Insulinsignalvägar
Insulinets bindning till sin cellytobundna receptor orsakar en konformationsförändring som initierar en kaskad av signalhändelser. Autofosforylering av insulinreceptorns tyrosinkinas åtföljs av tyrosinfosforylering av receptorsubstrat, t.ex. insulinreceptorsubstrat (IRS) och Src homology 2 domain-containing transforming proteins (SHC) proteiner. Fosforylering av IRS möjliggör bindning av fosfatidylinositol-3-kinas (PI3K) och syntes av fosfatidylinositol(3,4,5)-trisfosfat (PIP3), vilket så småningom leder till fosforylering och aktivering av det serin/treonin-specifika proteinkinas B (AKT). Vid aktivering interagerar AKT med flera substrat som förmedlar insulinets anabola effekter, bl.a. glukosupptag, glykogensyntes, de novo lipogenes och proteinsyntes. Ytterligare vägar som utlöses av den aktiverade insulinreceptorn omfattar fosforylering av SHC, följt av aktivering av Rat sarcoma (Ras)-rapidly accelerated fibrosarcoma (Raf)-mitogen-aktiverat proteinkinas (MEK)-extracellulärt signalreglerat kinas (ERK). Det terminala kinaset ERK är ett mitogenaktiverat kinas som främjar cellproliferation och annan cellulär verksamhet, inklusive proteinsyntes . En annan väg som utlöses av den engagerade insulinreceptorn innefattar aktivering av NADPH-oxidas 4 och efterföljande väteperoxidmedierad hämning av fosfatas och tensinhomolog (PTEN), som är en viktig negativ regulator av PI3K-signalering (fig. 1).
Insulinets metabola signalering är anabolisk. Insulinsignalering genom insulinreceptorn engagerar flera vägar och resulterar i ett anabolt metaboliskt tillstånd. Den kanoniska vägen via fosfokinaserna PI3K och AKT/PKB främjar glukosupptag och glykogen- och lipidsynteser, medan lipolysen hämmas i adipocyter, liksom hepatisk glukoneogenes. Dessutom aktiverar AKT-kinaser mTORC1 som stöder de novo lipogenes och proteinsyntes. Insulinsignalvägen via SHC och MAP-kinaserna MEK och ERK främjar cellproliferation och proteinsyntes. En annan insulinsignalväg involverar NOX4 och hämning av PTEN, en hämmare av PI3K-AKT-vägen
Insulinsekretion
Insulinsekretion av β-cellerna i bukspottkörtelns öar β-celler reagerar på nivån av cirkulerande näringsämnen, såsom glukos, aminosyror och fria fettsyror. Sötningsmedel kan ytterligare öka den kolhydratinducerade insulinutsöndringen. Ett stort antal endogena faktorer bidrar till regleringen av β-cellernas aktivitet, antingen stimulerande, hämmande eller båda kontextberoende. Dessa inkluderar hormoner, neurotransmittorer och immunmediatorer . Insulin är viktigt för att upprätthålla glukoshomeostasen, främst genom att underlätta upptaget av glukos i muskel- och fettceller efter måltiden via translokation av glukostransportören 4 . I avsaknad av glukostillförsel via kosten och efter att glykogendepåerna har tömts kommer glukos i cirkulationen främst från glukoneogenesen i levern. Om de cirkulerande insulinnivåerna ligger under de koncentrationer som krävs för att stimulera glukosupptaget från blodet måste endogena fett- och proteinlager användas för energiproduktion. För att upprätthålla livet i fastande tillstånd varierar de cirkulerande insulinnivåerna mellan ca 25 och 70 pmol/l (25-75 % percentil), vilket fastställts för friska vuxna personer i National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) . Som svar på måltider med varierande kolhydratinnehåll kan insulinnivåerna stiga till ca 300-800 pmol/l .
Insulin främjar fetma
För nästan 100 år sedan var insulininjektioner ett av behandlingsalternativen för icke-diabetiker som led av undernäring i samband med olika sjukdomar. Insulindoserna var i samma storleksordning som de som tillämpas vid typ 1-diabetes och ledde till ökad aptit och viktökning . En viktig funktion för insulin som anabolt hormon är att främja energilagring framför användning. Detta återspeglas av att insulininfusion (1 mU/kg/min) avsevärt hämmar lipolysen i skelettmuskulaturen (ca 43 %) och ännu effektivare i fettvävnaden (ca 75 %) . En fördubbling av insulinnivåerna vid fasta räcker för att hämma lipolysen med ca 50 % och för att främja lipogenesen (för båda, genomsnittlig insulinkoncentration för 50 % effekt (EC50) på ca 80 pmol/l) . Vid denna insulinnivå pågår fortfarande glukoneogenesen. För en halvmaximal hämning av glukoneogenesen måste insulinkoncentrationen stiga till ca 160 pmol/l i den arteriella cirkulationen. För att stimulera glukosupptaget till halvmaximalt måste insulinnivåerna stiga till ännu högre nivåer, ca tio gånger insulinkoncentrationerna vid fasta (25-75%-percentiler för stimulering av glukosupptaget ca 350-480 pmol/l) . En blygsam ökning (fördubbling) av fasteinsulinnivåerna kommer således redan att avsevärt hämma lipolysen och främja lipogenesen, medan glukoneogenesen ännu inte hämmas. Eftersom sådana små ökningar av systemiska insulinkoncentrationer är tillräckliga för att gynna adipogenes, är insulinnivåer vid fasta och dagtid en avgörande faktor för risken för fetma. Flera uppgifter stöder faktiskt insulinets fetmafrämjande roll (för en detaljerad genomgång se ) (fig. 2).
Insulin främjar fetma. Flera oberoende typer av observationer stöder slutsatsen att insulin främjar adipogenes och fetma. För detaljer, se beskrivning i den allmänna texten
Dessa inkluderar epidemiologiska studier, som fann att höga fasteinsulinnivåer (och samtidig insulinresistens) hos barn och ungdomar är förknippade med högre viktökning under senare år . Studier på vuxna är mindre konsekventa . Läkemedelsinterventioner som sänker insulinsekretionen, t.ex. behandling med diazoxid eller oktreotid, ledde till betydande viktnedgång . Detta stämmer överens med observationen att insulinbehandling främjar viktökning . En trolig orsak är att insulinnivåerna i det höga normalområdet ligger nära EC50-koncentrationerna för hämning av lipolysen .
I möss orsakade en blygsam sänkning av de cirkulerande insulinkoncentrationerna genom genetisk manipulering av insulingener resistens mot viktökning trots en fettrik kost . Minskning av insulingenuttrycket hos vuxna möss genom partiell genablation vände kostinducerad fetma . Hos män visade sig Hph1 ”T”-polymorfismen i insulingenregionen vara förknippad med högre fasteinsulinnivåer och en snabbare viktökning hos överviktiga personer . En mendelsk randomiseringsanalys visade att personer med genetiskt bestämd högre insulinutsöndring vid oral glukos uppvisade ett högre kroppsmasseindex (BMI) , vilket stöder ett orsakssamband mellan insulin och risk för fetma.
Tillsammantaget tycks måttliga till höga normala insulinnivåer hos metaboliskt friska personer vara en riskfaktor för utveckling av fetma.
Höjda insulinkoncentrationer försämrar cellulära funktioner-insulin ”toxicitet”
Det finns gott om bevis för att övergående ökningar av nivåer av metaboliska eller immunmediatorer är godartade fysiologiska reaktioner på biokemiska utmaningar, t.ex. höjning av systemiskt glukos eller cytokiner efter måltider. Kroniska förhöjningar av sådana mediatorer, även om de är blygsamma i amplitud, är dock vanligtvis skadliga för cellfunktioner . När det gäller glukos har termen glukostoxicitet skapats för att beskriva detta fenomen . Långvariga förhållanden med förhöjda glukoskoncentrationer orsakar dysfunktion hos många celltyper i kroppen, inklusive betaceller, neuroner och endotel, via flera vägar, inklusive ökad oxidativ stress och aktivering av sorbitolvägen . Som beskrivs nedan verkar det finnas ett liknande skadligt resultat av långvarigt förhöjda insulinkoncentrationer på cellfunktioner, en motsvarande term skulle vara insulintoxicitet.
När celler utsätts för kontinuerligt förhöjda insulinnivåer sker en partiell nedreglering av insulinsignalering. Den resulterande ”insulinresistensen” beror inte i första hand på mindre insulinreceptoruttryck på cellytan utan på försämrad insulinsignaltransduktion till följd av receptordysfunktion. Som svar på långvarig hyperinsulinemi minskar insulinreceptorns autofosforylering jämfört med den som observeras efter kortvarig exponering för insulin, och efterföljande steg i PI3K-AKT-signalvägen påverkas. Följaktligen är den AKT-stimulerade translokationen av GLUT 4 till cellytan mindre i muskel- och fettceller (fig. 3). Insulinresistens kan således ses som en skyddsmekanism för att förhindra överdriven aktivering av glukostransport från blodet trots kroniskt förhöjda insulinnivåer, för att upprätthålla glukoshomeostas in vivo och för att mildra metabolisk och oxidativ stress på grund av överdrivet glukosinflöde . För att begränsa exporten av glukos från blodet krävs inte nödvändigtvis en dämpning av insulinsignalering. Under de första veckorna av utfodring med en diet med högt kaloriinnehåll uppvisar möss ett minskat insulinberoende glukosupptag trots oförstörd insulinstimulerad AKT-fosforylering (fig. 3). En intressant aspekt är att fördelningen av insulinreceptorisoformerna A och B och av hybridreceptorer för insulin/insulinliknande tillväxtfaktor-1 mellan olika celltyper kan bidra till insulinresistens i vissa vävnader, men den patofysiologiska relevansen är okänd .
Insulinets signalering under insulinresistens. Under insulinresistens är signalering genom AKT-kinaser delvis nedsatt. Inte alla AKT-beroende vägar påverkas, liksom andra signalvägar, vilket tyder på att insulinresistens är selektiv. Därför främjar hyperinsulinemi, i närvaro av insulinresistens, anabola cellaktiviteter via MEK-ERK-banan och via mTORC1. Även om PI3K/AKT-vägen är nedsatt vid insulinresistens och endast ger otillräcklig translokation av GLUT4 för glukosupptag och bristfällig aktivering av eNOS, verkar det finnas en normal aktivering av mTORC1. Förutom de anabola konsekvenserna av signalering via MEK/ERK-vägen som beskrivs i figuren finns det ett ökat uttryck av ET-1 och PAI-1 (visas inte) samt en hämning av autofagi och av kärnfaktorn Nrf2, vilket äventyrar omsättningen av cellbeståndsdelar respektive cellernas försvarsmekanismer mot radikal stress. Hyperinsulinemi nedreglerar glukosupptaget inte bara via dämpning av PI3K/AKT-vägen (”insulinresistens”) utan även via ännu okända andra vägar
Fenomenet insulintoxicitet uppstår delvis på grund av att det finns ytterligare cellulära reaktioner på förhöjda insulinnivåer som inte tonas ned under insulinresistens (fig. 3). Dessa omfattar uppreglering av proteinsyntesen och ackumulering av ubiquitinerade eller på annat sätt modifierade proteiner, förmodligen på grund av otillräcklig nedbrytning av dessa polypeptider . Man har observerat en viktig roll för insulinsignalering via den kanoniska mitogenaktiverade proteinkinasvägen (MAP) Ras-MEK-ERK samt via aktivering av NADPH-oxidas 4 . Till och med vissa AKT-beroende vägar verkar inte undertryckas av insulinresistens, t.ex. de novo lipogenes i hepatocyter eller uppreglering av mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) . Ökad aktivitet av mTORC1 leder till ökad proteinsyntes och till försämrade cellfunktioner, till stor del på grund av undertryckt autofagi.
Därmed orsakar kronisk exponering av celler för höga insulinkoncentrationer i omgivningen en obalans i de cellulära reaktionerna på grund av nedreglering av vissa insulinsignalvägar (”insulinresistens”) men inte av andra. Det resulterande funktionella tillståndet hos cellerna kännetecknas av en obalanserad anabolisk aktivitet hos insulin som gynnar proteinsyntesen samtidigt som autofagi undertrycks. Det senare hämmar autofagiskt avlägsnande och omsättning av proteiner och lipider, vilket gynnar cellsenescens . Vid kortvariga experiment med exponering för höga insulinnivåer observeras en skyddande cellulär stressreaktion, den s.k. unfolded protein response, som troligen beror på ackumulering av derivatiserade proteiner i avsaknad av tillräckligt bortskaffande. Vid experimentellt inducerad eller diabetesassocierad kronisk insulinresistens (och hyperinsulinemi) är ett sådant skyddande stressrespons hos det endoplasmatiska retikulumet vid höga insulinnivåer minskat eller saknas .
En annan aktivitet hos insulin är undertryckandet av transkriptionen av kärnfaktorn Nrf2 via induktion av de heterogena ribonukleoproteinerna F och K . Nrf2 är den centrala regulatorn av cellernas skyddssvar mot oxidativ och andra typer av elektrofil stress . Undertryckning av Nrf2-uttrycket förväntas försämra cellernas antioxidativa och cytoprotektiva försvarsförmåga. Insulinsignalering som krävs för Nrf2-hämning sker via MAP-kinasvägen och mildras således inte av insulinresistens (fig. 3). Man kan därför anta att hyperinsulinemi ökar cellernas känslighet för oxidativ eller annan elektrofil stress som orsakas av miljöinsulter. Långvarig exponering av celler för höga insulinkoncentrationer kan därför betraktas som toxisk. Exponering för 0,5 nmol/l insulin har faktiskt visat sig orsaka DNA-skador i ett antal celltyper, inklusive mänskliga lymfocyter . Vid den enda testade koncentrationen (100 nmol/l) försämrar insulin syreradikalförsvaret och gör apoptosvägarna känsliga i mänskliga öar . I hjärnan hos möss försämrar hyperinsulinemi neuronernas elektrofysiologiska funktioner och proteinomsättningen, vilket orsakar en övergång till ett senescent celltillstånd och en åtföljande kognitiv försämring . Den direkta toxiska egenskapen hos insulin förtjänar ytterligare studier.
Kroniskt förhöjda insulinkoncentrationer försämrar kroppens funktioner
Livslängd
Ovanstående lista över skadliga cellulära reaktioner på höga insulinkoncentrationer i omgivningen antyder samtidiga funktionella försämringar på organismnivå. Detta stämmer överens med den observerade effekten av insulin på livslängden. Studier i modellsystem som inte är ryggradslösa djur, t.ex. nematoden Caenorhabditis elegans eller fruktflugan Drosophila melanogaster, visar att måttlig till hög insulinaktivitet förkortar livslängden . Ett genomgående resultat från studier av musmodeller är att minskad signalering av anabola hormoner som insulin, insulinliknande tillväxtfaktor eller tillväxthormon leder till förlängd livslängd . Störning av genen för insulinreceptorsubstrat 1 orsakade insulinresistens med defekter i insulinsignalering och ledde till en förlängning av livslängden med 14-16 % . En knockout av insulinreceptorn i fettvävnad hos möss resulterade i en 18-procentig ökning av livslängden . Störning av Ins1-genen och en av musens två Ins2-alleler sänkte insulinnivåerna med 25-34 % (Ins2+/–möss jämfört med Ins2+/+-kontroller) hos åldrade honmöss utan att ändra de cirkulerande nivåerna av den insulinliknande tillväxtfaktorn (IGF)-1 . Dessa åldrade experimentella möss uppvisade lägre fasteglukos, förbättrad insulinkänslighet och 3-11 % förlängning av livslängden genom två olika dieter . Samtidigt visade proteomet och transkriptomet på en profil som är förknippad med ett hälsosamt åldrande. En viktig aspekt är att denna studie selektivt behandlade insulin. Andra interventioner för att främja livslängd eller förlänga hälsa, t.ex. kalorirestriktion, sänker inte bara de cirkadiska insulinnivåerna, utan flera ytterligare hormoner, inklusive IGF-1, påverkas också .
Insulin, IGF-1 och hybridreceptorer för insulin/IGF-1 delar signalering via PI3K och AKT. Den efterföljande aktiveringen av proteinkinaset mTORC1 är en viktig väg för att stödja somatisk tillväxt, proteinsyntes och fertilitet, samtidigt som autofagi och livslängd hindras. Undertryckande av mTOR-signalering genom behandling med rapamycin förlänger livet i modellorganismer och möss . Hos människor är hyperinsulinemi vid (pre)typ 2-diabetes förknippad med ökad mTORC1-aktivitet, vilket kan ha en negativ inverkan på betacellernas överlevnad, hälsa och livslängd . I Leiden Longevity Study visade uppföljning av nonagenarians i 10 år ett starkt samband mellan låga insulin- och glukosnivåer och ett hälsosamt åldrande.
Då både IGF-1 och insulin använder PI3K och AKT för signaltransduktion är det svårt att särskilja insulinets respektive IGF-1:s bidrag till moduleringen av livslängden. I djurmodeller förbättrade selektiv nedreglering av cirkulerande insulinnivåer mössens livslängd, och hos äldre personer i Leiden Longevity Study var det endast insulin och glukos, men inte IGF-1, som konsekvent uppfyllde alla fyra fördefinierade kriterier för hälsosamt åldrande . Därför kan man dra slutsatsen att låga cirkulerande insulinkoncentrationer inte bara är en markör för livslängd utan är kausalt involverade i främjandet av hälsosam livslängd eller förlängning av livslängden.
Skadlig kombination av hyperinsulinemi med insulinresistens
Insulinresistens definieras som en försvagad effekt av insulin på blodets glukoshomeostas, främst genom mindre effektiv export av glukos från blodet till skelettmuskel-, fett- och levervävnad. Permanent förhöjda insulinkoncentrationer i blodet betraktas ofta som ett försök att övervinna insulinresistens. Induktion av insulinresistens genom genetisk störning av insulinsignalering samt genom ökade nivåer av tillväxthormon eller en inflammatorisk miljö orsakar hyperinsulinemi . Den motsatta kausaliteten är mer relevant. Hyperinsulinemi under insulininfusion hos människor leder till systemisk insulinresistens , medan höga insulinkoncentrationer i omgivningen in vitro orsakar en ökning av insulinresistensen i isolerade adipocyter . En sammanfattande analys av nio studier på gnagare och sju försök på människor bekräftade att den första påvisbara förändringen i fastande tillstånd, efter utfodring med en högkaloridiet under flera dagar, är en ökning av basala insulinkoncentrationer, men inte av blodglukoskoncentrationer eller insulinresistens . Både ökad sekretion av insulin från ß-celler och minskad insulinclearance i levern bidrar till förhöjda insulinnivåer efter måltid, och det sistnämnda är av största betydelse när det gäller kolhydratrik mat .
Kombinationen av hyperinsulinemi och insulinresistens tycks främja hypertoni och aterogenes (fig. 4). En viktig molekyl för att upprätthålla kärlfunktionen, inklusive relaxation av det arteriella glatta muskelskiktet, är kväveoxid (NO) som genereras av endotelial NO-syntas (eNOS). Insulin ökar NO-produktionen via posttranslationell modifiering av eNOS via PI3K/AKT-aktivitet; denna mekanism undertrycks dock under insulinresistens . Minskad lokal NO-produktion försämrar arteriell glattmuskelrelaxation och samtidig vasodilatation. En viktig faktor i detta sammanhang är kalciumjonhomeostasen i vaskulära glatta muskelceller. Under fysiologiska förhållanden främjar insulin både kalciuminflöde till glatta muskelcellers cytoplasma via flera jonkanaler, bland annat L-typ och lagringsdrivna Ca2+-kanaler, och en NO-medierad utflöde av Ca2+- och K+-joner som förhindrar kalciumjoninducerad fosforylering av myosinljusa kedjor och samtidig vaskulär kontraktilitet. Under insulinresistens är NO-produktionen nedsatt medan insulinets stödjande effekt på kalciumjoninflödet (via PI3K delta och möjligen MEK-ERK-vägen) och vasokonstriktion fortfarande finns kvar (fig. 4) .
Hyperinsulinemi, insulinresistens och kardiovaskulära sjukdomar. Höga insulinkoncentrationer i blodet kan uppstå på grund av genetisk predisposition, övernäring eller högdosinsulinbehandling av typ 2-diabetes. Hyperinsulinemi inducerar ”insulinresistens” som en försvarsreaktion för att upprätthålla glukoshomeostasen. Omvänt kan insulinresistens induceras direkt, t.ex. av tillväxthormon eller proinflammatoriska cytokiner. Hyperinsulinemi och insulinresistens ökar risken för kardiovaskulära sjukdomar genom att inducera endotelisk dysfunktion, undertryckande av endoteliskt kväveoxidsyntas (eNOS) samt aktivering och främjande av inflöde av kalciumjoner i glatta muskelceller, vilket resulterar i ökad kärltonus, förbättrad reabsorption av natriumjoner i njurtuberkuloserna och vidhäftning av makrofager till kärlväggen, och utveckling av arteriella lesioner med ökad lipoproteinlipasaktivitet och kardiovaskulär sjukdom
Tidigare signalerar insulin genom den mitogenaktiverade proteinkinasvägen (MAP-kinasvägen) för att uppreglera uttrycket av endotelin-1 (ET-1), plasminogenaktivatorhämmare-1 (PAI-1), adhesionsmolekyler och proinflammatoriska cytokiner . Renin-angiotensinsystemet aktiveras i samband med endoteldysfunktion och bidrar tillsammans med minskad NO-produktion och ökad ET-1-sekretion till kärlstelhet och uppreglering av kärltonen . I avsaknad av hyperinsulinemi/insulinresistens utövar de lägre insulinnivåerna mindre potentiella proatherogena aktiviteter som motverkas av insulinstimulerad lokal NO-produktion .
Höjda insulinnivåer ökar också risken för hypertoni genom att öka den renala reabsorptionen av natriumjoner med hjälp av flera transportsystem i olika segment av nefron (fig. 4). Signalering av insulin sker via insulinreceptorsubstrat 2 (IRS2) och undertrycks inte under insulinresistens, medan signalering via IRS1 för motreglerande mekanismer, inklusive lokal NO-produktion, är nedsatt . Dessa skadliga effekter kan mildras under kronisk hyperinsulinemi/insulinresistens . En metaanalys av 11 prospektiva epidemiologiska studier visade dock att den sammanlagda relativa risken för hypertoni var 1,54 när man jämförde den högsta med den lägsta kategorin av fasteinsulinnivåer och 1,43 när man jämförde den högsta med den lägsta (selektiva) kategorin av insulinresistens, beräknad som homeostasmodell för bedömning av insulinresistens (HOMA-IR) .
Som en följd av endoteldysfunktion under långvarig behandling med insulin bildas arteriella lesioner rika på lipider . Progressionen av tidiga fettstrimmiga lesioner till plack åtföljs av adhesion och proinflammatorisk aktivitet hos makrofager, som så småningom utvecklas till skumceller. Denna process drivs av endotel- och makrofagernas lipoproteinlipasaktivitet, vilket framgår av observationen av mindre ateroskleros hos möss med inaktiverad lipoproteinlipasgen . Lipoproteinlipasaktiviteten i makrofager ökar med högre insulinnivåer in vivo, men det finns ingen direkt stimulerande effekt av insulin på isolerade makrofager .
Frågan om att hyperinsulinemi skulle kunna främja artärsjukdom hos diabetiker utvecklades i slutet av 1960-talet på grund av den stadiga ökningen av förekomsten av ateroskleros hos diabetiker, trots förbättrad glykemi och minskad risk för ketos på grund av insulinbehandling . Sedan dess stöder en mängd uppgifter observationen att insulinresistens (och hyperinsulinemi) är en markör för ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar i den allmänna befolkningen och hos patienter med diabetes . Även om observationsstudier tyder på ett ungefärligt linjärt samband mellan graden av hyperglykemi och kärlskador har flera stora randomiserade kontrollerade studier visat att intensiv glykemisk kontroll i sig inte minskar risken för makrovaskulära/kardiovaskulära händelser, utan att insulinbehandling till och med kan öka risken . Dessa försök var dock inte randomiserade för insulinbehandling, och behandlingen av riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdomar hölls inte likartad mellan olika patientundergrupper. I United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) lindrades inte hyperinsulinemi och insulinresistens av insulinbehandling, och insulinnivåerna i fastande plasma steg till och med . I UKPDS och andra studier minskade däremot oral behandling med biguaniden metformin risken för kardiovaskulära händelser och minskade parallellt insulinresistens och hyperinsulinemi.
I epidemiologiska studier av typ 2-diabetes har man konsekvent observerat att tillägg av insulin till behandlingsregimen eller intensifiering av insulinbehandlingen resulterar i en högre frekvens av kardiovaskulära händelser (fig. 5). Det har faktiskt visats att risken ökar med ökande insulindosering . Dessa epidemiologiska studier kan vara behäftade med en viss förvirring, eftersom det är svårt att ta hänsyn till det eventuellt mer avancerade sjukdomsstadiet hos patienter som får insulin. En högre frekvens av hypoglykemiska händelser kan vara en ytterligare störande faktor. De kovariater som beaktas i de statistiska analyserna täcker dock ett brett spektrum av potentiella riskfaktorer från 18 olika kategorier (tabell 1 i tillägget). Stora randomiserade kontrollerade studier som UKPDS eller Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) Trial observerade inte någon ökad förekomst av kardiovaskulära sjukdomar med insulinbehandling, men dessa studier fokuserade på lågdosinsulinbehandling med upp till en median på 40 IE/dag (eller 0,4 IE/kg/dag), respektive. Liknande randomiserade försök med högre doser insulinbehandling, som är typiska för verkliga förhållanden, har inte genomförts. Nyligen genomförda studier av kliniska förhållanden i den verkliga världen rapporterar genomsnittliga dagliga basala insulindoser på nära 0,60 IE/kg i den kanadensiska REALITY-studien för insulinvana patienter med typ 2-diabetes och på 0,73 IE/kg i en läkarundersökning i New York . I den europeiska multicenterstudien EU-TREAT var de genomsnittliga insulindoserna vid baslinjen mellan 32 och 54 U per dag, beroende på vilken typ av insulinbehandling som tillämpades . Man kan dra slutsatsen att under verkliga förhållanden får majoriteten av insulinvana patienter med typ 2-diabetes högre insulindoser per dag än de som prövades i UKPDS eller ORIGIN.
Hastighetskvoten för insulinmedicinering jämfört med olika referensmediciner. Visas justerade hazardkvoter (HR) för varje studie med 95 % konfidensintervall. #Måttlig insulinexponering; +hög insulinexponering; *måttlig insulindos (75 till < 100 enheter per dag); §hög insulindos (> 100 enheter per dag)
I avsaknad av randomiserade kontrollerade studier är en mendelsk randomisering ett lämpligt tillvägagångssätt för att testa ett orsakssamband hos människor. Studier med mendelsk randomisering använde sig av upptäckten att vissa genotyper är associerade med höga eller låga fasteinsulinnivåer. När man jämförde individer med ≥ 17 alleler som höjer fasteinsulinnivåerna med individer som uppvisar genetiskt bestämda låga fasteinsulinnivåer, observerades en ökad risk för förhöjt blodtryck, kardiovaskulära sjukdomar och typ 2-diabetes . I två stora nyligen genomförda studier med mendelsk randomisering var en genetisk profil som förutsäger höga insulinnivåer i blodet, efter justering för BMI, också förknippad med ökat systoliskt blodtryck och risk för hjärtinfarkt .
Lämna ett svar