PMC

asystole, som identifieras som en flatline i alla EKG-avledningar, är en rytm som inte går att chockera och som är förknippad med hög dödlighet. Patienter med kranskärlssjukdom som drabbas av en plötslig ocklusion kan utvecklas till asystoli genom en sekvens av händelser som inleds i början av ocklusionen: lokal ischemi, ventrikulär takykardi (VT), ventrikelflimmer (VF), global ischemi och asystoli. Defibrillering har störst effekt när den utförs under VF, långt före asystole. Prognosen är dyster för patienter som drabbats av hjärtstopp utanför sjukhus (OHCA) och som hittas i asystoli. En analys av det svenska OHCA-registret har visat att patienter som hittades i en icke chockbar rytm hade en genomsnittlig enmånadersöverlevnad på 1,3 % (8).

Flera retrospektiva studier har analyserat incidensen av dödliga arytmier vid OHCA och funnit att incidensen av stopp med VT/VF som första registrerade rytm stadigt har minskat, medan incidensen av stopp som inte har VT/VF, inklusive asystoli, har ökat markant (10, 13). Minskningen av VF-stillestånd kan vara ett resultat av minskad incidens av VT/VF som orsak till OHCA, sannolikt på grund av ökad användning av implanterbara kardioverterdefibrillatorer och β-blockerare. Intressant nog ökade incidensen av asystoli som den första registrerade rytmen avsevärt från 1992-2002 i Milwaukee, WI, och ökningen kompenserade för minskningen av VT/VF-arresten. Totalt sett förblev den totala incidensen av OHCA konstant under perioden för denna studie (13). De observerade ökningarna av OHCA utan VF i USA och Europa har lett till spekulationer om att VF vid OHCA snabbt försämras till en annan rytm, främst asystoli (10). Det finns ytterligare spekulationer om att β-blockerare skulle kunna vara boven i den accelererande försämringen av VF till asystoli (10).

I detta nummer av American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology presenterar Garg och kollegor (6a) resultaten av undersökningar av faktorer som påverkar den elektriska funktionens degeneration till asystoli vid global ischemi. De antog att både snabb hjärtfrekvens och β-adrenerg stimulering skulle påskynda det elektriska misslyckandet. De studerade isolerade kaninhjärtan där kontraktionen hade stoppats farmakologiskt. Hjärtan stimulerades med cykellängder på antingen 300 eller 200 ms och utsattes antingen eller inte för 30 nM av den β-adrenerga agonisten isoproterenol. Global ischemi utan flöde inleddes, och den resulterande utvecklingen av elektriskt fel övervakades med optisk kartläggning. De fann att en snabb hjärtfrekvens och β-adrenerg aktivering synergistiskt påskyndade utvecklingen av regional förlust av excitabilitet, vilket var nära korrelerat med uppkomsten av VF och slutligen fullständig förlust av excitabilitet (asystoli).

Och även om de uppmättes under global ischemi kan data om aktiveringsfrekvens från Garg et al. ge ny insikt i kliniska observationer om att förhöjd basal hjärtfrekvens är förknippad med ökade kardiovaskulära riskfaktorer (2, 5, 12), inklusive plötslig hjärtinfarkt (7) och VF (1). Dessa data stöder kliniska insatser för att upprätthålla lägre hjärtfrekvens hos patienter med kranskärlssjukdom. Det är rimligt att anta att akut lokal ischemi inom ramen för hög hjärtfrekvens och ökad β-adrenerg aktivitet skulle korrelera med ökad risk för VF och eventuellt en snabb utveckling till asystoli. Under en koronar händelse kan således minskad basal hjärtfrekvens förlänga tiden till asystoli och därmed öka sannolikheten för att observera en chockbar rytm vid OHCA. β-blockerare kan ytterligare förlänga tiden till asystoli; denna punkt kan dock diskuteras (10).

I tidigare djurstudier fördröjde en fördröjning av sinusfrekvensen och blockering av β-adrenerg aktivitet tiden till insjuknande i VF under ischemiska händelser, förmodligen genom att bevara myokardiets energistatus (21). Studier av Vaillant och medarbetare (21) mätte tiden till VF efter akut myokardiell ischemi hos grisar. Från ischemins början förlängdes tiden till VF när en pacemakerströmhämmare (IKf) (ivabradin) gavs för att sänka hjärtfrekvensen. När en β-blockerare (propranolol) administrerades förlängdes också tiden till VF, men inte alls lika mycket som med IKf-hämning. Resultaten med isoproterenol från Garg et al. bekräftar dessa tidigare resultat. Fosfokreatin-till-ATP-förhållandet som uppmättes av Vaillant et al. (21) vid början av VF var också högre under IKf-hämning, vilket tyder på ett förbättrat bevarande av myokardiens energidepåer. På kliniken ökar en sänkning av hjärtfrekvensen hos patienter med angina pectoris tiden till ST-segmentdepression och förlänger uppkomsten av anginasymtom (15, 20). Dessa positiva effekter tillskrivs förbättrad energistatus i myokardiet, inklusive minskad syreförbrukning i myokardiet och förbättrad koronar perfusion sekundärt till ett längre diastoliskt intervall (2).

Garg och medarbetare ger flera tankeväckande tolkningar av sina data från optisk kartläggning. Under ischemi tillskrivs minskad excitabilitet, ledningsblockering och asystoli vanligtvis förhöjt extracellulärt kalium som depolariserar vilande membranpotential och därmed inaktiverar natriumkanaler (3, 18). Garg och medarbetare argumenterar dock mot denna mekanism genom att föreslå att den förstärkta elektriska depression som de observerade orsakades av ökad kalciumbelastning, inte av ackumulering av extracellulärt kalium. De menar vidare att initieringen av VF i deras experiment inte berodde på tidiga eller fördröjda efterdepolariseringar, som vanligtvis tillskrivs förändrad intracellulär kalciumhomeostas (16) och vanligtvis åberopas för att förklara arytmogenes under β-adrenerg stimulering i icke-ischemiskt myokard (11). I stället förklarar de att utvecklingen av ett rumsligt heterogent mosaikmönster av elektrisk depression var mekanismen för VF. Ett sådant mönster skulle förväntas främja unidirektionellt block och reentry. Som författarna spekulerar kan Purkinje-nätverket spela en viktig roll för att initiera den observerade VF. Kaniner, den art som användes i den här studien, liknar hundar och människor genom att Purkinje-nätverket huvudsakligen är subendokardialt, vilket gör det nästan omöjligt att definitivt associera epikardialt kartlagda aktiveringsfronter med endokardiala Purkinje-aktiveringar. Ett antal studier (4, 9) har dock visat att Purkinje-nätverket är aktivt under långvarig VF, där hjärtat är globalt ischemiskt, och att det troligen är viktigt för att upprätthålla VF-aktivering genom en mängd olika fokala och reentrantmekanismer. Liknande mekanismer kan mycket väl spela in vid initiering av VF under global ischemi.

En fördel med optisk kartläggning i Garg et al:s studier var att man kunde analysera heterogeniteten i aktionspotentialens varaktighet. Detta visade på skillnader i tidsförloppet för förkortning av aktionspotentialens varaktighet mellan höger och vänster kammare, med snabbare förkortning i vänster kammare för tre av fyra kombinationer av hjärtfrekvens och isoproterenoltillförsel. Detta resultat innebär en förkortning av reentrantbanans längd samt ökad spridning av repolariseringen, vilka båda är viktiga VF-mekanismer. En viktig begränsning av de optiska kartläggningsstudierna var kravet på elektromekanisk frikoppling för att minska rörelseartefakter i de optiska aktionspotentialerna. Tolkningen av data när korsbrocykling hämmas måste göras med försiktighet eftersom aktomyosin ATPaser utgör 75 % av myokardiets totala energiförbrukning (23). Den återstående energiförbrukningen tillskrivs Ca2+ ATPaserna (15 %) och Na+/K+ ATPaset (9 %) (17). Det är troligt att ATP-förbrukningen under både icke-ischemiska och ischemiska förhållanden i studierna av Garg et al. endast var 24 % av vad den skulle kunna vara i ett fungerande hjärta in vivo. Det är därför troligt att tidsförloppet för de elektriska händelserna skulle kunna vara betydligt kortare in vivo. Denna begränsning är särskilt viktig om energihushållning är en mekanism genom vilken lägre hjärtfrekvens och avsaknad av β-adrenerg stimulering skyddar mot uppkomsten av VF. Hämning av aktomyosin ATPaser har en stor effekt på fysiologiska processer som moduleras av balansen mellan energiproduktion och energianvändning, t.ex. under ökningar av hjärtats arbete och under ischemi (22). Det är också värt att notera att Garg et al. i sina experiment paced globalt ischemihjärtan med normal hjärtfrekvens tills VF inträffade spontant. Även om detta är ett rimligt sätt att bedöma effekterna av aktiveringsfrekvensen på degenerationen av den elektriska funktionen, är det inte parallellt med den typiska utvecklingen av OHCA, som antas börja som en händelse av akut lokal ischemi och utvecklas på det sätt som anges i det inledande stycket. Framtida optiska kartläggningsstudier av lokal ischemi i fullt kontraherande hjärtan skulle kunna ge djupare insikt i initieringen av VF och progressionen av elektriskt misslyckande.

I ljuset av kliniska data som indikerar ökad förekomst av asystoli som den första registrerade rytmen vid OHCA (13), finns det ett tydligt behov av att förstå de fysiologiska mekanismerna för asystoli. Garg och medarbetare har gett viktiga nya insikter som visar att snabb hjärtfrekvens och β-adrenerg stimulering accelererar heterogen elektrisk depression och påskyndar takten till asystoli. Många frågor återstår, varav flera är relaterade till den β-adrenerga aktivitetens roll. När är det bästa tillfället att administrera exogent adrenalin under hjärtstillestånd (6, 19)? Förlänger β-blockerare upprätthållandet av tillräckliga nivåer av metabolisk reserv under ischemi för att upprätthålla VF samtidigt som defibrilleringströskeln sänks? Kan β-blockerare förändra mekanismer som upprätthåller VF under ischemi och förkortar tiden till asystoli (10) eller ökar defibrilleringströskeln (14)? Svaren på dessa frågor, och många andra, kommer sannolikt att ha stor betydelse för att förbättra behandlingen av OHCA.