I del I, del II, del III och del IV av denna serie tog vi upp dessa 6 begrepp:
#1 – Vad är kolesterol?
#2 – Vilket är förhållandet mellan det kolesterol vi äter och kolesterolet i vår kropp?
#3 – Är kolesterol dåligt?
#4 – Hur rör sig kolesterolet i vår kropp?
#5 – Hur mäter vi kolesterol?
#6 – Hur orsakar kolesterol faktiskt problem?
Snabb uppfräschning av de viktigaste punkterna från tidigare inlägg, om du skulle behöva det:
- Kolesterol är ”bara” ännu en fin organisk molekyl i vår kropp, men med en intressant distinktion: vi äter det, vi tillverkar det, vi lagrar det och vi utsöndrar det – alla i olika mängder.
- Kolesterolpoolen i vår kropp är livsviktig. Inget kolesterol = inget liv.
- Kolesterol finns i två former – oesterifierat eller ”fritt” (UC) och esterifierat (CE) – och formen avgör om vi kan ta upp det eller inte, eller lagra det eller inte (bland annat).
- En stor del av det kolesterol vi äter är i form av CE. Det absorberas inte och utsöndras av vår tarm (dvs. lämnar vår kropp i avföringen). Anledningen till att detta sker är att CE inte bara måste avförestras, utan också konkurrerar om absorptionen med de mycket större mängder UC som tillförs via gallvägen.
- Reabsorption av det kolesterol som vi syntetiserar i kroppen (dvs. endogent producerat kolesterol) är den dominerande källan till kolesterolet i vår kropp. Det vill säga, det mesta av kolesterolet i vår kropp har tillverkats av vår kropp.
- Processen för reglering av kolesterol är mycket komplex och mångfacetterad med flera lager av kontroll. Jag har bara berört absorptionssidan, men syntessidan är också komplex och högt reglerad. Du kommer att upptäcka att syntes och absorption är mycket sammanlänkade.
- Att äta kolesterol har mycket liten inverkan på kolesterolnivåerna i kroppen. Detta är ett faktum, inte min åsikt. Den som säger något annat till dig är i bästa fall okunnig om detta ämne. I värsta fall är de en medveten charlatan. För flera år sedan tog de kanadensiska riktlinjerna bort begränsningen av kolesterol i kosten. Resten av världen, särskilt Förenta staterna, måste komma ikapp. För att se en viktig referens om detta ämne, se här.
- Kolesterol och triglycerider är inte lösliga i plasma (dvs, de kan inte lösas upp i vatten) och sägs därför vara hydrofoba.
- För att kunna transporteras någonstans i vår kropp, till exempel från levern till kranskärlet, måste de transporteras av ett särskilt proteininpackat transportkärl som kallas lipoprotein.
- När dessa ”skepp” som kallas lipoproteiner lämnar levern genomgår de en mognadsprocess där de tappar en stor del av sin triglycerid-”last” i form av fria fettsyror, och på så sätt blir de mindre och rikare på kolesterol.
- Speciella proteiner, apoproteiner, spelar en viktig roll när det gäller att förflytta lipoproteiner runt i kroppen och underlätta deras samverkan med andra celler. De viktigaste av dessa är apoB-klassen, som sitter på VLDL-, IDL- och LDL-partiklar, och apoA-I-klassen, som till största delen sitter på HDL-partiklar.
- Cholesteroltransporten i plasma sker i båda riktningarna, från levern och tunntarmen mot periferin och tillbaka till levern och tunntarmen (”tarmen”).
- Den viktigaste funktionen för de apoB-innehållande partiklarna är att transportera energi (triglycerider) till musklerna och fosfolipider till alla celler. Deras kolesterol transporteras tillbaka till levern. De apoA-I-haltiga partiklarna transporterar kolesterol till steroidogena vävnader, adipocyter (ett lagringsorgan för kolesterolester) och slutligen tillbaka till levern, tarmen eller den steroidogena vävnaden.
- Alla lipoproteiner är en del av människans lipidtransportsystem och arbetar harmoniskt tillsammans för att effektivt transportera lipider. Som du förmodligen börjar förstå är trafikmönstret mycket komplext och lipoproteinerna utbyter ständigt sina kärn- och ytlipider.
- Mätningen av kolesterol har genomgått en dramatisk utveckling under de senaste 70 åren med tekniken i centrum för framstegen.
- I dagsläget genomgår de flesta människor i USA (och i världen för den delen) en ”standard”-lipidpanel, där man bara direkt mäter TC, TG och HDL-C. LDL-C mäts eller uppskattas oftast.
- Det finns mer avancerade kolesterolmätningstester som direkt mäter LDL-C (även om inget är standardiserat), tillsammans med kolesterolinnehållet i andra lipoproteiner (t.ex, VLDL, IDL) eller lipoproteinsubpartiklar.
- Det mest använda och av riktlinjerna rekommenderade testet som kan räkna antalet LDL-partiklar är antingen apolipoprotein B eller LDL-P NMR, som ingår i NMR LipoProfile. NMR kan också mäta storleken på LDL- och andra lipoproteinpartiklar, vilket är värdefullt för att förutsäga insulinresistens hos läkemedelsnaiva patienter, innan förändringar noteras i glukos- eller insulinnivåer.
- Förloppet från en helt normal artär till en ”tilltäppt” eller aterosklerotisk artär följer en mycket tydlig väg: en apoB-haltig partikel tar sig förbi endotelskiktet och in i det subendoteliala utrymmet, partikeln och dess kolesterolinnehåll hålls kvar, immunceller anländer, en inflammatorisk reaktion uppstår som ”fixerar” de apoB-haltiga partiklarna på plats OCH skapar mer utrymme för fler av dem.
- Och även om inflammation spelar en nyckelroll i denna process är det penetreringen av endotelet och kvarhållandet i endotelet som driver processen.
- Den vanligaste apoB-innehållande lipoproteinet i denna process är förvisso LDL-partikeln. Lp(a) och apoB-innehållande lipoproteiner spelar dock också en roll, särskilt hos den insulinresistenta personen.
- Om man vill stoppa ateroskleros måste man sänka antalet LDL-partiklar.
Koncept #7 – Spelar storleken på en LDL-partikel någon roll?
Det finns få, om ens några, ämnen inom lipidologi som genererar mer förvirring och argumentation än detta. Jag har lett fram till det hela månaden, så jag tror att det är dags att ta itu med den här frågan direkt. Jag har läst många artiklar och sett många föreläsningar om detta ämne, men den som stal mitt hjärta var en föreläsning som Jim Otvos höll vid ADA:s 66:e vetenskapliga sessioner i Washington DC. Några av de figurer som jag använder i det här inlägget är tagna direkt eller modifierade från hans föredrag eller efterföljande diskussioner.
I början av den här diskussionen vill jag peka på två kliniska scenarier att ha i åtanke:
- Den mest dödliga lipoproteinsjukdomen är familjär hyperkolesterolemi, som jag har diskuterat i tidigare inlägg. Sådana patienter har alla stora LDL-partiklar, men de flesta av dessa patienter dör i barndomen eller tidigt vuxenliv om de inte behandlas med läkemedel för att minska partikelantalet.
- Omvänt har diabetespatienter och andra patienter med långt framskridet metabolt syndrom små LDL-partiklar, men lever ändå ofta långt upp i 50- och 60-årsåldern innan de dör av åderförkalkningssjukdomar.
Den gemensamma nämnaren är att båda uppsättningarna av patienter i (1) och (2) har högt LDL-P. Det jag ska försöka visa er i dag är att partikelstorleken, när den har justerats för partikelantal, inte har något statistiskt signifikant samband med kardiovaskulär risk. Men först lite geometri.
”Mönster A” kontra ”mönster B” LDL
Införandet av gradientgelelektrofores för cirka 30 år sedan är det som verkligen fick folk att intressera sig för storleken på LDL-partiklar. Det finns ingen brist på studier från de senaste 25 åren som visar att av följande 2 scenarier har den ena högre risk, allt annat lika. .
Här är ett exempel: Tänk på 2 patienter som båda har samma totala kolesterolhalt i sina LDL-partiklar, låt oss säga 130 mg/dL. Anta dessutom att var och en av dem har det ”ideala” förhållandet mellan kärnkolesterolester och triglycerider (kom ihåg från del I och III i denna serie att detta förhållande är 4:1). Jag kommer i ett senare inlägg att förklara varför detta antagande förmodligen är fel lika ofta som det är rätt, men för enkelhetens skull vill jag göra en geometrisk poäng.
- LDL-C = 130 mg/dL, mönster A (stora partiklar) – person till vänster i figuren nedan
- LDL-C = 130 mg/dL, mönster B (små partiklar) – person till höger i figuren nedan
Med de antaganden som jag har lagt fram är fall nr 2 det fall med högre risk. Med andra ord, vid samma koncentration av kolesterol i LDL-partiklar, om man antar samma förhållande CE:TG, är det matematiskt nödvändigt att personen till höger, fall nr 2, har fler partiklar och därför har högre risk.
Bonusbegrepp: Vad man verkligen måste veta är hur många kolesterolmolekyler det finns per LDL-partikel. Det krävs alltid fler kolesterolfattiga LDL-partiklar än kolesterolrika LDL-partiklar för att transportera kolesterol i plasma, och antalet kolesterolmolekyler beror både på storlek och kärnans TG-innehåll. Ju mer TG i partikeln, desto mindre kolesterol i partikeln.
Så varför har personen till höger större risk? Är det för att de har fler partiklar? Eller är det för att de har mindre partiklar?
Detta är den halsbrytande frågan som jag vill ta upp i dag.
Små vs. stora partiklar
Om du förstår att personen till höger, enligt de mycket försiktiga och visserligen överdrivet förenklade antaganden som jag har gett, löper högre risk än personen till vänster, finns det bara fyra möjliga orsaker:
- Små LDL-partiklar är mer aterogena än stora partiklar, oberoende av antalet.
- Antalet partiklar är det som ökar den aterogena risken, oberoende av storlek.
- Både storlek och antal spelar roll, och därför är personen till höger ”dubbelt” i riskzonen.
- Ingen av dessa egenskaper spelar någon roll och dessa attribut (dvs. storlek och antal) är markörer för något annat som spelar roll.
Alla som känner mig väl vet att jag älskar att tänka i MECE-termer när det är möjligt. Detta är ett bra ställe att göra det på.
Jag tänker utesluta skäl 4 redan nu, för om jag ännu inte har övertygat dig om att LDL-partiklar är orsaken till ateroskleros, spelar inget annat jag säger någon roll. Prövningsdata är oantastliga och det finns nu 7 riktlinjer runt om i världen som förespråkar partikelantalmätning för riskbedömning. Ju fler LDL-partiklar du har, desto större är din risk för ateroskleros.
Men hur vet vi om skäl 1, 2 eller 3 är korrekt?
Denna siffra (en av de mest kända i den här debatten) är från Quebec Cardiovascular Study, publicerad 1997 i Circulation. Du kan hitta studien här.
Detta är en ganska komplicerad graf om du inte är van att titta på dessa. Den visar relativ risk – men i två dimensioner. Den tittar på betydelsen av LDL-storlek och apoB (en proxy för LDL-P, som du säkert minns från tidigare inlägg). Vad som verkar klart är att hos patienter med lågt LDL-P (dvs. apoB < 120 mg/dl) spelar storleken ingen roll. Den relativa risken är 1,0 i båda fallen, oavsett storlek på peak LDL. Hos patienter med många LDL-partiklar (dvs. apoB > 120 mg/dl) tycks dock mindre topp-LDL-storlek medföra en mycket större risk – 6,2X.
Om du bara tittade på den här figuren skulle du kanske sluta med att dra slutsatsen att både storlek och antal är oberoende av varandra prediktiva för risken (dvs. skäl 3, ovan). Inte en ologisk slutsats…
Det som dock inte ofta nämns är vad som står i artikelns text:
”Bland lipid-, lipoprotein- och apolipoproteinvariablerna framstod apo B som den bästa och enda signifikanta prediktoren för risken för ischemisk hjärtsjukdom (IHD) i multivariata stepwiselogistiska analyser (P=.
”LDL-PPD – som en kontinuerlig variabel bidrog inte till risken för IHD efter att apo B-nivåernas bidrag till IHD-risken hade beaktats.”
Vad är en kontinuerlig variabel? Något som längd eller vikt, där de möjliga värdena är oändliga mellan ett intervall. Jämför detta med diskreta variabler som ”lång” eller ”kort”, där det bara finns två kategorier. Om jag till exempel definierar ”lång” som större än eller lika med 1,80 meter kan hela världens befolkning placeras i två hinkar: De som är ”korta” (dvs. mindre än två meter långa) och de som är ”långa” (dvs. de som är två meter långa och längre). I figuren visas LDL-storleken som om den vore en diskret variabel – ”stor” eller ”liten” – men det är den uppenbarligen inte. Den är kontinuerlig, vilket innebär att den kan anta vilket värde som helst, inte bara ”stor” eller ”liten”. När samma analys görs med LDL-storlek som den kontinuerliga variabel den är, försvinner storleksinflytandet och endast apoB (dvs. LDL-P) har betydelse.
Denna effekt har observerats senare, bland annat i den berömda MESA-studien (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), som du kan läsa här. MESA-studien undersökte sambandet mellan LDL-P, LDL-C, LDL-storlek, IMT (intima-media-tjocklek – den bästa icke-invasiva markör vi har för ateroskleros) och många andra parametrar hos cirka 5 500 män och kvinnor under flera år.
Denna studie använde samma typ av statistisk analys som studien ovan för att utreda den verkliga betydelsen av LDL-P jämfört med partikelstorlek, vilket sammanfattas i tabellen nedan.
Denna tabell visar oss att när LDL-P INTE tas med i beräkningen (dvs, ”ojusterad” analys), är en ökning med en standardavvikelse i partikelstorlek förknippad med 20,9 mikrometer MINDRE ateroskleros, vilket man kan förvänta sig om man tror att partikelstorlek har betydelse. Större partiklar, mindre åderförkalkning.
Men, och detta är den viktiga delen, när författarna justerade för antalet LDL-partiklar (i gult) observerades inte samma fenomen. Nu var en ökning av LDL-partiklarnas storlek med 1 standardavvikelse förknippad med en ÖKAD 14,5 mikrometer åderförkalkning, om än av knappt någon betydelse (p=0,05).
Låt mig upprepa denna punkt: När man tar hänsyn till LDL-P är sambandet mellan ateroskleros och partikelstorlek upphävt (och tenderar till och med att gå i ”fel” riktning – dvs. större partiklar, mer ateroskleros).
Låt mig använda en annan analys för att illustrera denna punkt igen. Om man justerar för ålder och kön, men inte för LDL-P , verkar förändringar i antalet LDL-partiklar (som visas i kvintiler, så att varje grupp visar förändringar med 20-procentiga fraktioner) inte ha något samband med IMT (dvs. ateroskleros).
När man justerar för små LDL-P blir det dock tydligt att ett ökat antal stora LDL-partiklar ökar risken avsevärt.
Jag har bara täckt en liten del av det arbete som behandlar den här frågan, men den är nu helt klar. En liten LDL-partikel är inte mer aterogen än en stor, men endast genom att ta bort förväxlingsfaktorer är detta tydligt. Så om du tittar tillbaka på figuren som jag använde för att ta upp den här frågan bör det nu stå klart att skäl 2 är det korrekta.
Detta innebär inte att den ”genomsnittliga” personen som går omkring med små partiklar inte löper någon risk. Det innebär bara följande:
- Den lilla storleken på deras partiklar är förmodligen en markör för något annat (t.ex. metabolisk störning på grund av högre trafikering av triglycerider inom LDL-partiklar);
- Om man inte känner till deras partikelnummer (dvs. LDL-P eller apoB) känner man faktiskt inte till deras risk.
Låtsas vi avsluta här för den här veckan. Nästa vecka tar vi upp en annan fråga som du förmodligen har tänkt på: Varför behöver vi mäta LDL-P eller apoB? Är inte LDL-C-testet som min läkare beställer tillräckligt för att förutsäga min risk?
Sammanfattning
- Vid första anblicken verkar det som om patienter med mindre LDL-partiklar löper större risk att drabbas av ateroskleros än patienter med stora LDL-partiklar, allt annat lika. Därför har denna idé om att mönster A är ”bra” och mönster ”B” är dåligt blivit ganska populär.
- För att besvara denna fråga måste man dock titta på förändringar i kardiovaskulära händelser eller direkta markörer för ateroskleros (t.ex. IMT) samtidigt som man håller LDL-P konstant och sedan återigen håller LDL-storleken konstant. Först när man gör detta kan man se att sambandet mellan storlek och händelse försvinner. Det enda som spelar roll är antalet LDL-partiklar – stora, små eller blandade.
- ”En partikel är en partikel är en partikel är en partikel”. Om du inte känner till antalet känner du inte till risken.
Lämna ett svar