Metabolisk
Patienter med högriskfaktorer behöver särskild uppmärksamhet när östrogenbehandling övervägs. Metaboliska kontraindikationer för östrogenbehandling inkluderar kroniskt nedsatt leverfunktion, akut vaskulär trombos (med eller utan emboli) och neurophthalmologisk kärlsjukdom. Östrogener kan ha negativa effekter på vissa patienter med kramptillstånd, familjära hyperlipidemier (höga triglycerider) och migrän.
Pankreatit och allvarlig hypertriglyceridemi kan påskyndas av administrering av oralt östrogen till kvinnor med förhöjda triglyceridnivåer.147 Hos kvinnor med triglyceridnivåer mellan 250 och 750 mg/dl bör östrogen ges med stor försiktighet och en icke-oral administreringsväg är att föredra. Triglyceridresponsen är snabb, och en upprepad nivå bör erhållas inom 2-4 veckor. Om den är förhöjd måste hormonbehandlingen avbrytas. En nivå över 750 mg/dl utgör en absolut kontraindikation för östrogenbehandling. Även om triglyceridnivåer i normalområdet inte påverkades av gestagener i PEPI-studien kan ett överdrivet triglyceridsvar på östrogen dämpas av ett gestagen, särskilt ett gestagen av 19-nortestosteron-familjen, och därför bör den dagliga kombinationsbehandlingsmetoden övervägas för kvinnor med förhöjda triglycerider.
Fysiologiska och epidemiologiska belägg tyder på att östrogenanvändning ökar risken för gallblåsesjukdom. I WHI hade både grupperna E+P och enbart E en högre incidens av totala gallblåshändelser (för enbart E: HR 1,67, 95 % KI 1,35-2,06; för E + P: HR 1,59, 95 % KI 1,28-1,97).148 Cholecystit, cholelithiasis och cholecystektomi var alla vanligare hos kvinnor som randomiserats till aktivt hormon jämfört med placebo; annan gallblåsesjukdom var inte vanligare. NHS och andra observationella kohortstudier tyder på att oral östrogenbehandling kan medföra en 1,5- till 2,0-faldig ökad risk för gallblåsesjukdom.149, 150 Risken för kolecystektomi ökade med dos och användningstid och sågs kvarstå i 5 eller fler år efter avslutad behandling.
Rutinmässig, periodisk användning av blodkemi är inte kostnadseffektiv, och noggrann övervakning av uppkomsten av symtom och tecken på gallvägssjukdom räcker. Detta potentiella problem kan vara begränsat till oral behandling eftersom icke-orala vägar för östrogenadministrering inte verkar öka den biliära kolesterolmättnaden (ett litogent svar) i motsats till oral behandling.151
Viktökning
Den viktuppgång som många medelålders individer upplever är till stor del ett resultat av livsstilen, särskilt balansen mellan kostintag och motion. Viktökning hos kvinnor i klimakteriet orsakas inte nödvändigtvis av de hormonella förändringar som är förknippade med klimakteriet.152 Den stora prospektiva kohortstudien Rancho Bernardo och den randomiserade kliniska studien PEPI tyder på att hormonbehandling med eller utan gestagen inte är förknippad med ökad kroppsvikt.153, 154 I PEPI-studien gick de hormonbehandlade grupperna upp i vikt mindre än placebogruppen. I den multietniska kohorten i Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) visade en longitudinell utvärdering av viktökning att initiering av hormoner före den sista menstruationsperioden var förknippad med en högre sannolikhet för viktökning (OR 2,94, 95 % KI 1,14-7,58), liksom kirurgisk menopaus (OR 5.07, 95 % KI 2,29-11,02).155 Lågt könshormonbindande globulin (SHBG) och högt testosteron- eller fritt androgenindex har förknippats med metaboliskt syndrom156 och risk för fetma; en nyare analys av SWAN-data tyder dock på att adipositeten föregår hormonförändringarna.157
Det har föreslagits att östrogen (med eller utan gestagen) förhindrar tendensen att öka det centrala kroppsfettet med åldrandet. Det finns begränsade bevis för att så är fallet. Studier som använder nyare tekniker för mätning av kroppsfettkompartment kan bidra till att lösa denna fråga.
Venös trombos
Farmakologiska doser av östrogen (orala preventivmedel) är förknippade med en ökad risk för venös trombos. Effekten av de lägre doser som administreras till postmenopausala kvinnor med och utan gestagen verkar bero på dosen, det exakta hormonpreparatet som ges och administreringsvägen. Med tanke på dess relativa sällsynthet kan man endast i samband med en stor, randomiserad, kontrollerad studie tillförlitligt fastställa om venös tromboembolism (VTE) beror på hormonanvändning. I WHI resulterade användningen av östrogen plus gestagen i ett riskförhållande på 2,13 (95 % KI 1,39-3,25) för lungemboli.1 WHI-resultaten stämmer generellt sett överens med Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS)-studien158 och med NHS), där risken för lungemboli var dubbelt så hög hos de nuvarande hormonanvändarna.159 Risken sjunker till en icke-signifikant nivå inom ett år efter att hormonerna avbrutits.4
I den enda östrogenarmen i WHI var risken för lungemboli inte signifikant förhöjd.2 Detta resultat antyder att gestagenet kan spela en roll för risken för lungemboli. Å andra sidan förblev den totala VTE-risken hög hos de kvinnor som tog enbart östrogen, vilket tyder på att kvinnor som har genomgått tidigare hysterektomi har gemensamma egenskaper som gör att de löper en högre VTE-risk oavsett om de behandlas med östrogen eller inte. I miljöer där östrogen kan ges ensamt är därför oron för en läkemedelsrelaterad VTE minimerad, men övervakning bör alltid uppmuntras för denna potentiellt livshotande komplikation. I en stor metaanalys av postmenopausala hormonanvändare ökade transdermalt östradiol inte VTE-risken, till skillnad från oralt östrogen som var förknippat med en ungefärlig fördubbling av risken.22
Vad är det slutliga budskapet för kliniker och patienter? Den personliga VTE-risken är låg på grund av den låga frekvensen av denna händelse (cirka 1/10 000 till 1/15 000). Om den relativa risken fördubblas skulle detta öka incidensen av venös tromboembolism till ungefär ett fall per 5 000 kvinnor per år med hormonanvändning. VTE medför en 1 % risk för dödlighet, och bakgrundsrisken för VTE ökar med åldern. Det är klokt att hålla sig till rekommendationen ”lägsta möjliga dos under kortast möjliga tid” för att minimera patientens exponering för denna sällsynta men potentiellt dödliga komplikation av hormonbehandling. Å andra sidan kan kliniker minska risken genom att gynna förskrivning av icke-oral östradiol när hormonbehandling behövs.
Om en patient har en familjehistoria eller en tidigare episod av idiopatisk tromboembolism är en utvärdering för att söka efter en underliggande abnormitet i koagulationssystemet motiverad. Följande mätningar rekommenderas, och onormala resultat kräver konsultation med en hematolog angående prognos och profylaktisk behandling:
Faktor V Leiden-mutation
Antitrombin III
Protein C
Protein S
Aktiverat protein C-resistenskvot
Aktiverad partiell tromboplastintid
Antikropparna mot antikroppar mot antikardiolipin
Protrombingen
Homocystein
Komplett blodstatus
Kärlkrampvårtor är inte en riskfaktor om de inte är omfattande, och till skillnad från arteriell trombos är rökning inte en riskfaktor för VTE.
Om en patient har en medfödd predisposition för VTE eller om hon på annat sätt anses ha hög risk bör alternativa metoder för symtomkontroll övervägas. I de fall där hormoner är det enda gångbara alternativet kan klinikern och patienten överväga kombinationen av hormonbehandling och kronisk antikoagulation, i samråd med en hematolog.
Det finns inga studier av VTE efter kirurgiska ingrepp hos postmenopausala hormonanvändare. Att rekommendera lämplig profylaktisk behandling hos hormonanvändare som ska genomgå större kirurgiska ingrepp är förnuftigt, särskilt om andra riskfaktorer föreligger. Om möjligt bör patienterna avbryta hormonbehandlingen flera veckor före operationen.
Endometrial neoplasi
Estrogen främjar normalt mitotisk tillväxt av endometriet. Onormal progression av tillväxten genom enkel hyperplasi, komplex hyperplasi, atypi och tidigt karcinom har förknippats med ohejdad östrogenaktivitet, som administreras antingen kontinuerligt eller cykliskt30 . Endast ett års behandling med okontrolerat östrogen (0,625 mg konjugerade östrogener eller motsvarande) ger en 20-procentig incidens av hyperplasi, till stor del enkel hyperplasi. I den treåriga PEPI-studien utvecklade 30 % av kvinnorna som fick okontrolerat östrogen adenomatös eller atypisk hyperplasi.31 Ungefär 10 % av kvinnorna med komplex hyperplasi utvecklas till öppen cancer, och komplex hyperplasi observeras föregå adenokarcinom i 25-30 % av fallen. Om atypi förekommer utvecklas 20-25 % av fallen till karcinom inom ett år.160
Ungefär 40 fall-kontroll- och kohortstudier uppskattar att risken för endometriecancer hos kvinnor som behandlas med östrogener (utan att motarbetas av ett progestativt medel) ökar med en faktor som är ungefär 2-10 gånger högre än den normala incidensen på 1 per 1 000 postmenopausala kvinnor per år161 , 162 Risken ökar med östrogendosen och med exponeringstiden (och når en 10-faldig ökning vid 10-15 års användning och kanske en incidens på 1 på 10 vid långvarig användning) och kvarstår i upp till 10 år efter det att östrogenet har avbrutits. Även om de flesta endometriecancerformer i samband med östrogenanvändning har en låg grad och ett lågt stadium och är förknippade med bättre överlevnad (troligen på grund av tidigare upptäckt), ökar den totala risken för invasiv cancer och död. Risken för endometriehyperplasi och cancer minskar inte genom administrering av okontrolerat östrogen på ett cykliskt sätt (en period varje månad utan behandling).163
En korttidsstudie (2 år) visar att hälften av den vanliga standarddosen östrogen (i det här fallet 0,3 mg förestrade östrogener) inte var förknippad med en ökad förekomst av endometriehyperplasi jämfört med en placebogrupp.164 Men vi har lärt oss att långvarig exponering för låga östrogennivåer kan inducera onormal endometriell tillväxt, och enligt vår uppfattning kräver lägre dos östrogenbehandling antingen endometriell bedömning årligen eller tillägg av ett gestagen till behandlingsschemat. Detta stöds av en fall-kontrollstudie från Washington som innehöll 18 fall och nio kontroller som uteslutande hade använt endast 0,3 mg/dag av oopponerade konjugerade östrogener.165 Användningen av denna halvdos östrogen var förknippad med en övergripande femfaldigt ökad risk för endometriecancer, och nådde en relativ risk på 9,2 hos de nuvarande användarna under mer än 8 års tid. Även om slutsatsen är begränsad av ett litet antal försökspersoner är den logisk och överensstämmer med vår förståelse av betydelsen av exponeringens varaktighet för varje ökad nivå av endometriell östrogen-stimulering. Möjliga undantag är den lågdoserade vaginala östradiolringen (2 mg givet under 90 dagar; Estring) och två gånger i veckan 10 µg vaginaltabletter (Vagifem).
Riskerna med okontroversiellt östrogen kan minskas eller elimineras genom tillägg av ett progestationsmedel till regimen. Medan östrogen främjar tillväxten av endometrium, hämmar progestagener mitos och främjar differentiering av endometriumkörtlarna. Denna motverkan åstadkoms via ett antal cellulära signalvägar som aktiveras av gestagen. Dessa inkluderar minskning av cellulära receptorer för östrogen och induktion av målcellsenzymer som omvandlar östradiol till en utsöndrad metabolit, östronsulfat.
Rapporter om den kliniska effekten av att lägga till gestagen i sekvens med östrogen inkluderar både reversering av hyperplasi och en minskad incidens av endometriecancer.166, 167, 168, 169, 170 Den skyddande verkan av progestativa medel kräver tid för att nå sin maximala effekt. Av denna anledning är varaktigheten av exponeringen för progestagenet varje månad avgörande. Medan en standardmetod innefattade tillsättning av ett progestationsmedel under 10 dagar per månad, har de flesta argumenterat för 12 eller 14 dagar. Minimikravet är en månatlig exponering av minst 10 dagars varaktighet.171, 172 Ungefär 2-3 % av kvinnorna per år utvecklar endometriehyperplasi när gestagenet administreras i mindre än 10 dagar per månad. Kontinuerligt dagligt gestagen är förknippat med den lägsta risken för endometriehyperplasi.173 Alternativa regimer av gestagen som inte har studerats tillräckligt omfattar vaginal gel (Crinone), vaginal användning av mikroniserade progesteronkapslar och mindre än månatliga kurer av gestagen. Alla alternativa regimer bör innefatta övervakning av endometriet på grund av osäkerheten om deras långsiktiga säkerhet för endometriet.
Den lägsta dagliga dosen av gestagen som skyddar endometriet har inte fastställts. För närvarande använder det sekventiella programmet 200 mg mikroniserat progesteron eller 5 eller 10 mg MPA, och den kombinerade dagliga metoden använder 100 mg mikroniserat progesteron eller 2,5 mg MPA. Den dos av noretindron som är jämförbar med 100 mg mikroniserat progesteron eller 2,5 mg MPA är 0,25 mg.34 Även om lägre doser av progestativa medel är effektiva när det gäller att uppnå målvävnadssvar (t.ex. att minska kärnkoncentrationen av östrogenreceptorer) har den långsiktiga effekten på de histologiska egenskaperna i endometriet inte fastställts med säkerhet. Frågan om dosen är en fråga av klinisk betydelse, eftersom kombinerad E+P-behandling tycks medföra ytterligare risker för kvinnor som inte ses med enbart E-regimer.1, 2 Eftersom behovet av gestagen enbart är att skydda endometriet är det dessutom önskvärt att minimera den systemiska gestagenexponeringen.
Då den skyddande effekten av gestagen är avsevärd och förutsägbar är det oklokt att förvänta sig att inga patienter som står på östrogen-gestagen-behandling kommer att utveckla endometriecancer. Lämplig övervakning av patienterna kan inte förbises. Även om rutinmässiga bedömningar inte är kostnadseffektiva är det klokt och nödvändigt med åtgärder som styrs av patientens kliniska presentation. För kvinnor utan tidigare exponering för hormonbehandling är det vanligt med oregelbundna blödningar eller fläckar under de första sex månaderna av behandlingen. Därefter blir den stora majoriteten av kvinnor som får kontinuerlig gestagenbehandling amenorré och de flesta kvinnor som får sekventiell gestagenbehandling har förutsägbara, månatliga blödningar. Förändringar i ett etablerat blödningsmönster ger anledning till oro och bör utlösa ett kliniskt svar, t.ex. ultraljudsbedömning eller endometrial provtagning.
Ovariecancer
I WHI var enbart östrogenbaserad hormonbehandling, men inte E+P-behandling, förknippad med en ökad risk för ovariecancer.174 Andra epidemiologiska data stödjer en varaktighetsberoende koppling, med en relativ risk som varierar från cirka 1,5 till 2,0.175, 176, 177 Andra fall-kontrollstudier har inte observerat något samband,178 och en retrospektiv analys av prognosen efter kirurgi visade inte på någon negativ inverkan för äggstockscancer hos patienter som fick postmenopausal hormonbehandling efter diagnosen.179
Cervixcancer
Sammanhanget mellan postmenopausal hormonbehandling och livmoderhalscancer har inte studerats i någon större utsträckning. Bevis från en kohortstudie och en fall-kontrollstudie tyder på att postmenopausal användning av östrogen inte ökar risken för livmoderhalscancer.180, 181 I dessa studier observerades faktiskt ett skydd mot livmoderhalscancer hos östrogenanvändarna, men detta kan avspegla upptäcktsbias (fler undersökningar och Pap-utstrykningar hos östrogenanvändarna). I en uppföljningsrapport om 120 kvinnor som behandlats för livmoderhalscancer i stadium I och II observerades inga negativa effekter av hormonbehandling på överlevnad eller återfall.182
Kolorektalcancer
Flera kohort- och fall-kontrollstudier rapporterar en signifikant minskad risk för kolorektalcancer hos tidigare och nuvarande MHT-användare,183, 184, 185, 186, 187 det är dock möjligt att kvinnor som ordinerats MHT kan vara friskare vid baslinjen. Randomiserade kontrollerade studier som utvärderar effekten av MHT på kolorektalcancer har inte visat lika imponerande fördelar.
I WHI fann man inledningsvis en signifikant lägre förekomst av kolorektalcancer bland kvinnor i E+P-armen (RR 0,62, 95 % KI 0,43-0,89), men denna skillnad var inte längre statistiskt signifikant vid en genomsnittlig uppföljning på 2,4 år efter avslutad studie (RR 0,75, 95 % KI 0,43-0,89), men den var inte längre statistiskt signifikant vid en genomsnittlig uppföljning på 2,4 år efter avslutad studie (RR 0,75, 95 % KI 0,43-0,89).57-1,00).4 Noterbart är att kvinnor på E+P som utvecklade kolorektalcancer hade ett större antal positiva lymfkörtlar (medelvärde ±SD, 3,2 ± 4,1 jämfört med 0,8 ± 1,7; p = 0,002) och hade större sannolikhet att ha regional eller metastaserande sjukdom (76,2 % jämfört med 48,5 %; p = 0,004) än de som fick placebo.188
Data från Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study follow-up (HERS II) gav inte heller stöd för en signifikant fördel av E+P när det gäller förekomst av kolorektalcancer efter en genomsnittlig uppföljning på 6,8 år (relativ HR 0,81, 95 % KI 0,46-1,45).189 Ytterligare fem dubbelblinda, randomiserade och kontrollerade studier fann inte någon signifikant riskreduktion av koloncancer med minst ett års användning av MHT.190
Med tanke på att den största randomiserade studien som behandlat denna fråga fann en riskminskning är det rimligt att anta att kombinerad E+P-hormonbehandling minskar antalet nya fall av tjocktarmscancer; effekterna är dock kortvariga och kvarstår inte efter det att hormonerna avbrutits. Användning av MHT för att minska risken för kolorektalcancer rekommenderas inte.191
Malignt melanom
Möjligheten av ett samband mellan exogena hormoner och kutant malignt melanom har varit föremål för många observationsstudier. Endast ett fåtal studier har funnit ett statistiskt signifikant samband mellan MHT och malignt melanom.180, 192, 193 Andra rapporterar små ökningar av risken för malignt melanom i samband med användning av exogent östrogen, men ingen har visat statistisk signifikans.194, 195, 196 Genom att kombinera data från 36 observationsstudier som publicerats mellan 1977 och 2009 och som omfattade 5626 fall av melanom fann Gandini et al. ingen ökad risk för melanom vid användning av orala preventivmedel (RR 1,04, 95 % KI 0,92-1,18) eller MHT (RR 1,16, 95 % KI 0,93-1,44).197 Post hoc-analysen av den randomiserade placebokontrollerade WHI-studien stöder ytterligare avsaknaden av ett samband mellan MHT och melanom (HR 0,92, 95 % KI 0,61-1,37)198 och en studie som utvärderar återfall av melanom med MHT tyder på att exogena hormoner är säkra även hos kvinnor med en historia av melanom.199
Bröstcancer
Bröstcancer är den näst vanligaste maligniteten som drabbar kvinnor och den näst vanligaste orsaken till cancerdöd bland kvinnor i USA. Över 230 000 nya invasiva cancerfall och 39 500 dödsfall beräknades inträffa 2011.200 Bröstcancer är känd för att vara hormonellt påverkad, och ett stort antal studier har genomförts för att utvärdera effekterna av exogena hormoner på förekomsten av bröstcancer. Flera av de större studier som utvärderar sambandet mellan postmenopausal hormonanvändning och bröstcancer diskuteras här.
Brittiska Million Women Study (MWS), California Teachers Study (CTS), Nurses’ Health Study (NHS) och WHI har alla rapporterat ett samband mellan bröstcancer och MHT hos nuvarande, men inte tidigare användare av MHT. Förutom skillnader i risk i samband med nuvarande respektive tidigare användning har skillnader mellan preparat med enbart östrogen och E+P konsekvent rapporterats i dessa studier, där E+P medför risk och behandlingar med enbart östrogen har mindre eller ingen risk. Därför diskuteras dessa regimer separat.
Enbart östrogen
Flera kohortstudier har visat ett samband mellan enbart östrogenpreparat av MHT och bröstcancer. I NHS, en prospektiv kohortstudie av 28 835 postmenopausala kvinnor som hade genomgått hysterektomi, var risken för bröstcancer ökad bland nuvarande användare med en användningstid på 20 år eller mer (RR 1,42, 95 % KI 1,13-1,77). Risken ökade med ökande användningstid; ökningen av den relativa risken blev dock inte statistiskt signifikant förrän efter 20 års användningstid eller mer. Bland kvinnor med östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR) positiv bröstcancer ökade risken för bröstcancer med MHT tidigare vid 15-15,9 års användningstid (RR 1,48, 95 % KI 1,05-2,07).201
Men bland 56 867 perimenopausala och postmenopausala kvinnor i Kalifornien i den prospektiva kohorten CTS var risken för bröstcancer signifikant ökad bland nuvarande användare av enbart östrogen MHT efter en genomsnittlig uppföljning på 9,8 år (justerad RR 1,33, 95 % KI 1,17-1,51). Denna signifikant ökade risk sågs även hos nuvarande användare med mindre än 5 års användningstid (RR 1,23, 95 % KI 1,02-1,49) jämfört med dem som aldrig använt MHT. Bland kvinnor som diagnostiserats med bröstcancer hade de som för närvarande använde enbart östrogen MHT en ökad risk för ER- och PR-positiv bröstcancer.202
MWS, en prospektiv kohortstudie som omfattade 1 084 110 brittiska kvinnor, konstaterade en ökad risk för bröstcancer bland aktuella användare av enbart östrogen MHT (RR 1,30, 95 % KI 1,21-1,40). När den ökade risken utvärderades efter användningstid blev den statistiskt signifikant vid 1-4 års användning och ökade successivt med längre användningstid. Det fanns ingen variation i risk relaterad till typ av östrogen som användes (hästöstrogen eller östradiol).203
I motsats till dessa kohortstudier fann man i den randomiserade, placebokontrollerade WHI-studien en icke-signifikant minskning av bröstcancer bland de kvinnor som använde enbart östrogen MHT.204 Denna riskminskning blev statistiskt signifikant efter en genomsnittlig uppföljning på 10,7 år med HR 0,77 (95 % CI 0,62-0,95).205 En möjlig orsak till diskrepansen mellan WHI- och kohortstudierna kan vara tidpunkten för när östrogenbehandlingen inleds i förhållande till menopausens början. När de utvärderades per åldersgrupp skilde sig dock inte kvinnorna i WHI åt i den riskminskning som sågs med enbart östrogenbehandling. Även om det verkar kontraintuitivt innebär WHI:s resultat att det finns en bestående fördel med enbart östrogen på risken för bröstcancer. Det är viktigt att erkänna att bröstcancerfallen var högre totalt sett hos de kvinnor som randomiserades till den enda E-armen i studien – som alla hade genomgått en tidigare hysterektomi. Det är därför inte lämpligt att extrapolera dessa resultat till kvinnor med en livmoder.
Och även om WHI inte fann någon ökad risk för bröstcancer bland kvinnor som fick enbart östrogenbaserad MHT, bör resultaten från NHS, CTS och MWS inte helt och hållet ignoreras vid denna tidpunkt.
ÖSTROGEN OCH PROGESTIN
WHI:s E+P-arm stoppades innan den avslutades delvis på grund av en ökad risk för bröstcancer bland kvinnor som fick E+P MHT. Denna studie omfattade 16 608 postmenopausala kvinnor som övervakades med årliga mammografier och kliniska bröstundersökningar. Efter en genomsnittlig uppföljning på 5,6 år (högst 8,6 år) ökade total bröstcancer och invasiv bröstcancer vid användning av E+P jämfört med placebo (HR 1,24, 95 % KI 1,02-1,50 respektive HR 1,24, 95 % KI 1,01-1,54). Riskökningen var uppenbar efter 4 års MHT hos kvinnor utan tidigare MHT-användning före inskrivningen och efter 3 år hos kvinnor med tidigare MHT-användning,206 vilket tyder på en möjlig kumulativ effekt av MHT på risken för bröstcancer. Uppföljning av 15 730 kvinnor i E+P-armen i WHI visade att ökningen av bröstcancer inte längre var statistiskt signifikant efter det att interventionsfasen hade upphört, vilket tyder på att risken kan minskas till utgångsläget efter det att MHT har upphört.4 En analys av både WHI:s randomiserade kliniska prövning E+P-armen och WHI:s observationskohort bekräftade ytterligare riskminskningen efter upphörande av MHT, där risken minskade till icke-signifikanta nivåer på mindre än 2 år.206
MWS fann också en ökad incidens av bröstcancer bland nuvarande användare av E+P MHT med en RR på 2,00 (95 % KI 1,88-2,12). Denna risk ökade med ökande längd på hormonanvändningen och varierade inte signifikant beroende på kontinuerlig eller sekventiell användning av gestagen.203
Risken för bröstcancer bland nuvarande användare av E+P MHT var ökad med en RR på 1,69 (95 % KI 1,50-1,90) bland kvinnor i CTS. Denna ökning var bestående oberoende av sekventiell eller kontinuerlig administrering av gestagen och ökade med ökande användningstid. Den största risken för bröstcancer sågs bland nuvarande användare av E+P MHT som tog kontinuerligt gestagen i 15 år eller mer (RR 1,92, 95 % KI 1,29-2,86). Nuvarande användare av E+P MHT hade också en ökad risk för ER/PR-positiv bröstcancer.202 Noterbart är att tidigare användare av E eller E+P MHT inte hade någon signifikant ökad risk för bröstcancer, vilket ytterligare stödjer WHI-resultaten om minskad risk efter upphörande av MHT.
Tillsammans stöder dessa studier en ökad risk för bröstcancer vid aktuell användning av E+P MHT, med ytterligare ökad risk med användningstiden och en relativt snabb riskminskning efter avslutad MHT.
Tidpunkt för behandlingen i förhållande till menopausen
En kritik mot den randomiserade kontrollerade WHI-studien är att 90 % av kvinnorna i östrogen-only-armen och 83 % av kvinnorna i E+P-armen var mer än 5 år från sin sista menstruationsperiod vid tidpunkten för randomisering för MHT. Olika författare har undersökt variationen i risk relaterad till tidpunkten för inledande av MHT med avseende på menopausens inträde. En analys av data från WHI:s interventions- och observationsstudier för kvinnor som påbörjade MHT inom 5 år efter menopausen visade att det förekom fler fall av invasiv bröstcancer bland kvinnor som påbörjade MHT mindre än 5 år efter menopausens början i både östrogen-only- och E+P-armarna. Ökningen av bröstcancer jämfört med placebo var signifikant i E+P-armen, men endast bland dem som påbörjade MHT inom mindre än 5 år efter menopausen, oavsett om de hade använt MHT före randomiseringen (HR 1,77, 95 % KI 1,07-2,93 för kvinnor utan tidigare MHT-användning och HR 2,06, 95 % KI 1,30-3,27 för dem med tidigare MHT-användning).207
En analys av MWS där man utvärderade tiden från menopausen till MHT-användning och risken för bröstcancer fann liknande resultat. Bland nuvarande användare av östrogenbaserad MHT fanns det ingen signifikant ökning av risken för bröstcancer om användningen började 5 år eller mer efter menopausen (RR 1,05, 95 % KI 0,89-1,24), men om användningen började mindre än 5 år efter menopausen ökade risken jämfört med icke-användare (RR 1,43, 95 % KI 1,35-1,70). Bland nuvarande användare av E+P-formuleringar var risken också ökad med RR 1,53 (95 % KI 1,38-1,70) för debut 5 år eller mer från menopausen och 2,04 (95 % KI 1,95-2,14) för debut mindre än 5 år från menopausen.208
I E3N-studien, en prospektiv kohort med 98 995 franska kvinnor, hade nya användare av E+P MHT som hade påbörjat MHT inom 3 år efter menopausen en relativ risk för bröstcancer på 1,61 (95 % KI 1,43-1,81), medan de som påbörjade MHT mer än 3 år efter menopausen hade en relativ risk på 1,35 (95 % KI 1,13-1,63) jämfört med dem som aldrig använt MHT.209
Alla dessa studier tyder på att en tidig inledning av MHT kan vara skadlig när det gäller risken för bröstcancer. Östrogen är en känd stimulans för bröstcancertillväxt och antiöstrogena terapier är numera standardbehandling för ER-positiva tumörer. Förhållandet mellan östrogen och bröstcancer är dock komplext. Förutom dess tillväxtfrämjande effekter är östrogen en apoptotisk utlösare för bröstcancerceller som uppvisar antihormonresistens.210 Det finns en teori om att bröstcancercellernas respons på östrogen förändras som svar på den hormonella miljö där de växer. I en miljö med låg östrogenhalt (dvs. postmenopausal eller antihormonbehandlad) blir tumörcellerna mottagliga för östrogeninducerad apoptos. Detta och andra egenskaper hos östrogen kan förklara den minskning av bröstcancer som man såg hos postmenopausala kvinnor som fick enbart östrogenbaserad MHT i interventionsstudien WHI.
Tumöregenskaper/prognos hos kvinnor som utvecklar bröstcancer när de tar MHT
Ett fåtal observationsstudier har funnit en mer gynnsam bröstcancerhistologi (lobulära och tubulära tumörer)211, 212, 213 bland MHT-användare, medan andra har observerat att MHT-associerade bröstcancerformer är mindre och har färre positiva lymfkörtlar214 , vilket tyder på en mer gynnsam prognos. Detta stämmer dock inte överens med resultaten från WHI.
En sekundär analys av E+P-armen i WHI fann ingen skillnad i typ av bröstcancer, histologi eller grad mellan MHT- och placebogrupperna. Hos kvinnor som randomiserats till MHT var dock de invasiva bröstcancrarna större, mer sannolika att vara nodpositiva och i ett mer avancerat stadium bland än hos kvinnor som fick placebo. Det fanns ingen skillnad i antalet ER/PR-positiva eller ER/PR-negativa bröstcancrar mellan E+P- och placebogrupperna. Det fanns också en högre andel kvinnor med ett onormalt ultraljud som krävde medicinsk utvärdering bland de kvinnor som randomiserats till E+P jämfört med de som fick placebo efter endast ett års MHT-användning.215 Dessa resultat stöder inte den ofta omtalade uppfattningen att bröstcancer som man ådragit sig när man tagit MHT är en mindre aggressiv sjukdom. E+P-användning kan också försämra förmågan till mammografisk upptäckt av malignitet, vilket resulterar i ett senare cancerstadium vid diagnosen.
MHT-användning hos kvinnor med en historia av bröstcancer
Flera observationsstudier har inte identifierat någon ökad risk för återfall i bröstcancer bland nuvarande MHT-användare med en historia av tidigare bröstcancer.216, 217 Med tanke på de resultat som diskuterats ovan bör dock oron för MHT:s säkerhet hos bröstcanceröverlevare kvarstå. Endast två randomiserade studier har publicerats om risken för återfall i bröstcancer med MHT: Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer-Is It Safe? (HABITS) och den randomiserade studien i Stockholm.
Både HABITS-studien och Stockholmsstudien är svenska studier som började rekryteras 1997. På grund av den långsamma rekryteringen för båda studierna bildades 2002 en gemensam Data Monitoring and Safety Committee (DMSC) med planer på gemensamma interimistiska säkerhetsanalyser och slutlig dataanalys. En interimistisk säkerhetsanalys av de sammanslagna uppgifterna i oktober 2003 visade att det kombinerade riskförhållandet (HR) för återfall i bröstcancer med MHT var oacceptabelt högt, 1,8 (95 % KI 1,03-3,1). Det fanns dock en betydande heterogenitet mellan studierna, där HABITS-studien visade en HR 3,3 (95 % KI 1,5-7,4) och Stockholmsstudien en icke-signifikant HR på 0,82 (95 % KI 0,35-1,9).218 Därefter avslutades båda studierna innan de var färdiga. På grund av de motstridiga resultaten i de två studierna diskuteras de närmare här.
HABITS-studien var en prospektiv, randomiserad, öppen, öppen non-inferiority-studie där 447 kvinnor med anamnes på tidig bröstcancer randomiserades till antingen MHT eller till bästa symtomatiska behandling utan hormon. Alla kvinnor hade sjukdom i stadium 0-2 med mindre än fyra positiva axillära lymfkörtlar. MHT-regimen var upp till deras vårdgivare att bestämma, men de flesta kvinnor med intakt livmoder fick en sekventiell eller kontinuerlig kombinerad regim av östradiolhemihydrat och norethisteronacetat; de som hade genomgått hysterektomi fick enbart östradiol. Behandlingen skulle fortsätta i 2 år; kvinnorna följdes av en bröstcancerspecialist för att se om sjukdomen återkom två gånger om året i 3 år och sedan årligen i sammanlagt minst 5 år. Mammografier gjordes med ett målintervall på 18-24 månader.
Baseline-egenskaperna för kvinnor i HT-armen och icke-HT-armen var likartade, med undantaget att det fanns fler kvinnor med receptorpositiv bröstcancer i HT-armen (62,3 % jämfört med 54,5 %). Kvinnor i HT-armen hade en ökad risk för en ny bröstcancerhändelse även efter justering för användning av HT före diagnosen av den ursprungliga bröstcancern, tamoxifenanvändning och hormonreceptorstatus (HR 2,2, 95 % KI 1,0-5,1). Alla kvinnor i HT-armen som fick ett återfall hade exponerats för HT; fem kvinnor i icke-HT-armen med återfall hade också exponerats för HT efter den slumpmässiga tilldelningen. Det fanns ingen skillnad i distansmetastasfri överlevnad eller total dödlighet mellan de två armarna.219
Stockholmsstudien randomiserade 378 postmenopausala kvinnor med en historia av behandlad bröstcancer till HT eller ingen HT i fem år. Randomiseringen stratifierades efter tamoxifenanvändning, typ av HT och tid sedan primärdiagnosen (mindre än 2 år vs. mer än 2 år). För de som randomiserades till HT fick kvinnor under 55 år cyklisk kombinerad behandling med östradiol i 21 dagar med medroxyprogesteronacetat tillsatt de sista 10 dagarna följt av 7 hormonfria dagar, medan de som var 55 år eller äldre fick en ”långcyklisk” behandling bestående av östradiol i 84 dagar med medroxyprogesteronacetat under de sista 14 dagarna följt av 7 dagar utan behandling. Kvinnor utan livmoder fick östradiolvalerat kontinuerligt. Kvinnorna följdes upp två gånger per år under de första fem åren efter den primära diagnosen och årligen under de följande fem åren. Mammografier utfördes årligen.
Baseline-karakteristika för de två grupperna var likartade. Av kvinnorna i kontrollgruppen tog 10 % någon form av HT efter randomiseringen. Vid en medianuppföljning på 10,8 år var HR för återfall i bröstcancer eller dödsfall i HR-gruppen jämfört med icke-HR-gruppen icke-signifikant förhöjd till 1,3 (95 % KI 0,9-1,9). När man analyserade specifikt för kontralateral bröstcancer observerades dock en signifikant ökad risk med HT med 14 (av 23 totala återfall) rapporterade bland HT-användare jämfört med fyra (av 27 totala återfall) bland icke-användare (HR 3,6, 95 % KI 1,2-10,9)220 , vilket är ett riskförhållande som ligger mycket nära det i HABITS-studien. Av de totalt 18 kontralaterala bröstcancerfallen diagnostiserades 11 hos kvinnor som fick samtidig behandling med tamoxifen och åtta (sju i HT-gruppen) hade en annan histologi än den primära tumören. I jämförelse hittades fem av de 26 återkommande bröstcancerfallen i HT-armen i HABITS-studien i det kontralaterala bröstet.218 Det är också värt att notera att i Stockholmsstudien hade kvinnor som diagnostiserats med bröstcancer mindre än två år före randomiseringen en ökad risk för kontralateral bröstcancer (HR 4,8, 95 % KI 1,0-22).220 Förekomsten av kontralateral bröstcancer är anmärkningsvärd och kan representera en ny primär bröstcancerförekomst eller en tillväxt av en icke-excerperad multifokal primärsjukdom. I likhet med HABITS-studien sågs ingen skillnad i mortalitet mellan HT- och icke-HT-grupperna i Stockholmsstudien.220
De till synes motsägelsefulla resultaten mellan HABITS-studien och Stockholmsstudien kan bero på slumpen, men flera författare har föreslagit att skillnader i patientpopulationer, primära och sekundära målpunkter och interventioner kan förklara deras olika resultat. Stockholmsstudien fokuserade på att minimera progestinexponeringen. Denna minskning av progestagenexponeringen i Stockholmsstudien kan förklara avsaknaden av ett samband mellan HT och återfall i bröstcancer. Dessutom innehöll HABITS-studien en högre andel kvinnor med positiva lymfkörtlar (26 % jämfört med 16 %) och färre kvinnor som behandlades med samtidig behandling med tamoxifen (21 % jämfört med 52 %).221
I en nyligen genomförd systematisk genomgång av 20 studier, inklusive HABITS-studien och Stockholmsstudien, drogs slutsatsen att de tillgängliga uppgifterna är otillräckliga för att utesluta en skadlig effekt av HT på återfall av bröstcancer.222 Möjligheten att regimer som minimerar progestagenexponeringen kan minska risken för återfall med MHT och effekten av längden på tiden mellan cancerdiagnosen och inledandet av MHT på återfall av bröstcancer är särskilt två områden som förtjänar att utvärderas ytterligare.
En genomgång av de data om bröstcancer och MHT som diskuterats i avsnitten ovan kan leda till ett par allmänna slutsatser. E+P MHT ökar risken för bröstcancer hos nuvarande användare, med en ökad risk som ses med ökande användningstid och en minskning av risken till baslinjen relativt snabbt efter avslutad användning. Observationsdata tyder på att E-only MHT kan öka risken hos nuvarande användare, men i den största randomiserade kontrollerade studien konstaterades en riskminskning bland nuvarande användare. Kvinnor som börjar med MHT kort efter menopausen löper en ökad risk för bröstcancer jämfört med kvinnor som börjar flera år efter menopausen, vilket kan förklara de motstridiga uppgifter som observerats i WHI:s E-only-arm jämfört med observationsstudier. Även om observationsstudier har funnit mer gynnsamma egenskaper för bröstcancer hos MHT-användare, visade WHI en sämre prognos för de kvinnor på MHT som utvecklade bröstcancer. Användningen av MHT hos kvinnor med en historia av bröstcancer är fortfarande kontroversiell, men regimer som minimerar progestagenexponeringen kan ge mindre risk för återfall än andra.
Endometriecancer, endometrioida tumörer och endometrios
Frågan om säkerheten hos MHT hos kvinnor med en historia av endometriecancer har fortfarande inte fått något tillfredsställande svar. Retrospektiva studier som tittar på MHT efter behandling av endometrieadenokarcinom i tidigt stadium har inte visat någon ökning av återfall eller cancerrelaterad dödlighet.223, 224, 225 Oron för att MHT kan stimulera kvarvarande cancerceller kvarstår dock. Gynecologic Oncology Group (GOG) försökte besvara denna fråga mer definitivt med en prospektiv randomiserad placebokontrollerad studie, men patientrekryteringen minskade avsevärt efter att de första WHI-resultaten offentliggjorts och studien avslutades i förtid. Kvinnor med endometriecancer i stadium I eller II som hade genomgått kirurgisk behandling med indikationer för MHT randomiserades till att få antingen enbart östrogen eller placebo i tre år. Totalt 618 kvinnor randomiserades till varje arm och hade en medianuppföljning på 35,7 månader. Totalt sett fick 1,3 % av kvinnorna i placeboarmen och 1,5 % av kvinnorna i östrogenarmen sjukdomsåterfall (RR 1,27, 80 % KI 0,92-1,77), medan 0,6 % respektive 0,8 % avled av sin endometriecancer.226 Även om man i denna studie inte fann någon statistiskt signifikant skillnad i sjukdomsåterfall med MHT, var urvalsstorleken betydligt mindre än deras mål på 2108 patienter.
Och även om det saknas en välförsedd randomiserad, kontrollerad studie, tyder befintliga data på att MHT hos kvinnor med endometriecancer i tidigt stadium kanske inte ökar risken för återfall. Man vet lite om risken hos patienter med mer avancerad sjukdom. Om en högrisktumör är östrogen- och progesteronreceptornegativ verkar det rimligt att tillåta omedelbar hormonbehandling om symtomen är svåra och inte kan kontrolleras med icke-hormonella alternativ. Eftersom den latenta perioden för endometriecancer är relativt kort, skulle en tidsperiod (5 år) utan tecken på återfall öka sannolikheten för säkerhet på ett östrogenprogram. Kombinationen östrogen-gestagen rekommenderas med tanke på progestativets potentiella skyddande verkan. Ett liknande tillvägagångssätt är meningsfullt för patienter som tidigare behandlats för endometrioida tumörer i äggstocken. Med tanke på att adenokarcinom har rapporterats hos patienter med endometrios i bäckenet som fått okontroversiellt östrogen rekommenderas också ett kombinerat östrogen-gestagenprogram hos patienter med endometrios i anamnesen som behöver MHT.227, 228
.
Lämna ett svar