Letrozol 2,5 mg filmdragerade tabletter.

Farmakoterapeutisk grupp: Endokrin terapi. Hormonantagonist och relaterade medel: aromatashämmare, ATC-kod: L02BG04.

Farmakodynamiska effekter

Ett bortfall av östrogenmedierad tillväxtstimulering är en förutsättning för tumörrespons i de fall där tumörvävnadens tillväxt är beroende av närvaron av östrogener och endokrin terapi används. Hos postmenopausala kvinnor härrör östrogener huvudsakligen från verkan av enzymet aromatas, som omvandlar binjureala androgener – främst androstendion och testosteron – till östron och östradiol. Undertryckandet av östrogenbiosyntesen i perifera vävnader och själva cancervävnaden kan därför uppnås genom att specifikt hämma aromatasenzymet.

Letrozol är en icke-steroid aromatashämmare. Den hämmar aromatasenzymet genom att konkurrerande binda till aromatascytokrom P450:s hem, vilket resulterar i en minskning av östrogenbiosyntesen i alla vävnader där den är närvarande.

I friska postmenopausala kvinnor undertrycker enstaka doser av 0,1 mg, 0,5 mg och 2,5 mg letrozol serumöstron och östradiol med 75 %, 78 % respektive 78 % från baslinjen. Maximal suppression uppnås inom 48-78 timmar.

I postmenopausala patienter med avancerad bröstcancer undertryckte dagliga doser på 0,1 mg till 5 mg plasmakoncentrationen av östradiol, östron och östronsulfat med 75-95 % från baslinjen hos alla behandlade patienter. Med doser på 0,5 mg och högre låg många värden av östron och östronsulfat under detektionsgränsen i analyserna, vilket tyder på att högre östrogenundertryckning uppnås med dessa doser. Östrogensuppression bibehölls under hela behandlingen hos alla dessa patienter.

Letrozol är mycket specifikt när det gäller att hämma aromatasaktivitet. Försämring av adrenal steroidogenes har inte observerats. Inga kliniskt relevanta förändringar hittades i plasmakoncentrationerna av kortisol, aldosteron, 11-deoxycortisol, 17-hydroxiprogesteron och ACTH eller i plasmareninaktivitet bland postmenopausala patienter som behandlades med en daglig dos av letrozol 0,1 till 5 mg. ACTH-stimuleringstestet som utfördes efter 6 och 12 veckors behandling med dagliga doser på 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg och 5 mg visade inte på någon dämpning av aldosteron- eller kortisolproduktionen. Således är glukokortikoid- och mineralokortikoidtillskott inte nödvändigt.

Ingen förändring noterades i plasmakoncentrationerna av androgener (androstendion och testosteron) hos friska postmenopausala kvinnor efter 0,1 mg, 0,5 mg och 2.5 mg singeldoser av letrozol eller i plasmakoncentrationer av androstenedion bland postmenopausala patienter som behandlades med dagliga doser på 0,1 mg till 5 mg, vilket tyder på att blockering av östrogenbiosyntesen inte leder till ackumulering av androgena prekursorer. Plasmanivåerna av LH och FSH påverkas inte av letrozol hos patienterna, inte heller sköldkörtelfunktionen som utvärderas med TSH-, T4- och T3-upptagningstest.

Adjuvant behandling

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 var en multicenter, dubbelblind studie där över 8 000 postmenopausala kvinnor med hormonreceptor-positiv tidig bröstcancer randomiserades till en av följande behandlingar:

A. tamoxifen i 5 år

B. Letrozoltabletter i 5 år

C. Tamoxifen i 2 år följt av Letrozoltabletter i 3 år

D. Letrozol tabletter i 2 år följt av tamoxifen i 3 år

Det primära effektmåttet var sjukdomsfri överlevnad (DFS); sekundära effektmått var tid till fjärrmetastasering (TDM), sjukdomsfri överlevnad på distans (DDFS), total överlevnad (OS), sjukdomsfri överlevnad på systemisk nivå (SDFS), invasiv kontralateral bröstcancer och tid till återfall i bröstcancer.

Effektivitetsresultat vid en medianuppföljning på 26 och 60 månader

Data i tabell 4 återspeglar resultaten av den primära kärnanalysen (PCA) baserad på data från monoterapiarmarna (A och B) och från de två växlingsarmarna (C och D) vid en medianbehandlingstid på 24 månader och en medianuppföljning på 26 månader och vid en medianbehandlingstid på 32 månader och en medianuppföljning på 60 månader.

Den femåriga DFS-frekvensen var 84 % för letrozol och 81,4 % för tamoxifen.

Resultat vid en medianuppföljning på 73 månader (endast monoterapiarmar)

Långtidsuppdateringen av långtidsuppdateringen av effekten av monoterapi med letrozol jämfört med monoterapi med tamoxifen (median varaktighet för adjuvant behandling: 5 år) presenteras i tabell 5.

Tabell 5 Monotherapy Arms Analysis (MAA): Sjukdomsfri och total överlevnad vid en medianuppföljning på 96 månader (ITT-population)

Sequential Treatments Analysis (STA)

Secquential Treatments Analysis (STA) tar upp den andra primära frågan i BIG 1-98, nämligen om sekvensering av tamoxifen och letrozol skulle vara överlägsen monoterapi. Det fanns inga signifikanta skillnader i DFS, OS, SDFS eller DDFS från byte med avseende på monoterapi (tabell 6).

Tabell 6 Analys av sekventiell behandling av sjukdomsfri överlevnad med letrozol som första endokrinmedlet (STA switch-populationen)

1 Protokolldefinition, inklusive andra primära maligniteter utanför bröstet, efter switch / bortom två år

2 Justerad för användning av kemoterapi

Det fanns inga signifikanta skillnader i DFS, OS, SDFS eller DDFS i någon av de parvisa jämförelserna av STA från randomiseringen (Tabell 7).

Tabell 7 Sequential treatments analysis from randomisation (STAR) of disease-fri överlevnad (ITT STAR-population)

1 Justerat för användning av kemoterapi (ja/nej)

2 626 (40 %) patienter som selektivt övergick till letrozol efter att tamoxifenarmen avblindats 2005

Studie D2407

Studie D2407 är en öppen, randomiserad, multicenter säkerhetsstudie efter godkännande för att jämföra effekterna av adjuvant behandling med letrozol och tamoxifen på benmineraltäthet (BMD) och serumlipidprofiler. Totalt 262 patienter tilldelades antingen letrozol i 5 år eller tamoxifen i 2 år följt av letrozol i 3 år.

Efter 24 månader fanns det en statistiskt signifikant skillnad i det primära effektmåttet; BMD i ländryggen (L2-L4) uppvisade en medianminskning på 4.1 % för letrozol jämfört med en medianökning på 0,3 % för tamoxifen.

Ingen patient med en normal BMD vid baslinjen blev osteoporotisk under 2 års behandling och endast 1 patient med osteopeni vid baslinjen (T-poäng på -1.9) utvecklade osteoporos under behandlingsperioden (bedömning genom central granskning).

Resultaten för total BMD i höften liknade dem för ländryggen men var mindre uttalade.

Det fanns ingen signifikant skillnad mellan behandlingarna när det gällde andelen frakturer – 15 % i letrozol-armen, 17 % i tamoxifen-armen.

De genomsnittliga totalkolesterolnivåerna i tamoxifenarmen minskade med 16 % efter 6 månader jämfört med baslinjen och denna minskning bibehölls vid efterföljande besök upp till 24 månader. I letrozol-armen var totalkolesterolnivåerna relativt stabila över tiden, vilket gav en statistiskt signifikant skillnad till förmån för tamoxifen vid varje tidpunkt.

Förlängd adjuvant behandling (MA-17)

I en multicenter, dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie (MA-17) randomiserades över 5 100 postmenopausala kvinnor med receptorpositiv eller okänd primär bröstcancer som hade avslutat adjuvant behandling med tamoxifen (4,5 till 6 år) till antingen letrozol eller placebo i 5 år.

Den primära endpunkten var sjukdomsfri överlevnad, definierad som intervallet mellan randomisering och den tidigaste förekomsten av lokoregionalt återfall, fjärrmetastaser eller kontralateral bröstcancer.

Den första planerade interimsanalysen vid en medianuppföljning på cirka 28 månader (25 % av patienterna följdes upp i minst 38 månader), visade att letrozol signifikant minskade risken för återfall i bröstcancer med 42 % jämfört med placebo (HR 0,58; 95 % KI 0,45, 0,76; P=0,00003). Fördelen till förmån för letrozol observerades oberoende av nodalstatus. Det fanns ingen signifikant skillnad i total överlevnad: (Letrozol 51 dödsfall; placebo 62; HR 0,82; 95 % KI 0,56, 1,19).

Efter den första interimsanalysen avblindades studien och fortsatte på ett öppet sätt, och patienterna i placeboarmen fick byta till Letrozol i upp till 5 år. Över 60 % av de berättigade patienterna (sjukdomsfria vid avblindningen) valde att byta till letrozol. Den slutliga analysen omfattade 1 551 kvinnor som bytte från placebo till letrozol vid en median på 31 månader (intervall 12 till 106 månader) efter avslutad adjuvant behandling med tamoxifen. Mediandurationen för Letrozol efter bytet var 40 månader. den slutliga analysen som genomfördes vid en medianuppföljning på 62 månader bekräftade den signifikanta minskningen av risken för återfall i bröstcancer med Letrozol.

I MA-17 benunderstudien där samtidig kalcium och D-vitamin gavs, inträffade större minskningar av BMD jämfört med utgångsvärdet med Letrozol jämfört med placebo. Den enda statistiskt signifikanta skillnaden inträffade efter 2 år och gällde total BMD i höften (medianminskning av letrozol på 3,8 % jämfört med medianminskning av placebo på 2,0 %).

I MA-17 lipid-substudien fanns inga signifikanta skillnader mellan letrozol och placebo i totalkolesterol eller i någon lipidfraktion.

I den uppdaterade delstudien om livskvalitet fanns det inga signifikanta skillnader mellan behandlingarna i sammanfattande poäng för den fysiska komponenten eller sammanfattande poäng för den mentala komponenten, eller i någon domänpoäng i SF-36-skalan. I MENQOL-skalan var signifikant fler kvinnor i letrozolarmen än i placeboarmen mest besvärade (i allmänhet under det första behandlingsåret) av de symtom som härrör från östrogenbrist – värmevallningar och vaginal torrhet. Det symtom som störde flest patienter i båda behandlingsarmarna var muskelvärk, med en statistiskt signifikant skillnad till förmån för placebo.

Neoadjuvant behandling

En dubbelblind studie (P024) genomfördes på 337 postmenopausala bröstcancerpatienter som slumpmässigt tilldelades antingen letrozol 2,5 mg i 4 månader eller tamoxifen i 4 månader. Vid baslinjen hade alla patienter tumörer i stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER och/eller PgR-positiva och ingen av patienterna skulle ha kvalificerat sig för bröstbevarande kirurgi. Baserat på klinisk bedömning fanns det 55 % objektiva svar i letrozolarmen jämfört med 36 % i tamoxifenarmen (P<0,001). Detta resultat bekräftades konsekvent av ultraljud (letrozol 35 % jämfört med tamoxifen 25 %, P=0,04) och mammografi (letrozol 34 % jämfört med tamoxifen 16 %, P<0,001). Totalt 45 % av patienterna i letrozolgruppen jämfört med 35 % av patienterna i tamoxifengruppen (P=0,02) genomgick bröstbevarande behandling). Under den 4 månader långa preoperativa behandlingsperioden hade 12 % av de patienter som behandlades med letrozol och 17 % av de patienter som behandlades med tamoxifen sjukdomsprogression vid klinisk bedömning.

Förstagångsbehandling

En kontrollerad dubbelblind prövning genomfördes där man jämförde letrozol (letrozol) 2,5 mg med tamoxifen 20 mg som första linjens behandling hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer. Hos 907 kvinnor var letrozol överlägset tamoxifen när det gällde tid till progression (primärt mål) och totalt objektivt svar, tid till behandlingssvikt och klinisk nytta.

Resultaten sammanfattas i tabell 9:

Tid till progression var signifikant längre och svarsfrekvensen signifikant högre för letrozol, oavsett om adjuvant antiöstrogenbehandling hade getts eller inte. Tid till progression var signifikant längre för letrozol oavsett dominerande sjukdomsställe. Mediantiden till progression var 12,1 månader för letrozol och 6,4 månader för tamoxifen hos patienter med enbart mjukdelssjukdom och mediantiden var 8,3 månader för letrozol och 4,6 månader för tamoxifen hos patienter med viscerala metastaser.

Studieupplägget gjorde det möjligt för patienterna att övergå vid progression till den andra terapin eller avbryta studien. Ungefär 50 % av patienterna övergick till den motsatta behandlingsarmen och övergången var praktiskt taget avslutad vid 36 månader. Mediantiden för övergång var 17 månader (letrozol till tamoxifen) och 13 månader (tamoxifen till letrozol).

Letrozolbehandling i första linjens behandling av avancerad bröstcancer resulterade i en median total överlevnad på 34 månader jämfört med 30 månader för tamoxifen (logrank test P=0,53, inte signifikant). Avsaknaden av en fördel för letrozol på den totala överlevnaden kan förklaras av studiens crossover-design.

Sekundlinjebehandling

Två välkontrollerade kliniska studier genomfördes där man jämförde två letrozol-doser (0,5 mg och 2.5 mg) med megestrolacetat respektive aminoglutettimid hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer som tidigare behandlats med antiöstrogener.

Tiden till progression skilde sig inte signifikant mellan letrozol 2,5 mg och megestrolacetat (P=0,07). Statistiskt signifikanta skillnader observerades till förmån för letrozol 2,5 mg jämfört med megestrolacetat i total objektiv tumörsvarfrekvens (24 % vs 16 %, P=0,04) och i tid till behandlingssvikt (P=0,04). Den totala överlevnaden var inte signifikant annorlunda mellan de två armarna (P=0,2).

I den andra studien var svarsfrekvensen inte signifikant annorlunda mellan letrozol 2,5 mg och aminoglutettimid (P=0,06). Letrozol 2,5 mg var statistiskt överlägset aminoglutettimid när det gäller tid till progression (P=0,008), tid till behandlingssvikt (P=0,003) och total överlevnad (P=0,002).

Män med bröstcancer

Användning av letrozol hos män med bröstcancer har inte studerats.