Som internmedicinsk AT-läkare och specialistläkare i lungmedicin/kritisk vård älskade jag fluorokinoloner. De var effektiva, lätta att förskriva och hade 100 % oral biotillgänglighet (avslöjande: jag fick ett par Avelox-traumasaxar som gåva under den tiden)(1). Att arbeta heltid på intensivvårdsavdelningen har dock tvingat mig att inse att dessa läkemedel inte är så underbara för kritiskt sjuka.

Skäl 1: Ökad resistens begränsar användningen av fluorokinoloner som monoterapi vid sepsis

Ironiskt sett har fördelarna med fluorokinoloner också varit deras akilleshäl (inget ordvitsord avsett). Fluorokinoloner är den mest använda antibiotikan nr 1 bland receptförskrivare i öppenvården och administreras brett för allt från divertikulit till vanlig förkylning (Douros 2015). Denna framgång har gett bränsle åt den snabba uppkomsten av antibiotikaresistens (Asenio 2011):

En gång i tiden kunde fluorokinoloner användas som monoterapi vid urosepsis. Ciprofloxacin plus metronidazol (”Cipro-Flagyl”) användes vid buksepsis. De flesta antibiogram visar dock numera att fluorokinolonerna endast täcker ~75 % av E. Coli (den vanligaste gramnegativa patogenen; Rotschafer 2011). Därför kan man inte längre förlita sig på fluorokinoloner för att täcka gramnegativa bakterier.

Empirisk terapi med fluorokinoloner som primärt eller enda medel bör vara ytterst begränsad -Rotschafer 2011 Critical Care Clinics

Skäl nr 2: Fluorokinoloner tillför lite till beta-laktamantibiotika när de används för dubbeltäckning av pseudomonas

Väldigt bra, kanske kan vi inte använda fluorokinoloner som monoterapi. Men vi kan ändå kombinera dem med en beta-laktam för att dubbeltäcka pseudomonas, eller hur? Anta till exempel att piperacillin-tazobaktam täcker 90 procent av pseudomonas och ciprofloxacin täcker 70 procent av pseudomonas. Då borde kombinationen av ciprofloxacin och piperacillin-tazobaktam täcka 97 %!

Fel. Tyvärr är det inte 70 % troligt att de bakterier som är resistenta mot piperacillin-tazobactam reagerar på ciprofloxacin. Dessa är ofta multiresistenta organismer, så deras känslighet för ciprofloxacin är mycket lägre, kanske ~20 %. Att lägga till ciprofloxacin till piperacillin-tazobaktam ökar alltså inte din täckningsgrad från 90 % till 97 %, utan endast marginellt (t.ex. från 90 % till 92 %).

Ett inlägg som ytterligare diskuterar det felaktiga i att ha dubbel täckning med en fluorokinolon finns här. Med tiden, när fluorokinolonresistensen fortsätter att öka, kommer varje marginell fördel av dubbeltäckning att fortsätta att minska.

Skäl 3: Fluorokinoloner framkallar uppkomsten av multiresistenta bakterier

De flesta antibiotika selekterar för resistens mot sig själva (t.ex. vankomycin selekterar för vankomycinresistenta enterokocker). Det är ingen överraskning. Fluorokinoloner har dock också en särskild tendens att generera bakterier som är resistenta mot andra antibiotika. Fluorokinoloner selekterar till exempel för MRSA, gramnegativa bakterier som producerar beta-laktamas med utökat spektrum och karbapenemresistenta enterobacteriaceae (CRE, en allmänt fruktad ”superbakterie”) (Falagas 2007, Charbonneau 2006). Jag har sett detta hända: en patient som tagits in från samhället utvecklade CRE efter omfattande antibiotikabehandling, inklusive fluorokinoloner, på ett sjukhus som tidigare var fritt från CRE.

Fluorokinoloner är välkända för att påskynda clostridium difficile-infektioner, och vissa epidemier har tillskrivits dem (Pepin 2005). En mycket virulent NAP-1-stam av clostridium difficile har specifikt kopplats till fluorokinolonanvändning (Vardakas 2012). Risken för clostridium difficile från fluorokinoloner kan dock vara lägre än risken från klindamycin eller cefalosporiner (Slimings 2014).

På grund av biverkningar, uppkomst av antimikrobiell resistens och urval av potentiella patogener verkar kinoloner inte vara lämpliga för hållbar användning på sjukhus som ”arbetshäst”-antibiotikabehandling -Paiva 2015 Critical Care Medicine

Skäl #4: Det finns ofta bättre metoder vid ”penicillinallergi”

Traditionellt sett var ”penicillinallergi” en viktig drivkraft för användning av fluorokinoner.” Till exempel skulle alla patienter som togs in med lunginflammation med penicillinallergi automatiskt behandlas med levofloxacin. Under de senaste åren har det blivit alltmer känt att det finns få korsreaktioner mellan penicillin och tredje eller fjärde generationens cefalosporiner (Campagna 2012). Detta eliminerar ofta skälet till att använda en fluorokinolon.

Skäl nr 5: Delirium

Fluorokinoloner har länge varit kända för att orsaka delirium. De antagoniserar direkt hämmande GABA-receptorer och stimulerar excitatoriska NMDA-receptorer, vilket aktiverar hjärnan. Detta kan orsaka sömnlöshet, agiterat delirium och kramper (Chowdhry 2015). Även om detta endast rapporterats hos ~1 % av patienterna kan det vara mer problematiskt bland kritiskt sjuka patienter som löper stor risk att drabbas av delirium (Douros 2015).

Skäl #6: Ny black box-varning för persisterande neurologiska avvikelser

Fluorokinoloner kan i sällsynta fall orsaka ett syndrom som innebär en persisterande perifer neuropati, som ibland är associerad med svaghet och delirium (Cohen 2001). Detta kan orsaka försvagning som varar i månader till år. FDA utfärdade nyligen en black box-varning angående denna komplikation, där det står:

FDA har fastställt att fluorokinoloner bör reserveras för användning hos patienter som inte har några andra behandlingsalternativ för akut bakteriell bihåleinflammation, akut exacerbation av kronisk bronkit och okomplicerade urinvägsinfektioner, eftersom risken för dessa allvarliga biverkningar generellt sett är större än fördelarna hos dessa patienter. För vissa allvarliga bakterieinfektioner överväger fördelarna med fluorokinoloner riskerna, och det är lämpligt att de förblir tillgängliga som ett terapeutiskt alternativ.

Detta skulle kunna vara särskilt problematiskt på intensivvårdsavdelningen av två anledningar:

  1. I en intuberad och sederad patient skulle det vara omöjligt att snabbt diagnostisera en patient med fluorokinolontoxicitet. Detta skulle förhindra ett snabbt avbrytande om toxicitet skulle inträffa.
  2. Kritiskt sjuka patienter löper ökad risk för kritisk sjukdomsneuropati, en multifaktoriell process som kan vara allvarlig. Det är möjligt att fluorokinoloninducerad neurotoxicitet kan vara mer problematisk i detta sammanhang.

Detta har inte gått obemärkt förbi av advokater för medicinska felbehandlingar:

Fluorokinoloner är dock inte så dåliga

I ärlighetens namn är fluorokinoloner i allmänhet mycket effektiva och toxicitet är ovanlig. I situationer där fluorokinoloner är det bästa antibiotikavalet bör de absolut användas. Min invändning mot fluorokinoloner är inte att de är onda, utan snarare att det oftast finns bättre alternativ på intensivvårdsavdelningen. Nyttan av fluorokinoloner är förmodligen större bland polikliniska patienter, bland vilka många av ovanstående överväganden är mindre relevanta.

Fluorokinoloner är generellt sett inte särskilt användbara bland kritiskt sjuka patienter av flera anledningar:

  1. Resistens försämrar möjligheten att använda fluorokinoloner som monoterapi vid sepsis.
  2. Fluorokinoloner tillför mycket lite till beta-laktamer, vilket gör ”dubbeltäckning” med en fluorokinolon ineffektivt.
  3. Fluorokinoloner är anmärkningsvärda för sin förmåga att föda upp multiresistenta organismer och clostridium difficile.
  4. De flesta patienter med ”penicillinallergi” kan säkert behandlas med en tredje eller fjärde generationens cefalosporin, snarare än fluorokinolon.
  5. Fluorokinoloner blockerar GABA-receptorer och stimulerar NMDA-receptorer, vilket kan orsaka delirium och kramper.
  6. FDA släppte nyligen en boxad varning om att fluorokinoloner kan orsaka en ihållande, försvagande perifer neuropati.
Mer information:
  • FDA Drug Safety Communication 7/26/2016
  • Dubbel täckning av gramnegativa med en fluorokinolon? (PulmCrit)
Anteckningar
  1. Detta inträffade för över fem år sedan. För närvarande har jag inga intressekonflikter och har inte accepterat något från läkemedelsindustrin på flera år.

Bildkrediter:

  • Author
  • Recent Posts
Social Me

Josh är skaparen av PulmCrit.org. Han är docent i lung- och intensivvårdsmedicin vid University of Vermont.

Social Me

Nästa inlägg av Josh Farkas (se alla)
  • PulmCrit Wee – MENDS2:Fentanyl eller fentanyl för sedering hos mekaniskt ventilerade vuxna med sepsis – 2 februari 2021
  • PulmCrit Wee – Uppföljande Bamlanivimab-studie avslöjar statistiska chikanerier – 26 januari 2021
  • IBCC – Omarbetat COVID-kapitel med fokus på hantering av nedtrappning på intensivvårdsavdelningen & – 25 januari 2021