Personer med sömnapné använder sig ofta av maskiner som tvingar in luft i halsen under sömnen, men en liten studie tyder på att två kombinerade läkemedel skulle kunna vara ett farmaceutiskt alternativ.
BSIP SA/Alamy Stock Photo
Under årtionden av laboratorieexperiment och dussintals kliniska prövningar har forskarna förgäves sökt efter läkemedel för att besegra obstruktiv sömnapné, det riskabla och alltmer utbredda tillståndet där en persons övre luftvägar upprepade gånger kollapsar under sömnen, vilket gör att de kortvarigt slutar att andas dussintals eller hundratals gånger varje natt. Nu har en ny läkemedelskombination väckt nytt hopp.
En grupp som leds av forskare i Boston har identifierat ett par läkemedel – som är godkända för andra användningsområden och har en gedigen säkerhetsredovisning – som verkar fungera tillsammans under sömnen för att aktivera de muskler som utvidgar de övre luftvägarna. I en studie av 20 patienter fann forskarna att en kombination av atomoxetin och oxybutynin, som togs som två tabletter vid sänggåendet, minskade patienternas frekvens av luftvägsobstruktion – kallat apné-hypopnéindex eller AHI – från ett medianvärde på 28,5 obstruktioner i timmen på placebo till 7,5 på tabletterna. Hos de 15 patienterna med de högsta AHI-värdena var medianminskningen 74 %, och alla patienter upplevde en minskning på minst 50 %, rapporterade Andrew Wellman och Luigi Taranto-Montemurro vid Brigham and Women’s Hospital i Boston i dag vid European Respiratory Societys internationella kongress i Paris. Patienternas syresättning i blodet förbättrades också påtagligt, konstaterade gruppen.
”Vi har aldrig haft en läkemedelskombination, eller något slags läkemedel, som konsekvent förbättrat allas AHI. Det är faktiskt otroligt spännande”, säger Sigrid Veasey vid University of Pennsylvania (UPenn), en läkare och forskare som studerar sömn. Det är ”ett bra första steg”, tillägger Martina Mason, sömnläkare vid Royal Papworth Hospital i Cambridge, Storbritannien, som var medförfattare till en granskning från 2013 av 30 tidigare, undermåliga läkemedelsförsök.
Försöket visade på ett potentiellt problematiskt resultat: Även om läkemedelskombinationen minskade patienternas AHI, förblev deras antal undermedvetna uppvaknanden – de subtila uppvaknanden som gör att patienterna blir utmattade – högt. Men om denna kombination visar sig vara säker och effektiv i större försök skulle den kunna befria många sömnapnépatienter från det nuvarande bästa sättet att behandla sömnapné, de besvärliga CPAP-maskinerna (Continuous Positive Airway Pressure) som blåser in luft i halsen för att hålla luftvägarna öppna, men som kräver att användarna bär en mask och en huvudbonad på natten.
Mason, Veasey och andra sömnapnéexperter varnar dock för att resultaten är ytterst preliminära. De påpekar att pilotstudien, även om den var dubbelblind och randomiserad, endast omfattade ett litet antal patienter som tog läkemedelskombinationen under endast en natt.
Sökandet efter behandlingar för sömnapné har blivit brådskande i takt med att förekomsten av sömnapné har ökat, då utbredd bristande följsamhet till CPAP har kartlagts och då forskare har dokumenterat sjukdomens långsiktiga faror. Förutom den ständiga sömnigheten under dagen löper de som lider av sömnapné – cirka 13 % av de amerikanska männen och 6 % av kvinnorna i åldrarna 30-70 år – högre risk för depression, kognitiv försämring, högt blodtryck, hjärtinfarkt, slaganfall och för tidig död. Fetmaepidemin tros öka förekomsten av sömnapné, även om smala personer också kan drabbas.
Wellman, en läkare som har studerat sömnapné sedan 2001, började testa olika läkemedel mot tillståndet i kliniska prövningar för mer än tio år sedan. ”Jag hade egentligen gett upp”, minns han. Sedan, 2015, kom en entusiastisk postdoktor, Taranto-Montemurro, till hans labb. Wellman lät honom motvilligt inleda en ny prövning av en läkemedelskombination som föreslagits i djurstudier från andra laboratorier. ”Jag var inte riktigt glad över det”, säger Wellman, ”tills data plötsligt började komma in.”
Atomoxetin, som godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten 2002 för att behandla uppmärksamhetsunderskott och hyperaktivitetsstörning, ökar meddelandet i hjärnan av den excitatoriska neurotransmittorn noradrenalin, vars nivåer normalt sett sjunker markant under sömnen. Att ge ett stimulerande läkemedel vid sänggåendet verkar kontraintuitivt. Men djurförsök under ledning av Richard Horner, sömnfysiolog vid University of Toronto i Kanada, hade visat att om man injicerade råttor med ett noradrenalinimiterande läkemedel i ett område i hjärnstammen som kontrollerar hypoglossusnerven, som driver musklerna i de övre luftvägarna, förbättrades aktiviteten hos genioglossus, en stor tungmuskel som är viktig för att hålla halsen öppen. Läkemedlet var konsekvent effektivt endast under sömn utan snabb ögonrörelse (nonrapid eye movement), inte under snabb ögonrörelse (REM-sömn), då halsmusklerna är särskilt benägna att slappna av och kollapsa, vilket förvärrar sömnapné.
Den andra halvan av kombinationen, oxybutynin, förbättrar genioglossus responsförmåga under REM-sömn. Återigen var det arbetet av Horners team som gav den avgörande ledtråden. Det fann att under REM-sömn verkar neurotransmittorn acetylkolin på vissa receptorer på hypoglossusnerven för att kraftfullt hämma aktiveringen av genioglossus. Oxybutynin, visste Wellman och Taranto-Montemurro, blockerar acetylkolins verkan på samma receptorer – och det hade en lång erfarenhet som ett marknadsfört läkemedel som använts i årtionden för att behandla överaktiv urinblåsa.
När läkemedelsparet går igenom de kliniska försöken kommer specialister på sömnapné att hålla ögonen öppna för att se om läkemedlen faktiskt minskar de undermedvetna väckelserna och förbättrar sömnkvaliteten. ”Vad händer om man kan förbättra AHI, obstruktionerna, men patienterna är lika sömniga som före behandlingen?” frågar sig Leszek Kubin från UPenn, en neurofysiolog som studerar mekanismerna för sömnstörd andning.
Forskarna i studien föreslår att patienternas upphetsning kan ha berott på de invasiva instrument som fästs på dem under natten, och det tillhörande obehaget. Och de noterar att hos de 13 patienterna med de högsta AHI:erna minskade antalet väckningar statistiskt signifikant med pillerkombinationen.
Vissa satsar redan på att läkemedelsparet, på vilket ett patent för användning vid sömnapné väntas publiceras nästa månad, kommer att finna en stor och ivrig marknad. Apnimed, Inc, ett nytt företag i Cambridge, Massachusetts, som bildats för att kommersialisera upptäckten, fick nyligen 25 miljoner dollar från Morningside Venture Capital i Newton, Massachusetts. Företaget planerar en fas II-studie med mer än 100 patienter för att studera dosering och biverkningar, säger VD Larry Miller. (Wellman och Taranto-Montemurro har ett ekonomiskt intresse i företaget men är inte involverade i planeringen eller genomförandet av studien.)
Sömnläkare noterar att biverkningar som inte har med andningen att göra kan göra läkemedelskombinationen till en icke-start för vissa sömnapnépatienter. I en population med risk för högt blodtryck och hjärtattacker måste atomoxetinets stimulerande effekter bevakas. Och oxybutynins dämpande effekt på blåsans muskelaktivitet kan visa sig problematisk för en typisk grupp med sömnapné: ”Gamla män som har problem med att kissa på natten”, säger J. Steven Poceta, sömnläkare vid Scripps Clinic Torrey Pines i San Diego, Kalifornien. Han säger ändå att han är entusiastisk över läkemedelskombinationens löfte. ”Det kan vara bra för många människor.”
Lämna ett svar