos patienter som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för bipolär sjukdom fastställdes i en 8 veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (N=280 polikliniska patienter). Denna studie omfattade patienter med bipolär I- och II-syndrom samt patienter med och utan snabbt cykliskt förlopp. Patienter som randomiserats till SEROQUEL XR fick 50 mg på dag 1, 100 mg på dag 2, 200 mg på dag 3 och 300 mg på dag 4 och därefter.

Det primära bedömningsinstrumentet som användes för att bedöma depressiva symtom var Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), en klinikerbedömd skala med 10 punkter med poäng från 0 (inga depressiva drag) till 60 (högsta poäng). Den primära effektparametern var förändringen från baslinjen i MADRS poäng vid vecka 8. SEROQUEL XR var överlägsen placebo när det gäller minskning av MADRS-score vid vecka 8 (studie 6 i tabell 28).

Effektiviteten av SEROQUEL för behandling av depressiva episoder i samband med bipolär sjukdom fastställdes i 2 identiska 8-veckors, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (N=1045). Dessa studier inkluderade patienter med antingen bipolär I- eller II-syndrom och patienter med eller utan snabbt cykliskt förlopp. Patienter som randomiserades till SEROQUEL fick fasta doser på antingen 300 mg eller 600 mg en gång dagligen.

Det primära betygsinstrumentet som användes för att bedöma depressiva symtom i dessa studier var MADRS. Det primära effektmåttet i båda studierna var förändringen från baslinjen i MADRS-score vid vecka 8. I båda studierna var SEROQUEL överlägset placebo när det gäller minskning av MADRS-score vid vecka 8 (studierna 7 och 8 i tabell 28). I dessa studier sågs ingen ytterligare fördel med dosen 600 mg. För gruppen med dosen 300 mg sågs statistiskt signifikanta förbättringar jämfört med placebo i övergripande livskvalitet och tillfredsställelse relaterad till olika funktionsområden, mätt med Q-LES-Q(SF).

Underhållsbehandling som tillägg till litium eller divalproex

Den effektiva effekten av SEROQUEL vid underhållsbehandling av bipolär I-syndromet fastställdes i 2 placebokontrollerade studier på patienter (n=1326) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för bipolär I-syndrom (studie 9 och 10). Studierna omfattade patienter vars senaste episod var manisk, deprimerad eller blandad, med eller utan psykotiska drag. I den öppna fasen krävdes att patienterna var stabila på SEROQUEL plus litium eller divalproex i minst 12 veckor för att kunna randomiseras. I genomsnitt var patienterna stabiliserade i 15 veckor. I randomiseringsfasen fortsatte patienterna behandlingen med litium eller divalproex och randomiserades till att få antingen SEROQUEL (administrerat två gånger dagligen totalt 400 mg/dag till 800 mg/dag) eller placebo. Ungefär 50 % av patienterna hade avbrutit SEROQUEL-gruppen vid dag 280 och 50 % av placebogruppen hade avbrutit vid dag 117 av den dubbelblinda behandlingen. Det primära effektmåttet i dessa studier var tid till återkomst av en humörhändelse (manisk, blandad eller deprimerad episod). En humörhändelse definierades som läkemedelsinitiering eller sjukhusvistelse för en humörepisod; YMRS score ≥20 eller MADRS score ≥20 vid 2 på varandra följande bedömningar; eller studieavbrott på grund av en humörhändelse.

I båda studierna var SEROQUEL överlägset placebo när det gällde att öka tiden till återkomst av någon humörhändelse (figur 2 och figur 3). Behandlingseffekten var närvarande för ökad tid till återkomst av både maniska och depressiva episoder. Effekten av SEROQUEL var oberoende av någon specifik undergrupp (tilldelad stämningsstabilisator, kön, ålder, ras, senaste bipolära episod eller snabbcykliskt förlopp).

Figur 2: Kaplan-Meier-kurvor för tid till återkomst av en humörhändelse (studie 9)

Figur 3: Kaplan-Meier-kurvor för tid till återkomst av en humörhändelse (studie 10)

Effektiviteten av SEROQUEL XR som tilläggsbehandling till antidepressiva medel vid behandling av MDD påvisades i två 6-veckors placebokontrollerade studier med fasta doser (n=936). SEROQUEL XR 150 mg/dag eller 300 mg/dag gavs som tilläggsbehandling till befintlig antidepressiv behandling hos patienter som tidigare visat otillräckligt svar på minst ett antidepressivt medel. SEROQUEL XR administrerades som 50 mg/dag på dag 1 och 2 och ökades till 150 mg/dag på dag 3 för båda dosgrupperna. På dag 5 ökades dosen till 300 mg/dag i gruppen med fast dos på 300 mg/dag. Otillräckligt svar definierades som att man hade fortsatta depressiva symtom för den aktuella episoden trots att man använde ett antidepressivt läkemedel i 6 veckor vid eller över den minimalt effektiva märkta dosen. Den genomsnittliga HAM-D totalpoängen vid inskrivning var 24, och 17 % av patienterna fick 28 poäng eller mer. Patienterna tog olika antidepressiva medel innan de påbörjade studien, inklusive SSRI (paroxetin, fluoxetin, sertralin, escitalopram eller citalopram), SNRI (duloxetin och venlafaxin), TCA (amitriptylin) och andra (bupropion).

Den primära ändpunkten i dessa prövningar var förändring från baslinjen till vecka 6 i Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), SEROQUEL XR 300 mg en gång dagligen som tilläggsbehandling till annan antidepressiv behandling var överlägsen antidepressivt läkemedel ensamt när det gällde minskning av MADRS totalpoäng i båda prövningarna. SEROQUEL XR 150 mg en gång dagligen som tilläggsbehandling var överlägsen enbart antidepressiv behandling i fråga om minskning av MADRS totalpoäng i en studie (studierna 1 och 2 i tabell 29).