Septisk chock orsakad av Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-Producerande Enterobacter gergoviae hos en neutropenisk patient med leukemi

FALLREDOVISNING

En 70-årig man med refraktär akut myeloisk leukemi lades in på sjukhus för en prövning av ett prövande kemoterapeutiskt medel, elakytarabin. Nio dagar efter påbörjad behandling utvecklade han feber, buksmärta och hypotoni i samband med neutropeni, vilket krävde inläggning på intensivvårdsavdelningen (ICU). En datortomografi av buken visade fynd som överensstämde med typhlitis, och i blododlingar odlades Enterobacter cloacae som var mottaglig för alla testade medel, meticillinkänslig Staphylococcus aureus och Clostridium septicum. Han behandlades med intravenöst vankomycin och piperacillin-tazobaktam och uppvisade klinisk förbättring och bortfall av bakteriemi.

Tio dagar efter den initiala bakteriemi utvecklade han en andra episod av feber och buksmärtor i samband med fortsatt neutropeni och det konstaterades att han hade en partiell tunntarmsobstruktion. Han fick tre dagars empiriskt meropenem, men detta ändrades till trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) efter att blododlingar visat Stenotrophomonas maltophilia. Feber och bakteriemi försvann, men en benmärgsbiopsi avslöjade refraktär leukemi. Meropenem startades på nytt 1 vecka senare på grund av ny feber, men odlingar från den dagen var negativa.

På sjukhusdag 30, 2 dagar efter återstart av meropenem, utvecklade han akut dyspné och buksmärta utan feber. Vid undersökning hade han andningssvårigheter och var slö, takykardisk, hypotensiv och hypoxisk. Andningsljudet var nedsatt i det nedre högra lungfältet och hans buk var utspänd och ömtålig. Laboratorietester visade ett antal vita blodkroppar på 100 celler/μl, ett antal trombocyter på 8 000 celler/μl och ett totalt bilirubin på 4,4 mg/dl. Röntgenbilder av bröst och buk visade en högersidig pleurautgjutning och en brist på tarmgaser.

Han utvecklade snabbt andningssvikt och krävde endotrakeal intubation och mekanisk ventilation. Vasopressorer initierades på grund av persisterande hypotension trots vätskeåterupplivning. Hans centrala venkateter (CVC) avlägsnades och en ny CVC sattes in. Tre uppsättningar blododlingar togs fram och linezolid, amikacin och micafungin lades empiriskt till meropenem och TMP-SMX. Alla tre uppsättningar blododlingar flaggade positivt inom 16 timmar för gramnegativa stavar. Han fortsatte med meropenem, amikacin och TMP-SMX men utvecklade akut njursvikt och förvärrad leverskada och förblev ventilatorberoende. Med tanke på hans dåliga prognos på grund av refraktär leukemi och multiorgansystemsvikt drogs de stödjande åtgärderna in. Han avled 4 dagar efter sin akuta dekompensation, på sjukhusdag 34.

De gramnegativa stavarna identifierades som meropenemresistenta Enterobacter gergoviae. Isolatet var en mucoid laktosfermenterare som var oxidas- och indolnegativ. Enterobacter gergoviae identifierades med ett Vitek2 GN-kort (produkt nr 21341; bioMérieux, Durham, NC) med 100 % överensstämmelse och med API-20E (bioMérieux) med 99,9 % överensstämmelse. Isolatets identitet bekräftades i två exemplar med hjälp av MALDI-TOF-masspektrometri (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc.), Billerica, MA) med en hög logpoäng på 2,315 på direkt smet och genom sekvensering av 16S ribosomalt DNA med full längd (1).

Förutom att vara meropenemresistent var E. gergoviae-isolat från blodomloppet också resistent mot piperacillin-tazobactam, aztreonam, cefepim och trimetoprim-sulfametoxazol. Den var mottaglig för levofloxacin, gentamicin, amikacin och tigecyklin. Även om det inte finns några brytpunkter från Clinical and Laboratory Standards Institute för polymyxin B och Enterobacteriaceae, tillämpades den brytpunkt på <2 μg/ml som är godkänd för Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter spp. och isolatet rapporterades vara mottagligt för polymyxin B. Fullständiga resultat från testerna av antimikrobiell känslighet visas i tabell 1. Den inledande NucliSENS EasyQ-analysen av Klebsiella pneumoniae karbapenemas (KPC) med nukleinsyrasekvensbaserad amplifiering i realtid (NASBA) visade att denna stam var positiv för KPC-genen (NucliSENS EasyQ; bioMérieux). Ytterligare PCR och sekvensering visade att isolatet hade gener som kodade för KPC-3 och TEM-1 men var negativt för gener som kodade för andra β-laktamaser, inklusive NDM, VIM, IMP, OXA-48, CTX-M, SHV och AmpCs (2-4).

KPC är ett plasmidmedierat Ambler klass A karbapenemas som hydrolyserar karbapenemer och alla andra β-laktam antimikrobiella medel. KPC-producerande Enterobacteriaceae (KPC-E) har också vanligtvis gener som ger resistens mot andra antimikrobiella klasser som används vid gramnegativa infektioner. Många KPC-E-isolat är därför endast mottagliga för polymyxin och tigecyklin (5). KPC rapporterades för första gången 2001 från ett isolat från North Carolina (6). Under det senaste decenniet har KPC-producenter spridit sig över hela USA och globalt och har blivit den dominerande mekanismen för karbapenemresistens bland Enterobacteriaceae (7). Även om KPC-preparat oftast har identifierats från isolat av K. pneumoniae har de också rapporterats i andra Enterobacteriaceae, inklusive Escherichia coli (8), Klebsiella oxytoca (9), Serratia marcescens (10), Proteus mirabilis (11), Citrobacter freundii (10) och Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana (12). KPC har också blivit allt vanligare bland isolat av Enterobacter cloacae och Enterobacter aerogenes (13). Rapporter om KPC hos andra arter av Enterobacter är dock sparsamma.

Och även om Enterobacter-arter är bland de vanligaste orsakerna till gramnegativa vårdrelaterade infektioner (14) är E. gergoviae en ovanlig humanpatogen. E. gergoviae beskrevs för första gången 1976 och finns på olika platser i miljön, bland annat i avloppsvatten, jord och livsmedel (15). Den har också identifierats i förstörda kosmetiska produkter (16). I en undersökning av 399 Enterobacter-isolat som orsakade bakteriemi vid 48 medicinska centra i USA, Kanada och Latinamerika var endast 2 (0,5 %) E. gergoviae (17). Publicerade rapporter om infektioner orsakade av E. gergoviae omfattar bakteriemi hos nyfödda barn och hos en HIV-infekterad intravenös drogmissbrukare (18, 19), infektioner i de nedre luftvägarna hos ett spädbarn och hos en patient med metastaserad lungcancer (20, 21), nosokomiala urinvägsinfektioner (15), osteomyelit (22) och traumatisk endoftalmit (23). Majoriteten av de infekterade patienterna i dessa rapporter hade nedsatt immunförsvar på grund av extrem ålder, hiv-infektion eller malignitet.

Enterobacter gergoviae-isolat är vanligtvis resistenta mot penicillin och oxacillin och är ofta resistenta mot cefoxitin. De producerar dock lägre nivåer av β-laktamas än många andra Enterobacter-arter och är ofta mottagliga för ampicillin och första generationens cefalosporiner (24, 25). Denna rapport är den första som beskriver en kliniskt betydande infektion orsakad av KPC-producerande E. gergoviae. Såvitt vi vet har endast ett KPC-producerande E. gergoviae-isolat rapporterats, och detta ingick i ett övervakningsprogram som inte innehöll någon klinisk information (10). Den fortsatta överföringen av blaKPC mellan bakteriesläkten och -arter utgör en allvarlig utmaning för kliniker och personal som arbetar med infektionsförebyggande åtgärder.

Patienten i denna rapport hade flera faktorer som är förknippade med en ökad risk för infektion med en KPC-producerande organism, bland annat en nyligen genomförd vistelse på intensivvårdsavdelningen, nyligen genomförd användning av karbapenemer och en långvarig sjukhusvistelse (26, 27). KPC-producerande organismer är endemiska på sjukhus i New York (28) och är särskilt vanliga på intensivvårdsavdelningar på vårt sjukhus, där 18 % av K. pneumoniae- och 16 % av Enterobacter cloacae-isolaten är meropenemresistenta. Således fick denna patient sannolikt sin KPC-producerande E. gergoviae-infektion under sin intensivvårdsvistelse.

Neutropena patienter med hematologiska maligniteter är djupt immunsupprimerade och löper därmed risk för invasiva infektioner på grund av ovanliga patogener med begränsad virulens, såsom E. gergoviae. Uppkomsten av KPC i dessa opportunistiska patogener utgör ett ytterligare hot mot dessa immunsupprimerade värdar. I avsaknad av omedelbar behandling med aktivitet mot det infekterande isolatet har neutropena patienter med gramnegativ bakteriemi hög dödlighet (29). Bredspektrum β-laktamer, medel som inaktiveras av KPC, rekommenderas för empirisk behandling av feber hos neutropeniska patienter (30). Neutropeniska patienter med bakteriemi på grund av KPC-producerande organismer har således vanligtvis långa fördröjningar innan de får aktiv behandling och en dödlighet på nästan 70 % (31). Patienten i den här rapporten fick empiriskt amikacin, som hade in vitro-aktivitet mot hans infekterande isolat. Han dog dock fortfarande av septisk chock inom 4 dagar efter det att bakteriemi uppstod. Aminoglykosider uppvisar dålig effekt som monoterapi hos neutropena patienter med gramnegativ bakteriemi och är inte konsekvent aktiva mot KPC-E (5, 32).

Nya strategier behövs för att bekämpa det framväxande hot som KPC-E utgör för neutropena patienter. En strategi att överväga på institutioner där KPC-E är endemisk är att identifiera neutropena patienter som löper hög risk för KPC-E-infektion, som patienten i denna rapport, och lägga till ett polymyxin till deras empiriska antimikrobiella regim i väntan på blododlingsresultat när de presenterar sig med sepsis. Det behövs dock fler uppgifter om riskfaktorer för KPC-E-infektion i denna population innan denna strategi kan genomföras på ett framgångsrikt sätt. Uppkomsten av KPC-E hos neutropeniska patienter belyser också behovet av förbättrad molekylär diagnostik för att snabbt identifiera dessa och andra multiresistenta patogener samt nya antimikrobiella medel med aktivitet mot KPC-E.