Myokardiell kontraktionsfraktion som härrör från kardiovaskulära magnetresonansbilder – referensvärden och prestanda hos patienter med hjärtsvikt och vänsterkammarhypertrofi

Abstract

Introduktion

Vänsterkammarhypertrofi (LVH) är ett vanligt tillstånd av olika etiologier och har viktiga prognostiska implikationer för patienten, vilket ofta är nära relaterat till den underliggande etiologin. Den utgör ofta det hemodynamiska svaret på trycköverbelastning vid tillstånd som aortastenos eller arteriell hypertoni (AH), men kan också vara genetiskt betingad vid hypertrofisk kardiomyopati (HCM). Dessutom kan infiltrativ myokardiell sjukdom leda till uppenbar LVH. En av de viktigaste och kliniskt relevanta infiltrativa myokardsjukdomarna är kardiell amyloidos (CA) med de vanligaste formerna av immunoglobulin light-chain (AL) samt transthyretin (ATTR) amyloidos och dess underformer, wild-type (ATTRwt) och mutant-type (ATTRmt) CA.1-3

Nödvändigheten av att skilja amyloidos från andra former av LVH har en direkt inverkan på det terapeutiska beslutsfattandet och resultatet. Enbart bedömningen av LV-massan och dess regionala fördelning ger kanske inte definitiva diagnostiska ledtrådar och därför krävs kontrastförstärkt kardiovaskulär magnetresonans (CMR) vävnadskaraktärisering eller till och med biopsi för att fastställa den underliggande orsaken till LVH.

CMR-avbildning är allmänt accepterat som den modalitet som är det bästa valet för kvantitativ bedömning av hjärtat och används också för att bedöma patofysiologin i samband med LVH. Förutom den exakta och reproducerbara kvantitativa bedömningen av ventrikulär massa, volymer och global kontraktil funktion (ejektionsfraktion, EF) med hjälp av steady-state free precession (SSFP) cine-bilder, har CMR den unika förmågan att karakterisera myokardvävnad.4 Bilder med sen gadoliniumförstärkning (LGE) gör det möjligt att differentiera LVH baserat på sjukdomsspecifika regionala fördelningsmönster av myokardfibros.5,6 LGE kräver dock injektion av kontrastmedel och dess tillämpning är kontraindicerad hos patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning, vilket ofta är fallet hos patenter med amyloidos. Nyligen har T1-kartläggning införts för att identifiera diffus eller regional myokardfibros vid LVH.7-9 T1-kartläggning är dock inte allmänt tillgänglig. Dessutom kräver T1-kartläggning av myokardfibros fortfarande administrering av kontrastmedel. Dessutom omfattar vävnadskaraktärisering inte markörer för funktionella avvikelser, särskilt subtila regionala eller globala dysfunktioner. Eftersom funktionella standardparametrar som EF och hjärtindex inte är specifika för LVH och inte återspeglar subtila förändringar är nya, specifika markörer för en tillförlitlig, säker och kostnadseffektiv karakterisering av ventrikulär dysfunktion vid LVH önskvärda.

Myokardiell kontraktionsfraktion (MCF) är en ny kvantitativ markör som återspeglar förhållandet mellan slagvolym och LV-massa och beräknas genom att dividera LV-slagvolym med LV-myokardiellvolym. MCF utgör ett index för fraktionell förkortning av myokardiet och har redan visat sig vara användbar i ekokardiografiska studier av patienter med CA.10 Det finns dock inga publicerade data för CMR-avledda resultat. Detta är av särskild relevans eftersom CMR ger mer exakta och mer reproducerbara kvantitativa data om volymer och rekommenderas som det första diagnostiska verktyget vid HCM.11-13

Syftet med vår studie var att utvärdera MCF:s diagnostiska prestanda vid differentiering av en heterogen grupp hjärtsviktspatienter med LVH och kontroller.

Metoder

Studiepopulation och design

Studiepopulationen bestod av 230 konsekutiva patienter med olika etiologier av LVH, som fick en CMR-scanning mellan juni 2005 och oktober 2014 vid universitetet i Heidelberg som en del av ett institutionellt standardprotokoll för utvärdering av kardiomyopatier.

CMR utfördes som en del av den rutinmässiga diagnostiska utredningen, såvida inte någon av följande kontraindikationer för CMR fanns: Det kan vara fråga om en pacemaker eller en implanterbar kardioverterdefibrillator (ICD), andra metallimplantat som inte är kompatibla med CMR, allvarlig klaustrofobi, allvarlig fetma som hindrar patienten från att komma in i skannerns borrhål, graviditet och amning. Kronisk njursvikt med en uppskattad GFR < 30 mL/min/1,73 m2 lades till som ett uteslutningskriterium för administrering av intravenösa CMR-kontrastmedel efter juli 2007.

Alla patienter inkluderades retrospektivt i studien om de befann sig i kliniskt stabilt tillstånd, var äldre än 18 år och gav sitt skriftliga informerade samtycke till CMR-studien. Patienter med mer än lindrig klaffhjärtsjukdom exkluderades från analysen. Studien genomfördes efter godkännande av den lokala etikkommittén och i enlighet med Helsingforsdeklarationen.

Diagnosens bedömning

Amyloidprotein och subtyp diagnostiserades med hjälp av Kongoröd och immunohistologiska färgningstekniker. Hos patienter utan endomyokardiell biopsi definierades hjärtinvolvering icke-invasivt enligt publicerade konsensuskriterier.14 Patienterna screenades för amyloidogenetiska TTR-varianter genom sekvensering av genomiskt DNA. Diagnosen HCM baserades på konventionella kriterier med en LV-väggtjocklek ≥ 15 mm på tvådimensionell ekokardiografi eller CMR i avsaknad av andra tillstånd som förklarar LVH.15 Den kliniska utredningen omfattade även elektrokardiografi (EKG), ekokardiografi och koronarangiografi. Diagnosen hypertensiv hjärtsjukdom (HHD) fastställdes om patienterna hade LVH med en etablerad långvarig historia av AH och i avsaknad av annan orsak till LVH.

Hälsokontroller

Vi jämförde data från hjärtsviktspatienterna med LVH med ålders- och könsmatchade friska kontroller. Försökspersoner äldre än 18 år med skriftligt informerat samtycke ingick i studien. Uteslutningskriterier var tecken, symtom eller en historia av hjärtsjukdom, någon kronisk eller akut sjukdom och något intag av regelbunden medicinering. Alla försökspersoner screenades genom klinisk anamnes, fysisk undersökning, 12-ledarelektrokardiogram, blodtrycksmätning och CMR-studie.

CMR-förvärv och analys

CMR-skanningar förvärvades med hjälp av institutionella CMR-standardprotokoll i ett kliniskt 1,5 T MR-system (Philips Achieva™, Philips Medical Systems International, Best, Nederländerna) som är utrustat med en kardiell fasad matris med 5 eller 32-kanalig mottagarspole. Cinebilder togs med hjälp av ett andningsuppehåll, segmenterad k-space, SSFP med retrospektiv EKG-gating i långaxliga plan (2, 4 och 3 kammarvyer) samt i sammanhängande kortaxliga skivor som täcker hela LV och höger ventrikel (RV) från den atrioventrikulära klaffens ring till apex, med 35 faser per hjärtcykel. Analysen var retrospektiv och utfördes på en kommersiellt tillgänglig klinisk arbetsstation. Resultaten för LV-volymer, EF och LV-myokardmassa härleddes från kortsiktiga snitt genom att spåra LV:s endokardiella och epikardiella gränser. Papillärmuskulatur och trabekulationer exkluderades från LV-massan.

Bedömning av MCF

LV myokardvolym definierades som LV myokardmassa dividerad med medeldensiteten för myokard, som är 1,05 g/mL. För att få fram index multiplicerades resultatet med 100. MCF kan tolkas som ett mått på hjärtats effektivitet eftersom det relaterar hjärtminutvolym till myokardstorlek.

Statistik

Kategoriska variabler uttrycks som antal och procent, kontinuerliga variabler som medelvärde ± standardavvikelse (SD). För jämförelse av medelvärden mellan grupper användes tvåsidigt Student’s t-test. Proportioner av kategoriska variabler jämfördes med hjälp av Chi-kvadrat test. Korrelationer bedömdes med hjälp av Spearmans rangkorrelationskoefficient. Receiver operating characteristic curves (ROC) genererades för att utvärdera area under kurvan (AUC), sensitivitet och specificitet för MCF i LVH och kontroller. Ett P-värde <0,05 betraktades som statistiskt signifikant. Kappa-statistik användes som ett mått på tillförlitligheten mellan observatörerna. Youden-plottar utfördes för att kartlägga MCF- och LVEF-värden för olika LVH-former. All statistik beräknades med hjälp av MedCalc 15 (MedCalc™, Mariakerke, Belgien).

Resultat

Patientpopulation

Studiekohorten bestod av 230 konsekutiva patienter med en bekräftad diagnos av HCM (n = 60), AL (n = 80), ATTRmt (n = 27), ATTRwt (n = 25) och HHD (n = 38). Resultaten jämfördes med 100 friska kontroller, matchade med avseende på kön och ålder. Medelåldern för alla patienter var 59,5 ± 12,9 år, och endast ATTR-patienter var signifikant äldre (63,9 ± 11,3 år, P < 0,05). I varje grupp var AH den vanligaste kardiovaskulära riskfaktorn och en hög andel av studiepopulationen behandlades med betablockerare och ACE-hämmare. Alla baslinjeegenskaper hos studiekohorten visas i tabell 1.

Analys av vänsterkammarfunktion

Jämfört med friska kontroller med en genomsnittlig MCF på 136,3 %, var medelvärdet av MCF kraftigt reducerat i alla grupper av LVH (P < 0,05 för alla, figur 1). Det lägsta MCF-värdet erhölls hos patienter med AL (50,5 %, P < 0,05 jämfört med alla andra grupper). LVEF hos patienter med HCM var jämförbar med kontrollerna (61,8 % och 60,7 %, P = 0,37) och endast lindrigt nedsatt hos patienter med AL (55 ± 11 %, P < 0,05), ATTR (53 ± 15 %, P < 0,05) och HHD (57 ± 6 %, P < 0,01). CMR-resultaten presenteras i tabell 2. Hos patienter med hjärtsvikt var MCF signifikant reducerad enligt NYHA-funktionsklass (NYHA I 78,7 ± 26,7 %, NYHA II 65,8 ± 27,4 %, NYHA III 55,6 ± 24,1 %, P < 0.001), medan det inte fanns någon signifikant skillnad i LVEF (NYHA I 58,8 ± 9,0 %, NYHA II 56,4 ± 11,8 %, NYHA III 55,1 ± 13,3 %, P = 0,2) och LVMI (NYHA I 80,9 ± 29,6 %, NYHA II 89,9 ± 31,8 %, NYHA III 85,0 ± 28,7 %, P = 0,5; figur 2A-C).

Diagnostisk noggrannhet för MCF

De diagnostiska värdena för MCF (AUC = 0,96, 95 %CI 0,94-0,98) och LVEF (AUC = 0,6, 95 %CI 0,54-0,67, P < 0,001) för att särskilja LVH från kontroller visas i figur 3. I tabell 3 redovisas värden för ROC-analysen för att särskilja LVH-grupper från kontroller. MCF visade en särskilt hög diagnostisk noggrannhet hos patienter med AL (AUC = 0,99, sensitivitet 95 % och specificitet 99 %), HCM (AUC = 0,97, sensitivitet 87 %, specificitet 95 %) och ATTR (AUC = 0,94, sensitivitet 81 %, specificitet 94 %). Hos patienter med HHD var AUC-värdet för MCF också högt och jämförbart med LVMI (0,92 vs. 0,93, P = 0,53). Vid särskiljande av HCM från friska kontroller uppnådde MCF (AUC = 0,97) en bättre diagnostisk noggrannhet än LVEF (AUC = 0,55, P < 0,0001) och uppvisade en tendens till bättre noggrannhet jämfört med LV-masseindex (MI) (AUC = 0,93, P = 0,08).

MCF för diskriminering mellan AL, HCM och HHD

MCF överträffade både LVEF och LVMI när det gällde att differentiera mellan AL och LVH (figur 4A-C). MCF:s diagnostiska prestanda för att särskilja AL från HCM (skillnaden (delta) i AUC 0,84, P < 0,0001) var betydligt högre än LVEF (delta AUC 0,67, P = 0,0002) och LVMI (delta AUC 0,62, P = 0,02).

Figur 5A-C visar Youden-plottar för MCF- och LVEF-värden hos patienter med AL och andra LVH-former. Cut-off-värde för MCF <50 % och för LVEF <60 % kunde bäst identifiera patienter med hög sannolikhet för CA.

Korrelation mellan MCF och LVEF och LVMI samt observatörsöverenskommelse

I hela LVH-studiepopulationen fann man en signifikant men svag korrelation mellan MCF och LVEF (r = 0,43, 95 %Cl 0,28-0,47, P < 0,0001). Korrelationsanalysen mellan MCF och LVEF i varje LVH-grupp var bäst för patienter med HHD (r = 0,64, 95%Cl 0,4-0,8, P < 0,0001). Medan det inte fanns någon korrelation mellan de båda parametrarna hos HCM-patienter (r = 0,2, 95%Cl 0,05-0,4, P = 0,1). För MCF och LVMI hittades en måttlig korrelation hos alla LVH-patienter (r = -0,62, 95%Cl 0,69-0,54, P < 0,0001). Däremot var korrelationskoefficienten störst hos HCM (r = -0,75, 95%Cl 0,84-0,61, P < 0,0001) och måttlig hos CA (r = -0,6, 95%Cl 0,7-0,48, P < 0,0001) samt hos HHD (r = -0.54, 95%Cl 0,73-0,27, P = 0,0005).

Interobservatörsöverensstämmelsen bedömdes hos 20 slumpmässigt utvalda försökspersoner, som omanalyserades av en annan undersökare, blindad för annan information. Överensstämmelsen mellan observatörerna, uttryckt genom kappa-värden, var 0,82 (95 %Cl-0,75-0,89).

Referensvärden och ålders- och könsrelaterade skillnader

Den kohort av 100 ålders- och könsmatchade friska kontroller analyserades dessutom med avseende på referensvärden för MCF (136,3 ± 24,4 %). De genomsnittliga MCF-värdena för kvinnor var betydligt högre (155,0 ± 18,7 % jämfört med 126,6 ± 21,2 %, P < 0,0001). Det fanns ingen korrelation mellan MCF och ålder (r = -0,02, 95%Cl -0,22-0,17, P = 0,8).

Diskussion

Vår studie tyder på att MCF hos hjärtsviktspatienter har en utmärkt diagnostisk noggrannhet för att identifiera LVH och skiljer patienter med AL från patienter med andra former av LVH. Eftersom den omfattar information om global LV-funktion kan MCF vara särskilt användbar vid former av LVH som påverkar LV-funktionen.

MCF representerar förhållandet mellan slagvolym och myokardvolym. Slagvolym är ett mått på ventrikulär prestanda och bestämmer utflödet av blod vid varje myokardiell kontraktion. Genom att eliminera LV-myokardvolym från bedömningen av förkortning representerar MCF ett index för myokardfunktion som avgränsar ett volymetriskt index för myokardförkortning. Vid LVH skulle en minskning av MCF tyda på onormal myokardiell förkortning på grund av avvikelser i ventrikelfunktionen och geometrin. LVEF kan dock fortfarande förbli normal även i avancerade stadier på grund av progressiva minskningar av den ventrikulära kapacitansen.

Trots att myokardvolymen är ospecifik och slagvolymen påverkas av ett antal fysiologiska variabler, visar vår studie att MCF har förmågan att särskilja AL från andra former av LVH. Detta kan motiveras av en högre grad av LV-geometrisk deformation eller en högre grad av kontraktilitetsdysfunktion i AL. Förtjockningen av LV-väggen med en ökning av LV-massan och en minskning av den enddiastoliska LV-volymen verkar mer uttalad i AL än i andra former av LVH. Å andra sidan har hjärtmedicineringen ett direkt inflytande på slagvolymen. Våra resultat visar att det inte finns någon skillnad i hjärtmedicinering mellan de olika LVH-ektiologierna. Dessa resultat kan skildra en begränsad nytta av läkemedel mot hjärtsvikt hos patienter med AL.

I patienter med hjärtsvikt anses enbart LV-dysfunktion, vanligen representerad av en försämrad LVEF, vara den viktigaste diagnostiska markören för riskstratifiering och kliniskt beslutsfattande när det gäller förebyggande åtgärder.16-18

Mätning av enbart LVEF ger dock en ofullständig representation av den komplexa processen med myokardiell deformation och dysfunktion.19 Dessutom är LVEF ofta bevarad vid LVH, särskilt vid HCM och CA. Det skulle därför vara bra med diagnostiska markörer som kombinerar information om LV-funktion och hypertrofi, helst i ett tidigt skede. Dessutom presenterar vi ett slående samband mellan MCF och NYHA-funktionsklass, vilket tyder på en viktig korrelation mellan MCF och symtom på hjärtsvikt.

MCF beskrevs först av King etal. som ett volymetriskt mått på myokardisk förkortning för att undersöka myokardisk prestanda vid LVH.20 MCF skattades med hjälp av frihandskonturer och algoritmer för ekkokardiografisk 3D-rekonstruktion av LV. I en heterogen grupp med olika patologier och kontroller var MCF lägre vid hypertensiv hypertrofi jämfört med normala personer. Författarna drog därför slutsatsen att MCF kan vara användbart för att bedöma skillnader i hjärtmuskelprestanda hos andra patienter med hypertrofi. Tendler et al. undersökte det prognostiska värdet av MCF i CA (34 AL- och 32 ATTR-patienter).10 LV-massan mättes i standard 2D-ekokardiografi med hjälp av den formel som beskrivs av Devereux et al. .21 De drog slutsatsen att MCF är överlägsen LVEF när det gäller att förutsäga den totala överlevnaden bland patienter med AL. Dessutom studerades MCF hos friska kontroller.22 Båda studierna av King et al. och Tendler et al. baserades på ekokardiografiska mätningar, som är kända för att ge kvantitativa data med begränsad noggrannhet och reproducerbarhet, särskilt i jämförelse med CMR som är det accepterade guldet.23 Specifikt har beräkningen av LV-massa genom M-mode eller 2D-ekokardiografi baserad på geometriska antaganden hindrats av dålig noggrannhet och reproducerbarhet mellan olika studier.

CMR-beräkning av LV-massa är överlägsen 2D-ekokardiografi och förknippad med noggrann och reproducerbar kvantitativ bedömning, och till och med de nyare tillvägagångssätten där 3D-ekokardiografi används visar endast begränsade resultat, och lider av betydande variabilitet och undervärdering.12,24 Därför antar vi att MCF som härleds från CMR-bilder är mer exakt och reproducerbar. Våra resultat illustrerar en god diagnostisk noggrannhet hos MCF jämfört med LV-massa.

MCF kan snabbt och enkelt bestämmas från vanliga cine-CMR-bilder, utan behov av kontrastmedel eller särskild programvara för efterbearbetning. Eftersom många patienter med CA och kongestiv hjärtsvikt lider av njursvikt på grund av låg hjärtminutvolym och därför inte kan få kontrastmedel, kan MCF minska behovet av kontrastförstärkta studier i denna patientgrupp. Den anmärkningsvärda förmågan hos en kombination av MCF och LVEF att identifiera patienter med LVH gör MCF till en klinisk markör med stor potential.

Våra data omfattar också MCF-referensvärden i en stor grupp ålders- och könsmatchade friska kontroller. Våra resultat överensstämmer med data från Framingham Heart Study, som visade högre MCF-värden hos kvinnliga deltagare och ett samband med kardiovaskulära händelser.22 Den händelselösa överlevnaden var kortare vid MCF i lägsta kvartil, men inte vid LVEF i lägsta kvartil. Intressant nog var dock MCF i vår normalpopulation högre än i Framingham Heart Study, vilket för det första kan bero på skillnaden i bildsekvens, eftersom analysen av MCF i Framingham Heart Study baserades på gradienteko och inte SSFP, och för det andra på selektionsbias. Kontrollerna i vår studie var alla utan några komorbiditeter, medan upp till en tredjedel av kontrollerna i Framingham Heart Study hade kardiovaskulära riskfaktorer. Dessutom kan vi ha inkluderat några fysiskt mycket aktiva friska kontroller. Men det faktum att vi exkluderade trabekulär vävnad och papillarmuskel från LV-massan kan också ha infört en systematisk underskattning av LV-massan och därmed en överskattning av MCF.

Begränsningar

Analysen var en studie på ett enda center, retrospektiv och inkluderade endast vita kaukasier. Den kan därför inte vara tillämplig på andra specifika patientgrupper eller andra etniciteter. De beräknade trösklarna i vår studie kan inte generaliseras och ytterligare prospektiva studier behövs för att bekräfta våra resultat. Trabekulär vävnad och papillarmuskel exkluderades från LV-massan och därmed kan den faktiska LV-massan underskattas och MCF överskattas. Vi jämförde inte data med belastningsmätningar eller nya vävnadsmarkörer som native T1 eller extracellulär volymfraktion. Slutligen ingick inte idrottare i analysen.

Slutsatser

I patienter med hjärtsvikt diskriminerar myokardiell kontraktionsfraktion (förhållandet mellan LV-slagvolym och myokardiell volym) LV-hypertrofi orsakad av amyloidos från andra former av LVH. Eftersom den lätt kan härledas från standardiserade, icke-kontrasterande cine-bilder kan den vara en mycket användbar markör i den diagnostiska behandlingen av patienter med LVH.

Acknowledgement

Vi tackar Mach-Gaensslen Foundation Switzerland för finansiellt stöd till CMR-utbildning och forskning.

Interessentkonflikter: Inga deklarerade.