Diskussion

Rimegepant 75 mg oral tablett och erenumab 70 mg och 140 mg subkutan injektion har visat sig vara effektiva i separata randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar för akut respektive förebyggande behandling av migrän.3,-,5 Responsen på erenumab hos dessa patienter förefaller typisk. Med historier av långvarig polyfarmaci med akuta läkemedel var dock båda patienterna i riskzonen för att misslyckas med den förebyggande behandlingen. Samtidigt som initieringen av erenumab minskade MMD:erna, gjorde inledningen av behandlingen med rimegepant det möjligt för den första patienten att avsluta 22 års akutbehandling med ett koffeinhaltigt kombinationsanalgetikum. Den andra patienten slutade med nästan daglig användning av två injicerbara läkemedel: ett IM icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel och ett IM antinauseum. På lång sikt är det troligt att minskningen av anfallsfrekvensen och elimineringen av regelbunden, frekvent användning av flera akuta läkemedel kommer att vara av betydande klinisk betydelse för dessa patienter.

Nyttoprofilen som setts i kliniska prövningar och erfarenheterna av rimegepant och erenumab tenderar att likna dem som beskrivits här och tyder på att båda substanserna kommer att ha en meningsfull roll i migränaramamentariet. Fördelarna med deras samtidiga användning kan innebära additiva effekter och kan vara generaliserbara till andra kombinationer av anti-CGRP-medel med olika molekylära mål. Eftersom det är en liten fallserie ger denna studie klass IV-bevis för att kombinationen av rimegepant med erenumab kan ge effektiv och säker behandling av patienter med en historia av refraktär migrän.

Då båda dessa antimigränmedel riktar sig mot CGRP-receptorn är det okänt vilken/vilka mekanism(er) som ligger till grund för de akuta och preventiva behandlingsfördelar som ses vid samtidig behandling. Det är osannolikt att skillnader i affinitet är en faktor, eftersom båda molekylerna uppvisar liknande hög (20-30 pmol/L) affinitet för den humana CGRP-receptorn.6,7 Med tanke på den disparata fysiska storleken på dessa två medel är det däremot tänkbart att de terapeutiska fördelarna med samtidig administrering kan innebära funktionell antagonism av en pool av CGRP-receptorer som är mer lättillgängliga för den 280× mindre rimegepant (0,53 kDa) än för den biologiska antagonisten erenumab (≈150 kDa). Det är till exempel känt att membranbundna CGRP-receptorer internaliseras till endosomer efter stimulering av CGRP-agonister.8,9 Mekanistiska studier i cellulära och djurbeteendeanalyser har visat att dessa internaliserade CGRP-receptorer kan fortsätta att aktivt driva CGRP-medierade smärtsignaler.10 Med tanke på att den trunkerade peptidantagonisten CGRP (8-37), konjugerad till kolesterol för endosomspecifik inriktning, kan undertrycka CGRP-medierad endosomal signalering och hämma både cellulära signaler och smärtresponser hos djur,10 är det möjligt att en differentiell förmåga för små molekyler jämfört med mAbs att ta sig in i celler och engagera endosomala CGRP-receptorer kan vara en faktor. Rimegepants lipofilitet (logD 2,08) och inneboende membranpermeabilitet6 skulle ge potentiellt lätt tillgång till endosombundna CGRP-receptorer, oavsett om neuropeptiden CGRP är närvarande eller inte. Däremot lokaliseras varken receptormålade eller ligand-målade CGRP mAbs med internaliserade CGRP-receptorer i närvaro av CGRP9. Detta kan presentera en situation under migränattacker (när CGRP-nivåerna är som mest förhöjda11) där de två medlen har differentiell tillgång till en endosombunden CGRP-medierad smärtsignalväg och rimegepant kan ge ytterligare fördelar jämfört med pågående mAb-behandling.

Utvidare bevis för differentiell intracellulär verkan kommer från funktionella antagonismstudier av CGRP-medierad signalering via cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP). Trots deras jämförbara bindningsaffinitet för den humana CGRP-receptorn är erenumab 16 gånger mindre potent än rimegepant vid antagonism av cAMP-signalering i helcellsanalyser.6,7 Följaktligen kan en additiv fördel av kombinationsbehandling härröra från ökad hämning av CGRP-medierade intracellulära cAMP-signaleringskaskader.

Alternativt kan de observerade terapeutiska verkningarna vara relaterade till olika receptorkinetik hos CGRP-småmolekyler och CGRP mAbs. Rimegepant har visat förmåga att upprätthålla CGRP-receptorantagonism in vivo hos primater även när de upprepade gånger utmanas av intravenös CGRP-bolustillförsel,6 medan förmågan hos CGRP mAbs att motstå förskjutning av upprepade vågor av CGRP-frisättning är okänd. Skillnader i CGRP-receptorns omsättning eller CGRP-receptorns internalisering i närvaro av bindning av små molekyler jämfört med bindning av stora antikroppar kan också vara inblandade.8,9

Då rimegepant har 65× högre affinitet för den humana CGRP-receptorn jämfört med amylin-1-receptorn (CTR/RAMP1), kan en potentiell inblandning av amylin-1-receptorn tyckas mindre sannolik, eftersom en eventuell inblandning skulle vara mycket mindre än för CGRP-receptorinhibition. Erenumab rapporteras inte hämma amylin-1,7 även om ett definitivt orsakssamband mellan hämning av amylin-1-receptorn och migrän ännu inte har framkommit.

Det kommer att krävas ytterligare studier för att fastställa om dessa eller andra skillnader är de primära drivkrafterna bakom effektiviteten av kombinationsbehandling med rimegepant och erenumab.

Detta är den första kliniska rapporten som beskriver samtidig användning av anti-CGRP-terapier för akut och förebyggande behandling hos patienter med migrän. Även om CGRP-antagonistiska antikroppar har visat sig vara effektiva när det gäller att minska anfallsfrekvensen, upplever de flesta individer som reagerar genombrottsattacker och fortsätter att kräva akut behandling. Rimegepant 75 mg oral tablett tycks erbjuda nytta som akut behandling av migränattacker som inträffar under förebyggande behandling med CGRP-antagonistantikroppar. De potentiella mekanismer som ligger till grund för dessa fördelar är fortfarande okända. Denna fråga och andra bör undersökas i framtida forskning.

Biohaven Pharmaceuticals kommer att ge tillgång till avidentifierade data på patientnivå som ligger till grund för resultaten i denna artikel som svar på vetenskapligt giltiga forskningsförslag. Data från denna studie, inklusive studieprotokollet, kommer att göras tillgängliga från och med 9 månader till och med 24 månader efter publiceringen av denna artikel. Biohaven kommer att överväga förfrågningar från kvalificerade forskare om tillgång till uppgifterna. Förslagen bör riktas till motsvarande författare. Biohaven kommer att granska begäran med hjälp av en intern kommitté bestående av Biohaven-kollegor som är ansvariga för programmet, inklusive en kliniker, en statistiker och en person som arbetar med datadelning. Biohaven kommer att göra rimliga ansträngningar för att uppfylla alla dataförfrågningar för legitima forskningsändamål, men det kan finnas fall där det inte är möjligt att hämta eller leverera data, t.ex. när det gäller patientens integritet, krav på tillstånd, avtalsförpliktelser och intressekonflikter. Alla som får tillgång till data måste ingå ett avtal om användning av data som tillhandahålls av Biohaven och som innehåller de villkor enligt vilka data kommer att tillhandahållas.