Perifera och centrala mekanismer för smärta i avulsionsregionen

Det är känt att lesioner i substantivet (substantivet) och Lissauer Tract (LT) är förknippade med förekomsten av smärta i fall av BPA . Ryggmärgens bakre horn (PHSC) och LT är de första integrationscentren för de primära sensoriska afferenterna i neuroaxeln . LT ligger vid PHSC:s topp och dess fibrer är fördelade i längsled längs ryggmärgen . Ungefär en tredjedel av dess fibrer är primära afferenter som projicerar rostralt eller kaudalt mot ett eller flera ryggmärgssegment . De övriga fibrerna har sitt ursprung i själva PHSC . Både de mediala och laterala sidorna av LT innehåller propriospinalfibrer, men endast den mediala komponenten är förknippad med nociceptiv överföring .

Det verkar som om både de mediala och laterala komponenterna av LT spelar en viktig roll för att modulera en normal överlappning av receptiva fält från olika dorsalrötter. Eftersom den laterala LT har en hämmande effekt leder dess lesion till en nettofacilitering av de lokala neuronerna, vilket leder till en expansion av de receptiva fälten, främst efter den tredje dagen av lesionen . Att symtomen återgår efter injektion av stryknin i dessa skadade områden är ett bevis på att denna mekanism sannolikt är postsynaptisk . Det har också visats att avulsioner leder till skador på den mediala delen av LT. Hos apor ledde avulsion till atrofi av den mediala aspekten av substantia gelatinosa i nivå med skadan och kontraktion av respektive dermatom . Hos katter ledde avulsion också till en mer uttalad skada på den mediala aspekten av LT och den laterala dorsalkolumnen, med efterföljande gliosering av substantia gelatinosa, vilket ledde till förändringar i det sensoriska och receptiva fältet efter skadan som låg närmare en faktisk ryggmärgsskada än rhizotomi . Bortsett från dessa strukturer var avulsioner relaterade till skador på dorsolaterala fasciculus och en långsiktig minskning av myeliniserade fibrer i PHSC . Det finns belägg för att hyperaktiva PHSC-neuroner, under inflytande av avinhiberade laterala LT, till stor del är ansvariga för smärtan i fall av rotavulsion där de primära afferenta fibrerna har gått förlorade . Ytterligare stöd för denna idé är att skador på LT och PHSC efter Lissauers traktotomi (Dorsal Root Entry Zone procedure: ”DREZ-tomy”) leder till betydande smärtlindring i fall av BPA. Hos djur avskaffas också autotomibeteendet (obehagligt beteende) efter lesion av både LT och PHSC . Djur som enbart behandlas med sensorisk ganglionektomi har mer autotomibeteende än de som genomgår ganglionektomi och LT + PHSC, eller till och med enbart LT-lesion .

Bortsett från hyperaktivitet omfattar några av de patologiska förändringar som identifierats efter avulsion spontan neuronal aktivitet och utvidgning av de receptiva fälten hos en specifik undergrupp av PHSC-neuronala populationen – t.ex. de som är lokaliserade i laminae IV till VI. Det är känt att avulsion av myeliniserade fibrer orsakar skador på det perikornulära lagret och substantia gelatinosa-fibrerna, där presynaptisk hämning av primära afferenter sker. Vid avulsioner av plexus kan en försämring av PHSC-interneuronerna och de mekanismer för smärtporten som föreslagits av Melzack och Wall inträffa, vilket resulterar i en expansion av den spontana neuronala aktiviteten längs ryggmärgen och en underlättande av aktiviteten hos de neuroner som ger upphov till den retikulospinala banan . Neuroner som har förlorat sina primära afferenter i lamina IV till VI i PHSC börjar åtminstone delvis reagera på stimuli som förmedlas av de överlevande intakta afferenta nervfibrerna och utvecklar nya mottagningsfält som ersätter de redan existerande fälten . Det sker en långvarig utvidgning av de receptiva fälten hos neuronerna i PHSC, vilket tillskrivs den anatomiska involveringen av rostrocaudala traktfibrer som representerar suppressiva eller hämmande supraspinala neuroner (dorsala ventromediala medulla descenderande fibrer) och den därav följande förlusten av hämmande kontroll . Katter som genomgått plexusavulsion uppvisade en markant minskning av SP i ytliga (I, II) och djupare (V) lamina, medan somatostatin minskade i lamina II. Dessa förändringar följdes av en minskning av enkefalinkoncentrationen i lamina I, II och V . Det har antagits att enkefalinerga neuroner skulle ha hämmande effekter på neuroner i lamina I och II (pre-synaptisk hämning) och neuroner i lamina V som projicerar till thalamus (post-synaptisk hämning). Utarmningen av somatostatininterneuronerna i lamina II och V skulle också bidra till denna förlust av hämning. Samtidigt kan denerveringsöverkänslighet på grund av förlust av SP-neuroner uppstå både i de ytliga (I, II) och djupare (V) laminaerna. Det har antagits att DREZ-tomi skulle förstöra från lamina I genom V och skulle avsluta denna onormala hyperaktivitet .

Vid jämförelse med ligering och krossning av neuropatiska smärtmodeller har BPA också visat sig orsaka en mer långvarig mekanisk hyperalgesi och kall allodyni, som var bilateralt närvarande och inte begränsad till det kroppsutrymme som försörjs av de skadade halsrötterna . Detta är bevis som stöder ett centralt, ryggmärgsskaderelaterat fenomen som orsakas av avulsion, vilket är ansvarigt för mer positiva smärtrelaterade tecken och sensoriska förändringar i kroppsområden som inte skulle kunna förklaras av en enkel perifer mekanism eller CS. Faktum är att en mikroinspelningsstudie visade att det neuronala urladdningsbeteendet i bakre hornet hos patienter med återkommande smärta på grund av BPA låg närmare de som sågs hos patienter med ryggmärgsskador och spasticitet . Dessutom har det visats att det fanns mer neuronal hyperaktivitet hos patienter med BPA än hos patienter med andra perifera nervskador eller spasticitet . Katter börjar uppvisa autotomi som manifesteras av självstympning av huden i de dermationella fälten på den distala extremiteten som är associerad med området med deafferentiering, inom några timmar efter rotavulsionen. Ibland kliar de också den intakta kontralaterala extremiteten, vilket innebär att plexusavulsionen genererade onormala känslor bilateralt .

Det verkar som om de triggerzoner som observerats hos patienter med rotavulsion beror på den långvariga ökningen av excitatorisk aktivitet som har sitt ursprung i områden med normal innervation och som ligger långt från deafferenteringsfälten . Det är troligt att involveringen av LT och en mer betydande degeneration som observerats i PHSC:s djupa laminae motiverar de skillnader som observerats mellan rotavulsion och rhizotomi i djurmodeller. I en annan studie som utfördes på katt fanns det hyperaktivitet och expansion av de receptiva fälten i neuronerna i PHSC:s lamina V hos djur som genomgått rhizotomi eller rotskrapning. Vid rhizotomi kvarstod hyperaktiviteten i lamina V och i PHSC:s ytliga lamina i flera månader, medan neuronerna i de ytliga laminaa förblev relativt lugna vid rotförstöring, och i lamina V började regelbunden aktivitet med hög frekvens tre veckor efter ingreppet. Neuronal hyperaktivitet observerades mer i PHSC på den drabbade sidan (genom rhizotomi eller rotförstöring) än på den kontralaterala sidan . Detta innebär att i fall av rotförstöring underlättar de stimuli som finns i icke angränsande ipsilaterala områden på den drabbade lemmen i hög grad för de neuroner som finns på ytan av de ryggmärgssegment som drabbats av deafferentiering. Dessa segment genomgår en ökning av de receptiva fälten, synaptisk omorganisation och biokemiska och cellulära förändringar som kan vara stabila eller inte .

Den permanenta neuronala hyperaktivitet som observerats i PHSC i fall av perifer neuropati kan bero på att förbindelsen mellan de sensoriska ganglierna och CNS-neuronerna bevaras och kvarstår, ett tillstånd som gör det möjligt att aktivera neuronerna med hjälp av ganglionära ektopiska potentialer . Det tyder på att det i BPA finns en brist på hämning på grund av försämringen av rostrocaudal neuronal hämning i CNS, som orsakas av avulsion men inte av andra perifera neuropatier . Molekylära studier (immunohistokemi och in situ-hybridisering) stöder ytterligare denna idé. Det har visats att tidiga gener som c-Jun och tillväxtrelaterade proteiner som GAP-43 uppregleras när axotomi sker distalt från dorsalrotsganglierna. När en skada däremot sker proximalt, som i fallet med BPA, sker det omvända och ingen uppreglering av dessa gener utlöses. Detta stöder ytterligare betydelsen av centrala skador med ett dåligt regenerativt svar jämfört med distala skador vid utvecklingen av autotomi . Dessa uppgifter ger stöd för förekomsten av de fenotypiska mönster som ses efter centrala skador på afferenta sensoriska neuroner och inte bara de funktionella förändringar som förväntas inträffa centralt på grund av perifer deafferentiering. Som förklarats innefattar dessa fenotypiska mönster mindre kollateral spiring och sämre regenerativ respons jämfört med dem som observerats vid skador distalt från DRG .

Ovanstående uppgifter tyder på att avulsion leder till molekylära, anatomiska, biokemiska, sensoriska och neurofysiologiska förändringar som skiljer sig från enkel rhizotomi, och som innefattar centrala skador på ryggmärgen, åtminstone upp till den mediala aspekten av LT. Som vi har diskuterat inträffar sekundära centrala plastiska förändringar efter sensorisk deafferentiering till CNS och fenomen som central sensitisering är allmänt kända för att äga rum och skulle kunna förklara förändringar i det receptiva fältet och förändringar i de sensoriska trösklarna. Nervrotsavulsioner uppvisar dock fortfarande särdrag som omfattar den anatomiska bortkopplingen från de sensoriska ganglierna och skador på ryggmärgsstrukturer som förmodligen förklarar den unika kliniska presentationen. BPA är förknippat med en mycket högre incidens av neuropatisk smärta jämfört med andra perifera neuropatier som diabetisk polyneuropati (11-26 %) och CNS-sjukdomar som stroke (8 %) och multipel skleros (55 %) . Dessutom är smärtan mycket refraktär.

Smärtans kortikala mekanismer

Vissa patienter som drabbats av plexusavulsion uppfattar smärtsamma symtom och rörelsekänslor i den drabbade extremiteten . Detta fenomen kallas Phantom Limb Pain (PLP) och förekommer hos 54-85 % av de amputerade . Fantomlemmor upplevs inte bara efter amputation, utan även efter nervavulsion (39,3 % efter BPA), ryggmärgsskada och hos cirka 20 % av barn med medfödd limb aplasi . Fantomledens självrepresentation kan likna den friska ledbenet eller efterlikna bilder av själva ledbenet med dess tidigare sjukdom . Dessa fenomen tolkas som en omorganisering av de kortikala strukturer som är relaterade till de regioner som drabbats av avulsionen eller amputationen. Dessa kortikala områden verkar genomgå en invasion av intilliggande representationsområden, t.ex. det område som är ansvarigt för tungkänslighet . Intressant nog är PLP vanligt förekommande efter amputationer av lemmar och BPA, men sällsynt efter skador som anatomiskt sett är begränsade till perifera nerver, t.ex. polyneuropati eller nervrotsskador som inte är förknippade med avulsion.

Anatomiska och kliniska fynd har framförts för att koppla PLP-mekanismerna till skador i det perifera nervsystemet, t.ex. neurombildning och förekomst av svettning och vasokonstriktion i samband med att smärtsymptomen uppträder eller under tiden för smärtsymptomen (manifestationer från det autonoma nervsystemet). Dessutom bidrar förekomsten av mekanisk, kemisk och elektrisk irritation i stumpen och den förbättring som observerats efter anestetiska nervblockader proximalt om stumpen med långvarig smärtlindring också till denna idé . Å andra sidan finns det bevis som talar emot den perifera teorin och som tyder på att centrala mekanismer spelar en viktigare roll vid BPA-relaterad PLP: avsaknaden av smärtförbättring efter rhizotomi och/eller anestesiblockad av det autonoma systemet, avsaknaden av dermatomfördelning av smärtan och sällsyntheten av PLP hos barn under sex år . Även andra bevis stärker CNS-bidraget till PLP-symptomen, t.ex. den långvariga aspekten av denna sjukdom, spridningen av smärtan från det ursprungliga fantomområdet till andra tidigare friska områden i kroppen och hämmandet av smärta efter terapeutisk stimulering av strukturer i CNS .

Neuroplasticitet involverar hela nervsystemet, särskilt hjärnbarken, vilket är ytterst viktigt i fall av BPA . Det finns en konstant neuroplasticitet och omarrangemang av kortikala representationskartor i kortikala och subkortikala områden. Områden som drabbas av deafferentiering genomgår vanligen kortikala och subkortikala förändringar, som inträffar både omedelbart efter skadan eller utvecklas successivt med tiden . Dessa områden drabbas vanligen av en minskning av den kortikala representationen, medan de angränsande områden som bibehåller sin afferenta input ökar sina respektive mottagningsfält. Merzenich observerade t.ex. att efter att medianusnerven hade skjutits av hos uggle- och ekorreapor, expanderade den kortikala representationen av den radiella handens dorsum och av fingrarna 1, 2 och 3, tillsammans med representationen av den ulnara gränsen till den kala hudytan, till de kortikala områden som tidigare representerade hudytan som var nerverad av medianusnerven, och som hade tystnat efter nervskuren. Melzack postulerade att onormal aktivitet i neuronala kretsar i hjärnan var relaterad till fantomförnimmelser. Studier med transkraniell magnetstimulering rapporterade att muskler som är belägna nära amputationsstumpen uppvisade högre amplitud av motoriskt framkallade potentialer än homologa muskler på den kontralaterala intakta sidan. Dessutom fanns det ett ökat blodflöde i temporala, parietala och frontala regioner i hjärnan hos de patienter som drabbades av en allvarlig PLP-kris . Dessa resultat ger visst stöd för slutsatsen att det finns ett samband mellan omfattningen av den kortikala omorganisationen och PLP:s omfattning . Det finns bevis för att PLP är relaterat till en genetisk predisposition i kombination med tidigare miljöexponering för smärtsamma förnimmelser. Ett bra exempel på detta är den extremt låga frekvensen av PLP hos barn med limb agenesis och det faktum att hälften av de barn som hade genomgått amputation innan de var sex år gamla hade fantomförnimmelser. Andra viktiga bevis tyder på att tidigare smärtsamma upplevelser i den drabbade extremiteten gjorde individen predisponerad för att utveckla PLP efter en amputation. Smärta före amputationen har kopplats till en ökad risk för PLP. Detta gäller särskilt för barn och vaskulära amputerade personer. Sambandet mellan smärta före amputationen och PLP är dock inte linjärt och kanske inte kvarstår när patienterna följs under längre tid .

Falconer beskrev att fantomsmärtan inte förbättras nämnvärt efter operationer i det perifera nervsystemet (rhizotomi), medan den förbättras efter centrala ingrepp (cordotomi och DREZ). Till skillnad från rhizotomi använder neurokirurgerna vid DREZ-operationen den posterolaterala sulcus som riktmärke för att komma åt rotans ingångszoner och utföra radiofrekvenslesioner i längsled flera segment ovanför och under det avulserade området . Vid cordotomi placeras elektroden å andra sidan framför ligamentet dentat, där den spinothalamiska banan ligger . Intressant nog har DREZtomy gett en betydande långsiktig förbättring av fantomsmärtor och BPA-relaterade smärtor . Hos patienter som lidit av plexus brachialis-avulsioner (BPA) i samband med traumatisk amputation, kunde man dessutom se en bestående 70-procentig förbättring av smärtintensiteten hos 66,7 % av de patienter som genomgick DREZ-operationen. Liknande resultat hittades efter samma procedur hos BPA-patienter som genomgick amputation av en extremitet för att lindra refraktär smärta, vilket tyder på att de positiva resultaten efter Lissauers tratotomi var oberoende av när amputationen inträffade . Effekterna av DREZ-operationen bygger på eliminering av hyperaktiva neuroner i PHSC . Vissa författare hävdar att när det gäller BPA:s smärtfenotypkluster är paroxysmal smärta mer förknippad med hyperaktiva neuroner i PHSC och kontinuerlig smärta är särskilt förknippad med supraspinala strukturer . Detta är möjligen anledningen till att DREZtomy har visat sig vara effektivare mot paroxysmal smärta än mot kontinuerlig smärta efter BPA . Däremot har elektrisk stimulering av den motoriska cortexen (med epiduralelektroder på gyrus precentral) visat bättre resultat vid kontinuerlig BPA-smärta, möjligen på grund av att den modulerar supraspinala strukturer och dess nedåtgående hämmande effekter på de kvarvarande PHSC-cellerna efter avulsionen . Det verkar därför som om BPA-patienter har större nytta av ingrepp som är inriktade på strukturer i PHSC och andra CNS strukturer än perifera ingrepp, särskilt när det finns tecken på associerad PLP . Detta är ytterligare stöd för idén att BPA-patienter har ett mer komplext och refraktärt smärtsyndrom jämfört med strikt perifera neuropatier, och att andra centrala mekanismer än central sensibilisering sannolikt spelar en roll i dess uppkomst och underhåll.

När det gäller farmakologiska terapier saknas evidensbaserad behandling av NeP i BPA, precis som i fallet med posttraumatiska neuropatier. En nyligen genomförd metaanalys rapporterade ingen tydlig fördel vid användning av antidepressiva, antikonvulsiva och någon annan läkemedelsklass (NMDA-hämmare, cannabinoider). Endast opioider visade en viss positiv (svag) effekt, med antal som behövdes för att behandla som varierade från 2,7 till 36 .

Sammanfattning

Smärta är ett vanligt symtom efter BPI och drabbar 71 % till 78 % av patienterna. I de flesta av dessa fall (67 %) är smärtan övervägande neuropatisk. När patienter med enbart BPA analyseras är smärtan dock illavarslande och mycket refraktär mot de vanliga behandlingarna. Det är troligt att BPA främst påverkar CNS strukturer som kan utsättas för influenser från PNS, vilket ger upphov till ett blandat neuropatiskt smärtsyndrom med stora centrala komponenter.

BPA leder till specifika patologiska förändringar som skiljer sig från de förändringar som observeras vid rhizotomi och andra strikt ”perifera” neuropatier. Avulsioner komprometterar en del av ryggmärgen (LT, PHSC och möjligen en del av den dorsolaterala fasciculus) vilket leder till en initial minskning av aktiviteten hos ytliga neuroner och substantia gelatinosa, följt av ett sent insättande av förhöjd högfrekvent aktivitet i djupare lager av PHSC (lamina V). Avvikelserna omfattar också ektopisk neuronal aktivitet och central sensitisering. Kliniskt kan patienterna uppvisa svår brännande paroxysmal smärta som ofta är lokaliserad i områden utanför de involverade nervrötterna och som ofta är förknippad med PLP, som kan uppstå efter skador på CNS. Dessa förändringar tyder på att hos BPA-patienter påverkar lesioner både centrala och perifera neurala komponenter, vilket leder till ett blandat neuropatiskt smärtsyndrom, vilket skulle kunna förklara en del av dess kännetecken.

BPA-smärta är i stort sett refraktär mot de vanliga farmakologiska behandlingarna och hanteras ofta med neuromodulerande och neuroablativa tekniker med varierande framgång. En bredare förståelse av dess mekanismer, särskilt med hänsyn till smärtsyndromens särdrag när det gäller de associerade centrala lesionerna, kommer att bana väg för en mer korrekt behandling av BPA-patienter.